壯藥巴布劑質(zhì)量控制方法的研究概述△

溫海成 楊穎欣 梁 丹 梁 潔 林 辰

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530023)

1 引 言

壯藥巴布劑屬于壯藥經(jīng)皮給藥制劑。傳統(tǒng)的壯藥經(jīng)皮給藥制劑歷史悠久、品種繁多，而壯藥巴布劑是在繼承了傳統(tǒng)壯藥膏藥的基礎(chǔ)上，隨著制藥技術(shù)的進步和藥用新輔料特別是高分子藥用材料的應(yīng)用，研制開發(fā)出的壯藥經(jīng)皮給藥新劑型［1-2］。由于巴布劑具有給藥方便、潔凈、一無創(chuàng)傷等優(yōu)點，近年來越來越受到關(guān)注。

2 巴布劑國內(nèi)外研究概況

巴布劑既是一個新劑型，又是一個古老劑型。早期的巴布劑稱為泥罨劑，換個說法，巴布劑是在泥罨劑的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的［3］。20 世紀70年代，日本醫(yī)學(xué)界通過對泥罨劑幾經(jīng)改進，將現(xiàn)代工業(yè)材料引進巴布劑基質(zhì)中，藥物與水溶性高分子材料為主的基質(zhì)混融，涂布于無紡布等做成的背襯上，避免了泥罨劑穩(wěn)定性不夠、內(nèi)聚力差、易污染衣物等缺點，成為現(xiàn)代的新型巴布劑［4］。

巴布劑與其他外用制劑相比，具有獨特優(yōu)點：生物利用度高，可避免胃腸道中pH 值及酶等對藥物引起的降解和肝臟的首過效應(yīng)［5］;載藥量大，適合于中藥多組分、大劑量的用藥特點;基質(zhì)含水、甘油、山梨醇等保濕成分，可迅速使皮膚角質(zhì)層細胞水化，滋潤皮膚，有利于活性成分經(jīng)皮吸收［6］;一次用藥可使藥物長時間以恒定的速率進入體內(nèi)，起到長效、緩釋的作用;控制藥物進入體內(nèi)的速率，維持平穩(wěn)的血藥濃度，降低了毒副作用;適用范圍廣，可用于水溶性或脂溶性藥物、中藥材(粉末)及中藥提取物等［7］;貼敷舒適，對皮膚的生物相容性、親和性好，透氣，揭下無疼痛感，皮膚無殘留，接觸汗液不發(fā)黏(交聯(lián)型)、不污染衣物，可反復(fù)揭貼，對黏性影響小，對皮膚無刺激性及致敏性［8］;使用方便，可以根據(jù)應(yīng)用部位的面積大小切割成適當(dāng)?shù)某叽?。方便調(diào)整用藥劑量?？呻S時使用或停止藥物治療;作用持久。在溫度、濕度變化的儲藏條件下軟硬適宜，不變質(zhì)，穩(wěn)定性高［9］;生產(chǎn)工藝簡單，適合工業(yè)化、自動化生產(chǎn)。無“三廢”產(chǎn)生，不使用汽油和其他有機溶劑，這樣既避免了中藥中揮發(fā)性成分在生產(chǎn)過程中的損失。保證了藥效。又減少了對環(huán)境的污染。最后，它可通過穴位經(jīng)絡(luò)“吸收”，疏通臟腑而起局部或全身治療作用。

中藥巴布劑是指藥材提取物、藥材和(或)化學(xué)藥物與由水溶性高分子化合物或親水性物質(zhì)組成的基質(zhì)均勻混合后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑［10］。它的基本結(jié)構(gòu)包括［11］：支持層，又稱底材或裱被，主要起膏體的載體作用，一般選用人造棉布、無紡布、法蘭絨等;膏體層，即基質(zhì)和主藥部分，在貼敷中產(chǎn)生適度的黏附性使之與皮膚密切接觸，以達到治療的目的;背襯層，即膏體表面的覆蓋物，一般選用聚丙烯及聚乙烯薄膜、玻璃紙、聚酷等。下引層，有的巴布劑品種還設(shè)有下引層，以防止膏體溶化、藥物滲出或膏體色素移行。其中基質(zhì)是巴布劑的核心部分，也是巴布劑的主要特征所在。其中基質(zhì)主要由黏合劑、無機填充劑、保濕劑、滲透促進劑、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、軟化劑等組成［12］。

3 中藥巴布劑質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)評價

3.1 巴布劑感官指標(biāo)、理化指標(biāo)和生物學(xué)指標(biāo)質(zhì)量評價控制法

巴布劑的質(zhì)量評價一般分為感官指標(biāo)、理化指標(biāo)和生物學(xué)指標(biāo)三大類。

感官指標(biāo)是指將樣品貼在人體的某個部位，通過身體對藥物的感覺及皮膚的反應(yīng)，如對皮膚的密著性、貼敷性、活動關(guān)節(jié)的追隨性、對皮膚的刺激性，判斷制劑的優(yōu)劣。該指標(biāo)雖然存在著客觀性不強、影響因素較多、個體差異等問題，但對巴布劑的質(zhì)量評價具有一定的指導(dǎo)意義［13］。

理化指標(biāo)包括粘著力、賦形性和含膏量等方面內(nèi)容，《中國藥典》2010年版對其粘著力、賦形性和含膏量測定提供了實驗指導(dǎo)方法。

生物學(xué)指標(biāo)方面，周小鳳等［14］對不同純度苦杏仁苷巴布劑的生物學(xué)指標(biāo)進行對比研究，結(jié)果顯示38.7%純度的苦杏仁苷透皮效果最好，從而確定可以考慮選擇該純度的苦杏仁苷提取物制備巴布劑。杜茂波等［15］利用改良Franz擴散池裝置，采用透皮吸收擴散池法，以黃連中的巴馬汀、小檗堿;吳茱萸中的吳茱萸堿和吳茱萸次堿4 種成分為指標(biāo)，通過體外釋放度和離體小鼠皮的體外透皮試驗，考察萸連巴布膏的體外釋放和透皮行為，并考察了萸連巴布膏成型可行性，為體內(nèi)試驗提供依據(jù)。張曉偉等［16］以巴布劑中主要成分十一酸睪酮為指標(biāo)，采用體外擴散池法，用小鼠皮為透過屏障，測定了十一酸睪酮的透皮滲透率。證明了十一酸睪酮外用微乳巴布劑具有良好的涂展性、保濕性，且黏著力適中且具有明顯的控釋效果，微乳巴布劑具有明顯的控釋效果。陳鷹等［17］以主藥雙氯芬酸二乙胺和辣椒素的含量為指標(biāo)，對其小鼠離體皮膚透皮特性進行了測試。結(jié)果與市售扶他林乳膠劑相比，本凝膠膏荊中雙氯芬酸二乙胺釋放較慢，但24h 累積透皮量與扶他林近似;與市售好及施貼片相比，本凝膠貼膏中辣椒素釋放較快和較多。為開發(fā)凝膠膏劑新產(chǎn)品提供了實驗依據(jù)。

近年來，隨著儀器的廣泛普及，如高效液相色譜法、薄層色譜法、氣相色譜法等，巴布劑逐漸依賴處方中主要成分的定性定量分析來控制其質(zhì)量。

3.2 巴布劑含量測定質(zhì)量控制法

3.2.1 色譜法

3.2.1.1 高效液相色譜法和薄層色譜法：孟舒等［18］用高效液相色譜法測定玄丹巴布劑中三七皂苷R1 和人參皂苷Rg1 含量，該方法簡便可靠，結(jié)果穩(wěn)定。蔣媛媛等［19］用薄層色譜法對針椒巴布劑中兩面針、八角楓進行鑒別，觀察陰性對照品對供試品的色譜是否有影響，取得不錯良效。潘婭等［20］通過薄層色譜鑒別、熱分析法考察九分巴布劑中揮發(fā)油在β-環(huán)糊精包合前后的含量變化和包合效果，結(jié)果顯示揮發(fā)油與環(huán)糊精形成穩(wěn)定的包合物，揮發(fā)油在包合前后性質(zhì)沒有發(fā)生改變，包合物質(zhì)量較好。劉東文等［21］采用薄層色譜法對渭良傷科貼膏中黃連、大黃進行定性鑒別;采用高效液相色譜法對貼膏中梔子苷進行含量測定。結(jié)果顯示該方法簡便準(zhǔn)確，重復(fù)性好，可用于該制劑的質(zhì)量控制。謝雪虎等［22］用薄層色譜法對祖師麻巴布劑中祖師麻、香附進行定性鑒別，高效液相色譜法測定瑞香素含量，結(jié)果顯示該方法簡便準(zhǔn)確，專屬性強，可用于控制祖師麻巴布劑的質(zhì)量。喬莉等［23］采用薄層色譜法對大黃、黃連、冰片進行鑒別，反相高效液相色譜法測定大青葉中活性成分靛玉紅的含量，結(jié)果表明該方法具有良好的重復(fù)性、專屬性，簡便、準(zhǔn)確控制鐵箍膏巴布劑的質(zhì)量。于敏等［24］采用薄層色譜法對骨折挫傷巴布劑中當(dāng)歸、大黃和紅花進行定性鑒別，高效液相色譜法測定制劑中血竭素的含量，結(jié)果顯示該方法簡便準(zhǔn)確，可控制骨折挫傷巴布劑的質(zhì)量。魏舒暢等［25］采用薄層色譜法對制劑中秦艽、川芎、延胡索、當(dāng)歸進行定性分析，高效液相色譜法測定延胡索乙素進含量，該定性、定量分析方法能有效地控制復(fù)方秦艽巴布劑的質(zhì)量。鄧紅等［26］采用薄層色譜法鑒別處方中的芥子、甘遂，高效液相色譜法測定延胡索乙素的含量，結(jié)果表明應(yīng)用該方法可控制復(fù)方白芥子巴布劑的質(zhì)量。郭麗蓉等［27］采用薄層色譜法對處方中丁香羅勒油、八角茴香油、桉油、川芎、大黃、蛇床子、獨活等7 味藥材進行定性鑒別，高效液相色譜法測定丁香酚和蛇床子素的含量，結(jié)果顯示應(yīng)用該定性、定量分析的方法操作簡便，結(jié)果準(zhǔn)確可靠，重復(fù)性好能有效地控制跌打止痛巴布劑的質(zhì)量。羅霄山等［28］采用薄層色譜法對方中續(xù)斷、桑寄生、兩面針和附子等四味藥進行薄層色譜鑒別，高效液相法測定桂皮醛的含量，結(jié)果表明應(yīng)用該方法可有效地控制痹痛巴布劑的質(zhì)量。孫冬梅等［29］采用薄層色譜法對癌痛巴布劑中的草烏、白芷、肉桂、赤芍、乳香進行定性鑒別，高效液相色譜法測定歐前胡素的含量，結(jié)果顯示該定性、定量分析方法準(zhǔn)確、快速、可靠，可以用于控制癌痛巴布劑的質(zhì)量。閔云山等［30］采用薄層色譜法對制劑中的大黃、冰片、兒茶進行鑒別，采用HPLC 色譜法測定制劑中大黃素、大黃酚、大黃酸的含量，結(jié)果表明所建立的方法簡單可行，能快速準(zhǔn)確地對消炎止痛巴布膏進行鑒別和含量測定。陳路［31］采用薄層色譜法對歸芍巴布劑制劑中的白芍、當(dāng)歸進行定性鑒別，高效液相色譜法測定芍藥苷含量，結(jié)果顯示該方法準(zhǔn)確、快速、靈敏。王琳芝［32］采用薄層色譜法對六合丹巴布劑制制中的大黃、黃柏進行定性鑒別，高效液相色譜法測定大黃中大黃素和大黃酚的含量，結(jié)果表明該方法準(zhǔn)確、快速、靈敏。許可［33］采用薄層色譜法對香萸巴布劑制劑中的黨參、烏藥、白術(shù)、廣藿香進行定性鑒別，高效液相色譜法測定吳茱萸堿和沒食子酸的含量，結(jié)果表明該方法簡便、快速、可行。

3.2.1.2 氣相色譜法結(jié)合其他色譜法：張尚斌等［34］采用氣相色譜法測定麝香酮的含量，高效液相色譜法測定膽紅素的含量，對成品的各項質(zhì)量檢查皆符合藥典的要求，此方法穩(wěn)定可靠，可以有效的控制香黃巴布劑的質(zhì)量。林桂濤等［35］用毛細管氣相色譜法和薄層色譜法法建立麝香通痹巴布膏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果在薄層色譜中以冰片、沒藥、獨活、當(dāng)歸藥材為對照，能較好地鑒別出制劑中各對應(yīng)藥材;以血竭素的高氯酸鹽對照品為對照能較好地鑒別出制劑中的血竭;毛細管氣相色譜法法能準(zhǔn)確測定出制劑中麝香酮的含量，表明所建立的方法簡單可行，能快速準(zhǔn)確地對麝香通痹巴布膏進行鑒別和含量測定。

3.2.1.3 薄層色譜法結(jié)合其他檢測儀器：袁學(xué)文等［36］采用薄層色譜法對益母草、大黃、赤芍、丹參進行鑒別，并用紫外分光光度法對益母草中的鹽酸水蘇堿進行含量測定。結(jié)果表明該方法簡便、靈敏、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，可用于巴布膏劑消癓貼的質(zhì)量控制。楊莉婭等［37］采用薄層色譜法對巴布劑復(fù)方紫荊消傷膏中的紫荊皮、馬錢子、獨活和白芷進行了定性鑒別。采用薄層色譜掃描法對方中士的寧含量進行了測定，結(jié)果表明上述方法簡便，重復(fù)性好。

綜上所述，國內(nèi)高效液相色譜法、薄層色譜法和氣相色譜法等檢測方法的應(yīng)用對巴布劑的質(zhì)量控制和制劑的發(fā)展有很大的促進作用。

3.2.2 BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和數(shù)字圖像識別技術(shù)法：人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural networks，ANN)系統(tǒng)自誕生以來，由于它具。有信息的分布存儲、并行處理以及自學(xué)習(xí)能力等優(yōu)點，已經(jīng)在信息處理、模式識別、智能控制及系統(tǒng)建模等領(lǐng)域得到越來越廣泛的應(yīng)用。尤其是基于誤反向傳播算法的多層前饋網(wǎng)絡(luò)(multiple-layer feedforwardnetwork，BP 網(wǎng)絡(luò))能以任意精度逼近任意的連續(xù)函數(shù)，所以廣泛應(yīng)用于非線性建模、函數(shù)逼近、模式分類與識別等方面［38-40］。

馬俊等［41］利用BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和數(shù)字圖像識別技術(shù)，對巴布劑質(zhì)量進行自動檢測的方法。經(jīng)仿真實驗表明，該方法能較好的達到厚度控制和分類識別的效果，而且正確識別率高，識別速度快。應(yīng)用到巴布劑涂布成型質(zhì)量控制識別系統(tǒng)中，有效的降低了生產(chǎn)過程中的時間成本和質(zhì)量風(fēng)險，對于工業(yè)生產(chǎn)有著重要的現(xiàn)實意義。因為藥物的臨床療效是制劑的最終目標(biāo)，因此這也可以作為制劑中質(zhì)量評價的一個重要指標(biāo)。

4 結(jié)論與展望

隨著中藥巴布劑研究的日益深入，輔料品種的不斷增加，以及新技術(shù)的使用，使中藥巴布劑存在的問題已經(jīng)得到改善，制劑質(zhì)量有了很大的提高。但由于種種原因，其發(fā)展還存在著一些問題。目前國內(nèi)還缺乏系統(tǒng)性和較深層次的研究，缺乏統(tǒng)一、科學(xué)的巴布劑質(zhì)量檢驗指標(biāo)和方法。技術(shù)指標(biāo)主要參照一般橡膠膏劑的測定內(nèi)容，如黏附力和含膏量等，缺乏能反映巴布劑特點的指標(biāo)，如制劑的含水量、pH值、基質(zhì)或膏體厚度、反復(fù)揭扯性能、使用或一次敷貼時間、裁剪后的制劑重量差異等。國內(nèi)的巴布劑基質(zhì)規(guī)格單一，質(zhì)量也有待提高。

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