壯藥芒果葉活性成分芒果苷藥理研究進(jìn)展與研究策略展望△

衛(wèi)智權(quán) 閻 莉

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001)

芒果葉為漆樹科植物芒果Mangifera indica L 的樹葉，在壯族民間用于咳嗽、小兒疳積、消渴等癥。芒果苷(Mangiferin)是芒果葉中的主要活性成分，是一種天然多酚類化合物。近年來的藥效學(xué)研究顯示，芒果苷具有廣泛的藥理效應(yīng)，涉及抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗病原微生物、調(diào)節(jié)代謝、免疫調(diào)節(jié)等。

1 藥效學(xué)研究概述

較早期進(jìn)行的初步研究顯示，芒果苷顯著抑制醋酸腹腔注射引起的小鼠急性腹腔炎癥的滲出［1］，明顯減輕二甲苯導(dǎo)致的小鼠耳廓急性炎癥性腫脹［2］。對(duì)于脂多糖引起的家兔發(fā)熱癥狀，芒果苷也表現(xiàn)出較好的解熱作用［3］。但是，對(duì)于影響更為廣泛的風(fēng)濕性炎癥、呼吸道慢性炎癥(如支氣管哮喘與慢性阻塞性肺病)，以及代謝綜合征、冠心病血管炎癥等不屬于傳統(tǒng)意義范疇的炎癥，芒果苷藥效學(xué)研究資料僅有零星報(bào)道［4］。

迄今為止，已有大量關(guān)于芒果苷抗氧化活性的研究報(bào)道［5，6，7］。芒果苷干預(yù)可使鼠N2A 細(xì)胞免于1 -甲基-4 -苯基-吡啶鹽誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性損傷［8］，因此，芒果苷可能是一個(gè)可用于治療帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的有用的化合物，在這些疾病中氧化應(yīng)激扮演了重要的角色。游離羥基基團(tuán)與酚成分對(duì)于芒果苷的抗氧化活性是必需的，而芒果苷拮抗四氯化碳誘導(dǎo)的肝氧化損傷作用也提供了芒果苷可以作為體內(nèi)氧自由基清除劑的證據(jù)［9，10］。在異丙腎上腺素誘發(fā)的大鼠心肌梗死模型中，腹腔注射芒果苷預(yù)處理能夠顯著抑制氧化應(yīng)激狀態(tài)，發(fā)揮心臟保護(hù)效應(yīng)［11］。然而，缺乏芒果苷對(duì)最為常見的慢性氧化損傷之影響的藥效學(xué)研究資料［12］，因而難以評(píng)估在某些與慢性氧化損傷密切關(guān)聯(lián)的病理情況下(例如脂質(zhì)、核酸、蛋白的慢性氧化損傷，見于許多退行性疾病)，芒果苷是否仍然具有持續(xù)的抗氧化損傷效果。

關(guān)于芒果苷抗腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)主要涉及腸癌、肺癌、肝癌、白血病，在體內(nèi)與體外實(shí)驗(yàn)中均獲得了有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。一項(xiàng)研究測(cè)試了芒果苷對(duì)化學(xué)致癌物偶氮氧化甲烷誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸癌發(fā)生的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，芒果苷干預(yù)使大鼠癌前病變的進(jìn)展受到顯著抑制，腸粘膜中細(xì)胞增殖減少［13］。苯并芘可以誘發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肺癌，芒果苷預(yù)處理以及在苯并芘誘導(dǎo)后的持續(xù)芒果苷治療顯著減輕了苯并芘的致癌作用［14，15］。芒果苷在體外研究中對(duì)肝癌細(xì)胞株具有明顯細(xì)胞毒性作用，可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，芒果苷濃度、作用時(shí)間與其細(xì)胞毒性作用成正比［16］。芒果苷能夠抑制K562 細(xì)胞端粒酶活性，并且誘導(dǎo)K562 細(xì)胞發(fā)生凋亡［17］?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，可以認(rèn)為芒果苷具有成為抗腫瘤的天然藥物的潛質(zhì)。胃癌、子宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等也是常見的惡性腫瘤，但尚未見芒果苷對(duì)這些腫瘤的藥效學(xué)研究資料，也缺乏芒果苷與現(xiàn)有抗腫瘤藥物協(xié)同增效和/或抑制腫瘤耐藥性的研究資料。

早期的體外研究發(fā)現(xiàn)芒果苷能夠抑制單純皰疹病毒［18，19］，稍后的研究顯示芒果苷在體外對(duì)艾滋病毒的致細(xì)胞突變現(xiàn)象也有抑制作用［20］，這些研究發(fā)現(xiàn)吸引了更多的研究者從事芒果苷抗病原微生物作用的研究。芒果苷對(duì)HBV 基因轉(zhuǎn)染染的人肝癌細(xì)胞系2215 細(xì)胞HbeAg 的分泌有明顯抑制作用，但對(duì)HbsAg 分泌的抑制作用較差［21］;在鴨體內(nèi)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷有良好的抑制鴨乙型肝炎病毒DNA 的作用，且停藥后不易出現(xiàn)反跳現(xiàn)象［22］。體外抗菌研究表明，一些富含芒果苷的復(fù)方制劑，對(duì)金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、奈瑟氏球菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌、福氏桿菌、傷寒桿菌、枯草芽孢桿菌、白色念珠菌均有較好的抑菌作用［23，24］。已經(jīng)有市售的復(fù)方芒果葉制劑用于治療急性支氣管炎并取得較好療效的報(bào)道［25］。此外，芒果苷對(duì)某些病原寄生蟲也有抑制作用，例如隱孢子蟲等［26，27］。這些研究發(fā)現(xiàn)提示芒果苷可能具有較為廣泛的抗病原微生物作用。然而遺憾的是尚無芒果苷對(duì)其它常見病原微生物的抑制作用的詳細(xì)報(bào)道，也沒有芒果苷與抗病原微生物藥物協(xié)同增效或者芒果苷對(duì)常見病原微生物的耐藥性的影響的資料。

以代謝綜合征、糖尿病、血脂異常為代表的代謝性疾病及其導(dǎo)致的繼發(fā)疾病，已經(jīng)成為人類疾病譜的最主要部分之一，芒果苷在此領(lǐng)域的藥效學(xué)研究集中于調(diào)節(jié)糖、脂代謝紊亂這個(gè)最具研究?jī)r(jià)值的方面。早期的研究表明，富含芒果苷的芒果提取物具有顯著的抗高血糖活性［28，29］。芒果苷不僅顯著降低鏈脲菌素致病糖尿病大鼠的不同時(shí)間間隔的空腹血糖水平，并且顯著改善葡萄糖負(fù)荷的正常大鼠的口服葡萄糖耐量，芒果苷還顯示了抗血脂異常與抗動(dòng)脈粥樣硬化形成的良好活性，顯著降低了鏈脲菌素致病糖尿病大鼠的血漿總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平并提升了高密度脂蛋白膽固醇水平，且同時(shí)降低動(dòng)脈粥樣硬化形成指數(shù)［30］。芒果苷不僅能夠抑制高血糖、抗血脂異常，還表現(xiàn)出了適當(dāng)?shù)目寡谆钚裕?1］，從而使其恰好符合治療代謝綜合征所需的恢復(fù)糖/脂代謝與抗炎活性的要求，對(duì)此進(jìn)行深入研究很有希望獲得令人期待的成果，也許能夠獲得兼具降糖、調(diào)脂、抗炎活性的多靶點(diǎn)新型藥物。

從植物來源藥物尋找免疫調(diào)節(jié)藥物已經(jīng)被證明是一個(gè)可行的免疫調(diào)節(jié)藥物研發(fā)方向，植物多糖免疫調(diào)節(jié)藥物可被視為可資借鑒的成功先例［32］。芒果苷的免疫調(diào)節(jié)作用已被許多研究證實(shí)［20，33，34］。芒果苷能夠拮抗環(huán)磷酰胺引起的淋巴組織萎縮、細(xì)胞免疫抑制、抗原特異性IgM 水平低下等免疫抑制效應(yīng)，使免疫狀態(tài)恢復(fù)，并同時(shí)拮抗環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞、多形核白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化與過氧化氫酶、超氧化物歧化酶活性降低等氧化應(yīng)激效應(yīng)［35，36］。然而，對(duì)芒果苷的體液免疫調(diào)節(jié)作用存在一些相互矛盾的研究結(jié)果。一項(xiàng)探討芒果苷對(duì)小鼠接種小孢子蟲孢子以后抗體反應(yīng)的影響的研究顯示，芒果苷不能增加或者抑制特異性IgM 與IgG 抗體的產(chǎn)生［37］。而另一項(xiàng)關(guān)于芒果苷拮抗氫化可的松免疫抑制效應(yīng)的研究則顯示，芒果苷增加小鼠血清溶血素IgM、IgG 抗體的生成［38］?？偟膩碚f，芒果苷的細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用是確定的，但其體液免疫調(diào)節(jié)作用尚不能最終確定，需要更有說服力的研究證據(jù)支持。

在上述的藥理效應(yīng)之外，芒果苷還具有一些令人感興趣的藥理效應(yīng)，例如，抗輻射損傷［39，40］，保護(hù)胃免于非甾體類抗炎藥物的損傷［41］，改善東莨菪堿引起的學(xué)習(xí)障礙［42］，拮抗氯化鎘引起的細(xì)胞毒性效應(yīng)［43］，神經(jīng)保護(hù)作用［44］。也許還會(huì)有更多的芒果苷藥理效應(yīng)被發(fā)現(xiàn)，但即使僅就目前的研究發(fā)現(xiàn)而言，芒果苷也可以被視為一種作用廣泛的天然藥物。

2 作用機(jī)制研究進(jìn)展

已有的研究資料表明，芒果苷抑制炎癥效應(yīng)細(xì)胞的活化、維持炎癥介質(zhì)的相對(duì)平衡是其抗炎效應(yīng)的主要機(jī)制，包括抑制炎癥細(xì)胞趨化效應(yīng)、調(diào)控炎癥相關(guān)基因的表達(dá)以及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、提高細(xì)胞抗炎癥損傷能力等［33，45，46］。如果在大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)液中加入芒果苷，可顯著抑制炎癥介質(zhì)前列腺素E2 與前列腺素F2α 的產(chǎn)生，環(huán)氧化酶2的合成也受到明顯抑制［47］，提示芒果苷的抗炎效應(yīng)呈現(xiàn)多靶點(diǎn)的特征。大鼠接受大劑量的異丙腎上腺素注射可誘發(fā)心肌梗死，如果給予芒果苷預(yù)處理，則可明顯降低腫瘤壞死因子α 水平，維持溶酶體膜穩(wěn)定而使溶酶體水解酶的活性處于正常水平，減輕心肌細(xì)胞損傷［4］，該研究結(jié)果提示芒果苷不僅能夠調(diào)控炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，而且提高細(xì)胞耐受炎癥損傷的能力。

現(xiàn)有的研究表明芒果苷的抗氧化活性具有不同于其他已知的抗氧化劑的獨(dú)特作用機(jī)制。芒果苷的鐵絡(luò)合活性是其抑制檸檬酸亞鐵誘導(dǎo)的大鼠肝臟線粒體脂質(zhì)過氧化的主要機(jī)制，10μM 的芒果苷即可近乎完全地拮抗50μM 的檸檬酸亞鐵引起的線粒體腫脹與跨膜電位喪失［48］。芒果苷- Fe2 + / Fe3 +絡(luò)合物的吸收光譜分析提示，F(xiàn)e2 +與芒果苷形成的短暫的絡(luò)合物、Fe2 +的加速氧化以及更穩(wěn)定的Fe3 + -芒果苷絡(luò)合物的形成均未參與芬頓反應(yīng)以及脂質(zhì)過氧化的傳播。這些研究結(jié)果表明，芒果苷的體外抗氧化活性是與其結(jié)合鐵形成絡(luò)合物的特性有關(guān)的，不能僅僅歸因于其清除自由基的能力［12］。芒果苷可能是可用于細(xì)胞內(nèi)鐵分布異常、鐵過量相關(guān)疾病的潛在候選藥物，使得這些發(fā)現(xiàn)具有相當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)意義。

雖然已有不少關(guān)于芒果苷抗腫瘤活性的文獻(xiàn)報(bào)道，但其作用機(jī)制仍不明了。除了抑制腫瘤細(xì)胞的端粒酶、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡之外［16，17］，關(guān)于芒果苷抗腫瘤作用機(jī)制的研究資料非常少見，因而尚無足夠的證據(jù)說明芒果苷的抗腫瘤作用具有其他方面的作用機(jī)制。對(duì)于芒果苷抗病原微生物的作用機(jī)制的研究，情況同樣如此，有關(guān)的研究資料非常稀少。一項(xiàng)篩選研究對(duì)Gouania obtusifolia、Zizyphus cambodiana(柬埔寨大棗)、Mangifera odorata(香芒果)這3 種植物所含能夠抑制神經(jīng)氨酸酶活性的成分進(jìn)行了研究，研究中分離了11 種化合物，其中芒果苷被確定能夠顯著抑制神經(jīng)氨酸酶活性［49］，這個(gè)發(fā)現(xiàn)提示芒果苷在熱門的抗流感病毒藥物研發(fā)中可能具有潛在的研究?jī)r(jià)值。

芒果苷調(diào)節(jié)代謝的作用已經(jīng)被多項(xiàng)研究證實(shí)，對(duì)其作用機(jī)制的研究也并不少見。一項(xiàng)研究檢測(cè)了芒果苷對(duì)糖代謝中的幾種代謝酶(蔗糖酶、麥芽糖酶、異麥芽糖酶、α -淀粉酶、醛糖還原酶)的抑制活性，發(fā)現(xiàn)芒果苷以競(jìng)爭(zhēng)性抑制的方式抑制蔗糖酶、異麥芽糖酶、醛糖還原酶的活性［50］。另外的一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了芒果苷及其糖苷配基衍生物norathyriol(芒果苷的一種代謝物)調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體亞型(PPARs)轉(zhuǎn)化激活的影響，研究結(jié)果顯示，norathyriol 抑 制 所 有3 種PPARs 亞 型(PPARγ、PPARα、PPARβ)的活化，與此相反，芒果苷并不抑制任何一種PPARs 亞型的活化［51］，這些研究發(fā)現(xiàn)表明，芒果所含成分及其代謝物能夠影響PPARs 的活化，可藉此以及與此類似的機(jī)制發(fā)揮有益健康的作用。

盡管芒果苷的免疫調(diào)節(jié)作用早在20 余年前就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，然而其作用機(jī)制的研究資料仍然較少。有一項(xiàng)研究顯示芒果苷對(duì)氧化應(yīng)激引起的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的激活具有顯著抑制作用，提示抗氧化作用是芒果苷調(diào)節(jié)免疫的機(jī)制之一［35］。芒果苷能夠抑制脂多糖誘導(dǎo)的大鼠巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、腫瘤壞死因子α 的基因表達(dá)上調(diào)，并上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 的基因表達(dá)，而這些作用都伴隨著超氧陰離子水平的降低［52］。這些研究結(jié)果提示，芒果苷的免疫調(diào)節(jié)作用與其抗氧化作用密切相關(guān)，并且與其調(diào)節(jié)某些免疫因子的基因表達(dá)有關(guān)，因而芒果苷在諸如癌癥、自身免疫性疾病等的防治領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

3 研究策略展望

迄今為止，雖然歷經(jīng)數(shù)十年的研究，盡管芒果苷已被視為具有廣泛藥理活性的化合物，但芒果苷藥效學(xué)研究仍然面臨許多困惑?；趯?duì)現(xiàn)有的芒果苷研究資料的理解，芒果苷藥效學(xué)研究在研究策略層面的一些關(guān)鍵性問題也許需要加以特別關(guān)注。

最可能被大多數(shù)研究者關(guān)注的問題是芒果苷的作用機(jī)制問題。我們?cè)诤艽蟪潭壬先狈?duì)芒果苷作用機(jī)制的了解，因而也就很難實(shí)現(xiàn)以直接的和現(xiàn)代化的實(shí)驗(yàn)手段檢測(cè)其有效性，這些手段包括常常用于指導(dǎo)藥效學(xué)研究的細(xì)胞測(cè)試方法和生化測(cè)試方法。正是因?yàn)槿绱耍⒐账幮W(xué)研究呈現(xiàn)出某種散亂的趨勢(shì)。芒果苷似乎具備很多方面的作用，但在各主要研究領(lǐng)域缺乏實(shí)際的比較優(yōu)勢(shì)。這個(gè)情況使得芒果苷藥效研究長(zhǎng)期徘徊于藥效觀察階段，對(duì)其作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)與理解存在巨大的空白區(qū)域，因而幾乎無法為其結(jié)構(gòu)改造、劑型改良等關(guān)鍵性研究提供研究指導(dǎo)依據(jù)。應(yīng)當(dāng)選用合適的研究手段闡明芒果苷的作用機(jī)制，從而確定其有效性與不良反應(yīng)的緣由，以期提高其有效性并且減少其不良反應(yīng)［53］。如果不能解決作用機(jī)制問題，芒果苷作為一個(gè)有潛在價(jià)值的先導(dǎo)化合物的情況將長(zhǎng)期存在。

建立芒果苷藥效實(shí)驗(yàn)的基本方法也是應(yīng)當(dāng)受到高度重視的問題。統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)研究方法和規(guī)范的藥物有效性評(píng)價(jià)手段是芒果苷藥效研究及藥物質(zhì)量保障的核心環(huán)節(jié)［54］。重要的是盡可能以現(xiàn)行的藥物篩選與評(píng)判的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)來研究、評(píng)價(jià)芒果苷，真正地將它們作為一種常規(guī)藥物來看待。因此，量效關(guān)系、時(shí)效關(guān)系等藥物基本數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)在研究中得到體現(xiàn)，缺乏這些數(shù)據(jù)則不能構(gòu)成一種成功的藥物。

作為現(xiàn)代科學(xué)在藥效學(xué)研究領(lǐng)域的革命性進(jìn)展，應(yīng)當(dāng)把系統(tǒng)生物學(xué)思想與技術(shù)引入芒果苷藥效研究。芒果苷進(jìn)入動(dòng)物或者人體發(fā)揮作用，必然會(huì)引起從遺傳信息到整體功能實(shí)現(xiàn)中的分子、細(xì)胞、組織、器官、整體等多個(gè)層面的結(jié)構(gòu)與功能改變。調(diào)節(jié)這些層面的結(jié)構(gòu)與功能的物質(zhì)基礎(chǔ)是基因，直接作用的載體是蛋白質(zhì)，而最終結(jié)果的反映則是代謝物。因此，基于基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝物組學(xué)的研究思想與方法，是探討芒果苷多靶點(diǎn)藥理效應(yīng)的有效手段［55］。系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，除了能夠較全面地提供芒果苷復(fù)雜的藥效作用物質(zhì)基礎(chǔ)的大量信息，同時(shí)還能提供量效關(guān)系信息。比較不同劑量、劑型芒果苷的系統(tǒng)生物學(xué)指標(biāo)藥效圖譜，即可確定最佳劑量與最佳劑型，對(duì)于芒果苷藥效研究具有重要的積極意義。

在使用整體相關(guān)的測(cè)試方法指導(dǎo)芒果苷藥效研究的同時(shí)，由于整體實(shí)驗(yàn)成本較高，而且不易實(shí)施系統(tǒng)性、特征性、重現(xiàn)性的原則，因此最好是根據(jù)已知的機(jī)制或者藥理效應(yīng)建立以細(xì)胞或生化測(cè)試為基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)方法。然而，研究者必須認(rèn)識(shí)到整體藥理效應(yīng)的確定為細(xì)胞水平甚至生化水平的研究方法提供了重要的選擇依據(jù)與線索。

4 結(jié) 語

理論和實(shí)踐證明，天然產(chǎn)物仍然是新藥研發(fā)的最好來源。芒果苷來源豐富，大量的研究表明芒果苷具有多方面藥理活性，因而以芒果苷為先導(dǎo)化合物進(jìn)行開發(fā)有望獲得治療多種疾病的新型藥物。以芒果苷的天然結(jié)構(gòu)活性為基礎(chǔ)，以系統(tǒng)的活性研究為指導(dǎo)，總結(jié)結(jié)構(gòu)與活性(毒性)的相關(guān)性，作為設(shè)計(jì)新藥目標(biāo)化合物的基礎(chǔ)，應(yīng)當(dāng)是芒果苷藥效研究的主要策略與方法。

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