糖皮質(zhì)激素在胸外科圍術(shù)期的應(yīng)用

姜巖松

糖皮質(zhì)激素在胸外科圍術(shù)期的應(yīng)用

姜巖松

糖皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體激素, 也可由化工方法人工合成。由于其有著強(qiáng)大的臨床藥理作用, 因此是目前臨床常見并應(yīng)用較多的藥物之一。但是其應(yīng)用在胸科圍術(shù)期的作用機(jī)制及使用劑量目前尚未達(dá)成共識。本文就糖皮質(zhì)激素的藥理學(xué)特性、胸科圍術(shù)期應(yīng)用對氣道、肺組織的保護(hù)、強(qiáng)化鎮(zhèn)痛、預(yù)防惡心嘔吐以及其不良反應(yīng)做一簡單概述。

糖皮質(zhì)激素；胸科麻醉；肺臟保護(hù)；強(qiáng)化鎮(zhèn)痛

糖皮質(zhì)激素具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒、抗休克的作用。臨床中主要應(yīng)用于激素的替代療法、器官移植的排異反應(yīng)、自身免疫性和過敏性疾病、嚴(yán)重急性感染或炎癥、休克、血液系統(tǒng)疾病及呼吸系統(tǒng)疾病等。目前小劑量的糖皮質(zhì)常應(yīng)用于麻醉過程中, 然而, 其在胸科圍術(shù)期的應(yīng)用尚未達(dá)成共識。本文將圍繞糖皮質(zhì)激素在胸科麻醉中的應(yīng)用進(jìn)展做簡單概述。

1 糖皮質(zhì)激素對胸科手術(shù)患者圍術(shù)期呼吸系統(tǒng)的保護(hù)作用

1.1 預(yù)防和治療支氣管哮喘、降低氣道高反應(yīng)性 胸科手術(shù)的患者常合并呼吸系統(tǒng)的基礎(chǔ)疾病, 如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣道高反應(yīng)性、支氣管哮喘等。哮喘是由多種細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥疾病。研究證明哮喘氣道炎癥不僅僅是促炎機(jī)制亢進(jìn)的結(jié)果, 對內(nèi)源性抗炎機(jī)制的減弱亦起一定的作用, 導(dǎo)致炎癥反應(yīng)過度或時(shí)間延長。目前糖皮質(zhì)激素是治療哮喘最有效的藥物, 研究證實(shí)能改善肺功能、降低氣道高反應(yīng)性、減少急性發(fā)作的頻率和減輕嚴(yán)重程度［1］。其作用機(jī)制可能是糖皮質(zhì)激素同激素的糖皮質(zhì)激素結(jié)合區(qū)結(jié)合, 形成活化的糖皮質(zhì)激素——糖皮質(zhì)激素受體(GCS-GCSR)二聚體。激活的復(fù)合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi), 與靶基因的不同通路結(jié)合, 增加抗炎蛋白質(zhì)減少促炎蛋白質(zhì)的合成。此外, GCS-GCSR復(fù)合物還可以直接作用于DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子, 阻斷其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng), 從而產(chǎn)生抗炎作用。

1.2 降低機(jī)械通氣及單肺通氣的肺損傷 胸科手術(shù)患者圍手術(shù)期常常需要呼吸機(jī)機(jī)械通氣, 而呼吸機(jī)所致肺損傷則是機(jī)械通氣患者治療過程中可能出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥, 若發(fā)現(xiàn)不及時(shí)或處理不當(dāng)可導(dǎo)致患者病情加重或死亡［2］。機(jī)械通氣除可出現(xiàn)氣壓傷、容積傷和肺不張傷等機(jī)械性損傷外, 還可使炎癥細(xì)胞活化產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子, 進(jìn)一步加重肺組織損傷, 即生物傷［3,4］。然而, 越來越多的證據(jù)顯示, 肺內(nèi)炎癥激活在機(jī)械通氣損傷的發(fā)生發(fā)展中占有重要地位［5,6］。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用, 研究表明各種抗炎治療可以顯示出呼吸機(jī)肺損傷的防治作用和對機(jī)械通氣條件下肺以及全身其他器官的保護(hù)作用。同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明, 糖皮質(zhì)激素可以通過抑制肺組織一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá), 減少NO的生成, 對機(jī)械通氣大鼠肺組織具有保護(hù)作用［7］。

1.3 預(yù)防和治療復(fù)張性肺水腫 復(fù)張性肺水腫(RPE)是急性間質(zhì)性肺水腫, 其發(fā)生機(jī)制可能與肺復(fù)張的速度過快、肺毛細(xì)血管通透性增加、肺泡表面活性物質(zhì)減少有關(guān)。胸腔積液短時(shí)間大量抽氣、抽液或胸腔負(fù)壓引流后, 胸內(nèi)巨大腫瘤摘除, 長期萎陷的肺葉快速膨肺復(fù)張, 創(chuàng)傷性濕肺的快速復(fù)張, 單肺長時(shí)間萎陷以便于手術(shù)操作, 麻醉后膨肺復(fù)張等誘因均可導(dǎo)致RPE。研究表明糖皮質(zhì)激素能夠預(yù)防和治療復(fù)張性肺水腫。可能機(jī)制是其能對抗各種原因引起的炎癥反應(yīng),在急性炎癥初期, 抑制IL-8等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和影響其生物效應(yīng)的發(fā)揮, 能增高血管的緊張性, 減輕充血, 降低毛細(xì)血管的通透性, 減少血管內(nèi)電解質(zhì)及膠體的外滲, 維護(hù)細(xì)胞膜離子通道的穩(wěn)定性［8］；穩(wěn)定溶酶體膜、減少溶酶體酶及相關(guān)介質(zhì)的釋放, 同時(shí)糖皮質(zhì)激素還能促進(jìn)肺表面物質(zhì)的合成［9,10］。

1.4 減輕拔管后氣道損傷、改善術(shù)后肺功能 有研究表明,在拔管前12～24 h給予糖皮質(zhì)激素可減輕拔管后氣道損傷, 并降低拔管后氣道炎癥(如喉頭水腫、喘鳴)的發(fā)生率［11］。需要機(jī)械通氣的患者, 機(jī)械通氣可使肺泡上皮及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到過度牽拉, 導(dǎo)致氣血屏障結(jié)構(gòu)受損, 使炎癥細(xì)胞、炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子構(gòu)成的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)失控。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)是中性粒細(xì)胞溶酶體中主要的蛋白酶, 可以降解彈性蛋白、蛋白多糖、膠原蛋白等多種蛋白, 而彈性蛋白又是構(gòu)成肺泡氣血屏障細(xì)胞外機(jī)制的主要成分, 中性粒細(xì)胞在其防御反應(yīng)中, 激活中性粒細(xì)胞脫顆粒釋放NE過多, 與其抑制物的平衡被打破, 便加重破壞肺泡氣血屏障, 肺換氣功能受損。CD11b在中性粒細(xì)胞細(xì)胞膜上表達(dá)增強(qiáng)后, 不僅可以介導(dǎo)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附, 還參與了激活中性粒細(xì)胞對蛋白酶的釋放過程［12］, 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以抑制CD11b在激活中性粒細(xì)胞細(xì)胞膜上表達(dá)［13］。此外, 糖皮質(zhì)激素尚有穩(wěn)定溶酶體膜的作用, 從而抑制激活中性粒細(xì)胞對NE的過度釋放, 保護(hù)了肺泡氣血屏障。因此糖皮質(zhì)激素對CD11b和NE的抑制作用, 可調(diào)節(jié)肺血管的通透性, 從而使肺換氣功能明顯改善。

2 糖皮質(zhì)激素在胸科手術(shù)中的其他有利作用

2.1 預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐 惡心嘔吐是麻醉后最為常見的并發(fā)癥之一, 術(shù)后的惡心嘔吐可導(dǎo)致傷口張力增加、水電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào), 嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)誤吸、窒息等合并癥。近年來的一些研究表明單次給予患者地塞米松可預(yù)防化療患者的惡心嘔吐［14］、降低扁桃體切除術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率、減輕術(shù)后疼痛及縮短住院時(shí)間［15］。地塞米松本身不僅有抗術(shù)后惡心嘔吐的作用, 而且與其他抗惡心嘔吐的藥物有協(xié)同作用。Pan等［16］在婦科腹腔鏡手術(shù)中使用昂丹司瓊與昂丹司瓊復(fù)合地塞米松對術(shù)后惡心嘔吐的預(yù)防治療發(fā)現(xiàn)術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率差異明顯。地塞米松預(yù)防術(shù)后惡心、嘔吐的機(jī)制尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為與地塞米松可以抑制前列腺素的生成、防止腸內(nèi)5-羥色胺釋放、降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-羥色胺水平及增加內(nèi)啡肽的釋放有關(guān)［17］。

2.2 預(yù)防和治療寒戰(zhàn)反應(yīng) 術(shù)后寒顫是麻醉蘇醒期的第二大并發(fā)癥, 術(shù)中低體溫是引起術(shù)后寒顫最常見原因［18］。寒顫不僅會(huì)增加眼內(nèi)壓、顱內(nèi)壓, 還會(huì)使機(jī)體耗氧量以及CO2的產(chǎn)量增加2～3倍, 這種代謝的增加對肺內(nèi)分流、心排量固定,呼吸貯備降低的患者極其不利, 應(yīng)用地塞米松能一定程度的預(yù)防和減輕圍術(shù)期寒顫的發(fā)生。其預(yù)防麻醉后寒顫的作用機(jī)理還不清楚, 可能與地塞米松能夠降低身體中心和外周溫度的差別, 抑制炎癥反應(yīng)的作用有關(guān)。

2.3 強(qiáng)化鎮(zhèn)痛作用 地塞米松除具有強(qiáng)大的抗炎抗免疫作用, 還被證實(shí)應(yīng)用于疼痛治療［19］。地塞米松通過增高心血管對兒茶酚胺的敏感性來抑制炎癥物質(zhì)的激活和釋放, 從而使機(jī)體對炎癥耐受性增加, 抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張, 減少了滲出和水腫從而減輕了疼痛, 并且地塞米松分子量大, 可作為載體使藥物代謝減慢。與其他鎮(zhèn)痛藥物不同的是地塞米松鎮(zhèn)痛作用是緩慢的、延遲性的［20］。有研究表明地塞米松與氟比洛芬酯或曲馬多或其他術(shù)后鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合使用可以延長術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間, 增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果, 并且應(yīng)用較大劑量的糖皮質(zhì)激素可以減輕術(shù)后疼痛介導(dǎo)的精神心理反應(yīng)。

3 糖皮質(zhì)激素在胸科手術(shù)圍術(shù)期的不利作用

雖然糖皮質(zhì)激素在胸科手術(shù)圍術(shù)期有好多有利作用, 但是其仍然存在的一定的副作用, 具體如下。

3.1 血糖升高 圍術(shù)期高血糖可以使血漿滲透壓升高, 引起細(xì)胞脫水, 當(dāng)血糖超過腎糖閾可出現(xiàn)糖尿, 導(dǎo)致滲透性利尿, 嚴(yán)重者發(fā)生低血容量、電解質(zhì)酸堿平衡失調(diào)。地塞米松不容忽視的對患者血糖的影響, 外科手術(shù)常引起胰島素抵抗,且血糖升高的程度與手術(shù)時(shí)間呈正相關(guān), 對于全身麻醉患者而言, 因全身麻醉不能完全阻斷交感神經(jīng)反應(yīng), 手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)強(qiáng)于椎管內(nèi)麻醉, 應(yīng)激性血糖升高明顯。國內(nèi)外研究顯示,血糖升高的程度與手術(shù)時(shí)間長短、給予地塞米松的劑量有關(guān)。給予10 mg地塞米松血糖升高程度明顯高于5 mg［21,22］。

3.2 誘發(fā)肺損傷患者的譫妄 地塞米松10 mg肌內(nèi)注射或靜脈注射可引起癥狀性精神障礙。從生理角度分析, 糖皮質(zhì)激素往往通過大量的非特異性機(jī)制來影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。近年來的研究表明, 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不但有糖皮質(zhì)激素受體, 而且腦中還有可能產(chǎn)生甾體激素, 即所謂神經(jīng)甾體可支持糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神癥狀。另外, 有證據(jù)顯示,急性肺損傷患者出現(xiàn)譫妄, 在排除其他風(fēng)險(xiǎn)后, 從無譫妄狀態(tài)到出現(xiàn)譫妄與全身性糖皮質(zhì)激素的使用顯著相關(guān)。一些研究認(rèn)為精神癥狀的嚴(yán)重程度主要與患者本身的性格特點(diǎn)、既往精神病史和軀體功能狀態(tài)等個(gè)體差異有關(guān), 而與藥物劑量及應(yīng)用時(shí)間關(guān)系不大［23］。

3.3 誘發(fā)性幻想 麻醉誘導(dǎo)時(shí)常規(guī)給予地塞米松, 患者常常會(huì)出現(xiàn)會(huì)陰刺激, 這可能是引起性幻覺的因素之一。曾有報(bào)道在門診接受診斷學(xué)婦科腹腔鏡檢查的女性患者。在靜脈注射地塞米松后立刻主訴強(qiáng)烈的會(huì)陰刺激, 經(jīng)文獻(xiàn)搜尋顯示,這是靜脈注射皮質(zhì)類固醇脂的副作用, 因此, 為了避免會(huì)陰不適, 建議地塞米松稀釋并在麻醉誘導(dǎo)后給予。

3.4 抑制傷口修復(fù) 術(shù)后聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可抑制傷口修復(fù)、延遲潰瘍愈合導(dǎo)致術(shù)后延遲性出血。其機(jī)制糖皮質(zhì)激素促進(jìn)蛋白質(zhì)分解抑制蛋白質(zhì)合成, 造成負(fù)氮平衡, 延緩肉芽組織的形成, 引起傷口延遲愈合。

綜上所述, 糖皮質(zhì)激素可以通過減少炎癥因子的產(chǎn)生,降低圍術(shù)期肺部呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥, 改善肺功能。并通過抑制前列腺素合成, 抑制組織緩激肽和末梢神經(jīng)肽的釋放來減少全身麻醉患者的術(shù)后惡心嘔吐, 減輕局部腫脹, 使術(shù)后水腫和疼痛消失。但是, 糖皮質(zhì)的應(yīng)用過程中亦存在一定的副作用, 如血糖升高、性幻想、傷口延遲愈合等。目前有證據(jù)表明, 圍術(shù)期單次應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的劑量與患者血糖升高有必然的聯(lián)系。同時(shí)誘導(dǎo)后給予糖皮質(zhì)激素可以降低性幻想的發(fā)生率。這表明圍術(shù)期單次應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的副作用發(fā)生率是可以人為降低的。因此, 在胸科手術(shù)的圍術(shù)期, 要權(quán)衡利弊,根據(jù)患者體質(zhì)不同, 掌握好給藥時(shí)間、給藥劑量, 使其有利作用最大化, 又避免其副作用的產(chǎn)生。

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