中醫(yī)藥干預(yù)乳腺癌實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

李 瀾，蔣時(shí)紅

(河南中醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450000)

·綜 述·

中醫(yī)藥干預(yù)乳腺癌實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

李 瀾，蔣時(shí)紅

(河南中醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450000)

綜述近年來(lái)中藥及其成分干預(yù)乳腺癌的作用機(jī)制。復(fù)方中藥及單味中藥或其有效成分可通過(guò)抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡，抑制乳腺癌細(xì)胞浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，以及其他如增強(qiáng)機(jī)體免疫力、改善多藥耐藥等多方面作用，來(lái)發(fā)揮其抗癌效應(yīng)。

中醫(yī)藥；乳腺癌；作用機(jī)制；綜述

2012年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)[1]顯示：乳腺癌在女性高發(fā)癌癥中已經(jīng)超越過(guò)去的肺癌成為第一。我國(guó)形勢(shì)則更為嚴(yán)峻，女性乳腺癌發(fā)病的平均年齡比西方國(guó)家提前了10年，為48.7歲。Globocan2012公布的數(shù)據(jù)[2]也顯示：與2008年相比，2012年全球乳腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)20%以上，死亡率增長(zhǎng)14%。在調(diào)查覆蓋的全球140個(gè)國(guó)家中，乳腺癌已成為女性中發(fā)病率最高的癌癥。根據(jù)目前趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2030年，乳腺癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)將分別達(dá)到264萬(wàn)和170萬(wàn)[3]。中醫(yī)藥在防治乳腺癌的基礎(chǔ)研究和臨床治療方面取得了一定進(jìn)展，成為干預(yù)乳腺癌有效的輔助療法之一，彌補(bǔ)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不足。筆者針對(duì)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)特性與方式，就近年來(lái)復(fù)方中藥及單味中藥或其有效成分對(duì)乳腺癌的實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀作以綜述，為中醫(yī)藥干預(yù)乳腺癌的作用機(jī)制研究提供參考。

1 中醫(yī)藥干預(yù)乳腺癌實(shí)驗(yàn)

1.1 抑制乳腺癌細(xì)胞增殖

癌細(xì)胞的生長(zhǎng)在不同程度上脫離了機(jī)體的控制，表現(xiàn)為不間斷的生長(zhǎng)繁殖和分化不良。在癌癥發(fā)展過(guò)程中，癌細(xì)胞生長(zhǎng)“自主性”越大，增殖越快，分化不良現(xiàn)象越嚴(yán)重，因而抑制癌細(xì)胞增殖是抗癌機(jī)制之一。何靜等[4]探討了姜黃素對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖影響，結(jié)果顯示：其對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)有顯著的抑制作用。李晶哲等[5]采用MTS法證實(shí)：加味歸脾湯高濃度組人類乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-43的抑制率在48h時(shí)即超過(guò)多西紫杉醇的陽(yáng)性對(duì)照組。葉耀輝等[6]通過(guò)建立 4T1細(xì)胞移植性Balb/c小鼠乳腺癌模型，發(fā)現(xiàn)：桃兒七水煎液可以有效減緩小鼠乳腺腫瘤的生長(zhǎng)速度。艾萍等[7]發(fā)現(xiàn)：黃芪解毒湯對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖有抑制作用，其機(jī)制可能是下調(diào)突變型P53 及Ki-67 基因的表達(dá)。尚廣彬等[8]證實(shí)：六味地黃湯可以抑制乳腺癌發(fā)生及惡化，因其干預(yù)了乳腺癌組織中VEGF和MMP-9的表達(dá)。宋澤民[9]則證實(shí)了逍遙散對(duì)裸鼠乳腺癌的生長(zhǎng)有抑制作用。楊七玉等[10]證實(shí)：大黃素通過(guò)抑制乳腺癌血管生成來(lái)抑制MCF-7細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的生長(zhǎng)。

1.2 促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡

凋亡是有核細(xì)胞在某些生理或病理?xiàng)l件下接受到某種信號(hào)的刺激，啟動(dòng)其自身內(nèi)部機(jī)制而發(fā)生的細(xì)胞自然死亡過(guò)程，與病理情況下的細(xì)胞壞死有本質(zhì)的區(qū)別。凋亡不僅在細(xì)胞的發(fā)育、分化、成熟、死亡等過(guò)程中起重要作用，還在腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)、細(xì)胞損傷反應(yīng)、信息傳遞、抗腫瘤藥物治療的應(yīng)用等方面具有重要意義。劉敏等[11]發(fā)現(xiàn)：杉蟾藤成分復(fù)方可通過(guò)阻斷Ras-Raf-MAPK-ERK激酶系統(tǒng)及調(diào)控Bcl-2家族，促進(jìn)細(xì)胞早期凋亡和細(xì)胞核凋亡。辛天星[12]證實(shí)丹梔逍遙散含藥血清可誘導(dǎo)MCF-7 細(xì)胞發(fā)生凋亡，其凋亡率隨著藥物濃度的增加而增加。關(guān)玉娟[13]證實(shí)：乳巖寧具有誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡的作用，且可增強(qiáng)TAM的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)作用。李苗[14]觀察了4種不同類型人參含藥血清對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7凋亡的影響，證實(shí)：其機(jī)制是調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白bax和bcl-2的表達(dá)。

1.3 影響乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移是腫瘤惡性生物學(xué)行為的特征性表現(xiàn)，是導(dǎo)致臨床治療失敗、影響腫瘤患者長(zhǎng)期生存的主要原因，阻斷腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移是提高腫瘤治療水平及治愈腫瘤的關(guān)鍵。目前亦發(fā)現(xiàn)多種復(fù)方中藥及單味中藥或其有效成分可發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。王永恒[15]發(fā)現(xiàn)：中藥復(fù)方消巖液含藥血清可劑量依賴性地抑制MDA-MB-231細(xì)胞的遷移，且能通過(guò)下調(diào)MDA-MB-231細(xì)胞分泌的MMP2MMP9的活性來(lái)抑制細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力。王秀峰等[16]證實(shí)：黃芩素對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞的侵襲和遷移有明顯的抑制作用，其分子機(jī)制可能是通過(guò)減少M(fèi)DA-MB-231細(xì)胞MMP2、MMP9和uPA的表達(dá)。張小慧等[17]采用免疫組化法證實(shí)：溫腎壯骨方(補(bǔ)骨脂、蛇床子、制附子)對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移裸鼠模型治療作用的機(jī)制可能與下調(diào)Tac1/NK1R通路相關(guān)蛋白表達(dá)有關(guān)。艾萍等[18]對(duì)黃芪解毒湯抑制乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移進(jìn)行了研究，證實(shí)其干預(yù)了癌基因的表達(dá)。毛丹[19]證實(shí)：陽(yáng)和湯能通過(guò)增加骨保護(hù)因子的表達(dá)、抑制RANKL的表達(dá)，有效抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)展。王輝[20]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：乳腺癌經(jīng)驗(yàn)方益氣活血核心方具有抗乳腺癌血道轉(zhuǎn)移的作用，其機(jī)制是阻斷乳腺癌局部血管新生。張玉人[21]證實(shí)：扶正祛毒方、貝母素甲及貝母素乙通過(guò)改善微環(huán)境中促腫瘤轉(zhuǎn)移因子如VEGF、MMP-9、TF、TGF-P的表達(dá)水平來(lái)干預(yù)4T1炎性乳腺癌細(xì)胞的侵襲及遷移。李想等[22]通過(guò)細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)證實(shí)：吳茱萸堿可以抑制MDA-MB-231細(xì)胞的遷移。

1.4 改善乳腺癌細(xì)胞多藥耐藥

腫瘤多藥耐藥(multidrugresistance，MDR)是指腫瘤細(xì)胞在接觸某一化療藥物并對(duì)此藥物產(chǎn)生耐藥性后，對(duì)其他多種結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制并不相同的抗腫瘤藥物同時(shí)產(chǎn)生交叉耐藥的現(xiàn)象。MDR的產(chǎn)生極大地降低了化療藥物的實(shí)際治療效果，對(duì)腫瘤的治療極為不利。目前已有多個(gè)研究證明：許多中藥與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用后可明顯增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，顯著逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性。張曉麗[23]證實(shí)：延胡索乙素與阿霉素聯(lián)合用藥后，可使阿霉素對(duì)MCF-7/ADM細(xì)胞的IC50降低，其機(jī)制可能是逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞內(nèi)P-gp蛋白的表達(dá)。樸麗花[24]證實(shí)：人參皂苷Rh2有可能直接或間接作用于P-gp蛋白，使其功能減退或消失，以提高細(xì)胞內(nèi)藥物濃度而逆轉(zhuǎn)耐藥。有研究[25]發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)骨脂素能逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADR細(xì)胞的MDR，其作用機(jī)制與影響耐藥細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度而增加細(xì)胞內(nèi)ADR濃度有關(guān)。胡曉等[26]也證實(shí)了蛇床子素可增加MCF-7/ADR細(xì)胞內(nèi)ADR的濃度。車煥莉[27]證實(shí)：疏肝益腎方是通過(guò)下調(diào)HER-2基因的表達(dá)，抑制MAPK通路中ERK1/2MAPK、P38MAPK兩條通路，提高對(duì)三苯氧胺耐藥的乳腺癌MCF-7細(xì)胞ERa的表達(dá)，從而起到逆轉(zhuǎn)耐藥的作用。

1.5 增強(qiáng)機(jī)體免疫力

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫狀況密切相關(guān)，保護(hù)和提高機(jī)體免疫功能已經(jīng)成為腫瘤根治性治療策略的一部分。韓彥龍等[28]證明：血府逐瘀湯提高了荷瘤小鼠的IL-2水平，激活了T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖和分化，通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫力達(dá)到抑瘤的目的。張硯敏等[29]觀察抗癌中藥復(fù)方霜蠣消結(jié)制劑對(duì)EMT6乳腺癌小鼠的免疫調(diào)節(jié)作用，結(jié)果顯示：復(fù)方霜蠣消結(jié)制劑可保護(hù)小鼠的免疫器官及增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能。周躍華[30]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明：乳巖寧方能改善MCF-7荷瘤裸鼠機(jī)體狀況，提高生活質(zhì)量，并且提高M(jìn)CF-7荷瘤裸鼠脾指數(shù)，推測(cè)其可能提高了裸鼠的免疫功能。

2 問(wèn)題與展望

近年來(lái)，作為系統(tǒng)性輔助治療的中醫(yī)藥在乳腺癌治療領(lǐng)域內(nèi)得到了進(jìn)一步的發(fā)展，其防治乳腺癌的作用主要體現(xiàn)在穩(wěn)定病情、提高免疫、促進(jìn)術(shù)后的體質(zhì)恢復(fù)、降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、延長(zhǎng)患者的生存期、提高生存質(zhì)量，以及扶正抗癌等多方面。但是，要使中醫(yī)藥干預(yù)乳腺癌的作用被臨床真正認(rèn)可和應(yīng)用，仍面臨艱巨的科研工作任務(wù)。以往的中醫(yī)藥抗腫瘤研究多著眼于單個(gè)靶點(diǎn)，如基因研究、免疫功能研究等；事實(shí)上，中醫(yī)辨證論治用藥所起的作用是多靶點(diǎn)、多部位、多途徑、多效應(yīng)的。隨著目前抗腫瘤藥物新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，作用這些靶點(diǎn)的主要藥物也包括了中藥。由此而言，中藥作用的基礎(chǔ)研究急需開(kāi)展并深入進(jìn)行。今后仍科研工作應(yīng)該入手于整體藥效學(xué)，結(jié)合離體實(shí)驗(yàn)、分子藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)高通量篩選方法和技術(shù)，尋找新的分子作用靶點(diǎn)及蛋白通路等，以期為中藥靶向干預(yù)乳腺癌和其他實(shí)體瘤打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

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(編輯 陶 珠)

1001-6910(2015)04-0071-03

R

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2015.04.35

蔣時(shí)紅，教授，jsh0418@126.com

河南省基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究項(xiàng)目(132300410157)；河南中醫(yī)學(xué)院創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)支持計(jì)劃(院政字2013-113號(hào))

2014-11-17；

2015-01-09