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    2015-01-23 20:15:05石遠凱孫燕丁翠敏王子平王長利王正白沖白春學馮繼鋒劉曉晴李方楊躍束永前吳密璐何建行張沂平張樹才陳公琰羅紅鶴羅榮城周彩存周燕斌龐青松趙宏趙瓊顧愛琴凌揚黃誠韓寶惠焦順昌簡紅
    中國肺癌雜志 2015年7期
    關鍵詞:???/a>吉非外顯子

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    據《中國2011年惡性腫瘤登記年報》報告,2011年我國肺癌發(fā)病率為48.32/10萬,死亡率為39.27/10萬。發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的首位[1]。非小細胞肺癌(nonsmall cell lung cancer, NSCLC)占肺癌患者的85%左右,大多數就診時已屬晚期,失去了手術治療的機會。化療是晚期NSCLC治療的主要手段,其地位雖然沒有發(fā)生根本改變,但其療效已達到平臺,同時化療的毒副反應也限制了其廣泛的臨床應用。近年來,由于表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)確切的療效、輕微的不良反應和口服給藥的便利等特點,突破了傳統(tǒng)化療藥物的瓶頸,已經成為晚期NSCLC治療中不可或缺的重要手段。目前我國已上市的EGFR-TKI包括埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼。??颂婺幔ㄉ唐访簞P美納)是我國第一個擁有自主知識產權的EGFR-TKI,也是全球第三個上市的EGFR-TKI。自2011年6月7日在中國上市以來已經在臨床上積累了50,000多例NSCLC患者的應用經驗。為進一步規(guī)范、指導臨床醫(yī)生更好的使用??颂婺?,更好地為肺癌患者服務,中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會和中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會組織全國專家,結合我國多個肺癌診療規(guī)范和指南制定本專家共識。

    1 EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的一線治療

    大量研究表明,EGFR基因突變狀態(tài)是晚期NSCLC最重要的療效預測因子和選擇治療方式的分子指標。突變最常見于18-21外顯子,其中19外顯子缺失突變和21外顯子點突變是最常見的EGFR基因敏感突變。肺癌突變聯盟(Lung Cancer Mutation Consortium, LCMC)的最新研究發(fā)現,EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI治療后的中位生存時間可達到4年[2]。多項研究結果也顯示,非選擇的中國NSCLC患者EGFR基因敏感突變率約為30%,而肺腺癌患者的敏感突變率可以達到50%[3],不吸煙的腺癌患者甚至可高達60%-70%,肺鱗癌患者的EGFR突變率為10%左右[4,5],因此對臨床上已經明確NSCLC的病理診斷、并且不能進行手術的晚期患者,在治療開始前應常規(guī)進行EGFR基因突變檢測。近年來多項一線隨機III期臨床研究(包括IPASS、NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、LUXLUNG3、LUXLUNG6)[6-12]的結果顯示,EGFR-TKI一線治療EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的無進展生存期(progression free survival, PFS)可以達到9.5個月-13.7個月,遠高于傳統(tǒng)一線化療方案的4.6個月-6.9個月,總體有效率也同樣顯示EGFR-TKI明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療(EGFR-TKI和傳統(tǒng)化療分別為58%-84%和15%-47%)。并且所有研究均顯示EGFR-TKI的不良反應更輕,尤其是血液學毒性,患者耐受性更好,生活質量明顯改善。埃克替尼上市后開展了IV期臨床研究[13],2011年8月至2012年8月共入組了6,087例接受??颂婺嶂委煹耐砥贜SCLC患者,其中989例患者接受了EGFR基因突變檢測,738例EGFR基因敏感突變患者的客觀緩解率(objective response rate, ORR)和疾病控制率(disease control rate, DCR)分別是49.2%和92.3%。其中接受??颂婺嵋痪€治療的患者144例,ORR和DCR分別是56.3%和95.1%。另一項研究[14]回顧性分析了2009年3月至2012年1月首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院收治的59例接受埃克替尼治療的晚期NSCLC患者的療效,其中20例患者接受??颂婺嵋痪€治療,部分緩解(partial response, PR)8例,疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)7例,疾病進展(progressive disease,PD)5例。20例??颂婺嵋痪€治療患者中有8例存在EGFR基因敏感突變,19外顯子缺失突變的5例患者均獲得PR,21外顯子點突變患者3例,其中PR 1例、SD 1例、PD 1例。因此2013年和2014年《MIMS惡性腫瘤用藥指南》[15]以及《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[16]均推薦??颂婺嶙鳛镋GFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的一線治療藥物。目前??颂婺嵴陂_展多項針對EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者一線治療的臨床研究,包括一線與化療對比的注冊臨床試驗CONVINCE研究(NCT01719536),一線治療腦轉移的BRAIN研究(NCT01724801)和一線治療老年EGFR基因敏感突變患者的研究(NCT01646450)等。2014年11月13日埃克替尼獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration, CFDA)批準用于一線治療EGFR基因敏感突變晚期NSCLC適應癥 [批件號:2014B02155],這也是繼吉非替尼之后第二個在中國獲得該適應癥的EGFR-TKI。

    2 晚期NSCLC的維持治療

    全球多項一線化療后EGFR-TKI維持治療研究的結果均顯示,EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者可以從EGFR-TKI維持治療中獲益[17-19]。一項2009年3月至2012年1月首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院收治的59例接受??颂婺嶂委煹耐砥贜SCLC患者的回顧性研究[14]中有2例EGFR基因敏感突變患者在一線化療后接受了??颂婺峋S持治療,療效均達PR。埃克替尼目前雖然沒有維持治療的前瞻性研究,但是可以進行這方面的探索。

    3 晚期NSCLC二、三線治療

    ISEL、INTEREST、TITAN、BR21等多項臨床研究以及薈萃(meta)分析[20-24]的結果均顯示,對于未經選擇的亞裔復發(fā)晚期NSCLC患者,EGFR-TKI能明顯降低疾病進展風險,提高腫瘤的客觀緩解率,總體療效與標準的二線化療相當,但耐受性更好。因此奠定了EGFR-TKI在晚期NSCLC二、三線治療中的地位。ICOGEN研究[25]是我國開展的一項非劣效性III期臨床試驗,比較了埃克替尼與吉非替尼二、三線治療未經選擇的晚期NSCLC患者的療效和安全性。該研究也是全球第一項兩個EGFR-TKI之間頭對頭比較的III期臨床研究。結果顯示埃克替尼的療效不劣于吉非替尼,主要終點指標PFS埃克替尼組4.6個月、吉非替尼組3.4個月;藥物相關不良事件發(fā)生率??颂婺峤M61%、吉非替尼組70%(P=0.046),常見不良反應腹瀉的發(fā)生率??颂婺峤M較吉非替尼組顯著降低(??颂婺峤M19%、吉非替尼組28%,P=0.033)。研究中對能收集到肺癌組織標本的患者進行了EGFR基因敏感突變狀態(tài)的檢測,發(fā)現無論是EGFR基因敏感突變型或野生型患者,吉非替尼與??颂婺岬腜FS、OS均無差別,PFS:??颂婺峤M7.8個月、吉非替尼組5.3個月,OS:埃克替尼組20.9個月、吉非替尼組20.2個月;吉非替尼與??颂婺釋GFR基因敏感突變型患者的PFS、OS均優(yōu)于野生型患者(P<0.001)。鑒于ICOGEN研究的結果,??颂婺岜籆FDA于2011年6月7日批準上市。在2013年和2014年《MIMS惡性腫瘤用藥指南》[15]、2014年版《臨床路徑治療藥物釋義·腫瘤疾病分冊》[26]、2015年版《臨床路徑釋義·腫瘤疾病分冊》[27]、2013年和2014年版《中國表皮生長因子受體基因敏感突變和間變淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷治療指南》[28]以及《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[16]均推薦??颂婺嵊糜谕砥贜SCLC患者的二、三線治療。

    4 EGFR-TKI新輔助和輔助治療

    EGFR-TKI的新輔助和輔助治療目前國際上沒有明確的結論,??颂婺岬亩囗椦芯空谶M行中(NCT02125240,NCT01929200, NCT01843647)。這些研究結果將回答埃克替尼是否可以使EGFR基因敏感突變的II期-IIIa期肺腺癌患者從治療中獲益。

    5 小結

    總之,??颂婺崾刮覈辛藝a的EGFR-TKI,使我國NSCLC患者有了新的治療選擇,專家委員會將隨著研究結果的不斷增多,適時更新本共識。

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