犬心力衰竭模型建立及藥物治療研究進展

李忠生 馮秀娟

犬心力衰竭是寵物臨床較常見的一種臨床綜合癥，以心肌收縮力降低或消失為特征，主要表現(xiàn)為心輸出量下降、心臟舒張末期容積增大導(dǎo)致舒張末期壓力增高、心肌收縮性能下降、動脈血壓下降和靜脈壓升高，可引起全身機能、代謝、結(jié)構(gòu)等發(fā)生改變，最終導(dǎo)致死亡，多發(fā)于老齡的小型犬種，如博美犬、京巴犬、吉娃娃犬等。經(jīng)研究表明，多種因素如各種病毒、細菌、寄生蟲等引起的心肌炎癥；食物中毒及營養(yǎng)元素缺乏等引起的心肌受損；肺炎、肺水腫等病癥導(dǎo)致心臟負荷過重；犬細小病毒、胃炎、休克等直接影響心臟功能等均可引起犬的心力衰竭。

一、犬心力衰竭分類

根據(jù)病癥的緩急，寵物臨床上將犬心力衰竭分為急性心力衰竭和慢性心力衰竭。犬急性心力衰竭指犬急性發(fā)作或加重的心臟功能異常所致的心肌收縮力明顯降低、心臟負荷加重，造成急性心排血量驟降、肺循環(huán)壓力突然升高、周圍循環(huán)阻力增加，引起肺循環(huán)充血而出現(xiàn)急性肺淤血、肺水腫并可伴組織器官灌注不足和心原性休克的臨床綜合癥。而犬慢性心力衰竭是指犬持續(xù)存在的心力衰竭狀態(tài)，可以穩(wěn)定或惡化。

以解剖位置來看，急性心力衰竭又可分為急性左心衰竭和急性右心衰竭。急性左心衰竭是左心功能異常所致的心肌收縮力明顯降低，從而引發(fā)急性肺淤血、肺水腫等肺循環(huán)障礙綜合癥。而急性右心衰竭是某些原因使右心室心肌收縮力急劇下降或右心室的前后負荷突然加重，從而引發(fā)以體循環(huán)淤血為主的臨床綜合癥，臨床癥狀以局部或全身水腫為主要特征。

二、犬心力衰竭模型建立的方法研究進展

心輸出量、血壓及左室功能是心衰動物模型建立的主要觀察指標(biāo)。研究犬心力衰竭動物模型的建立方法，有利于寵物臨床針對心衰篩選治療藥物并對其療效進行評價。大量研究表明，動物急性心衰模型建立方法可分為四大類，即：（1）通過加重前負荷造成心衰，包括二尖瓣、三尖瓣和主動脈瓣關(guān)閉不全、快速大量輸液、動靜脈短路和左房主動脈吻合等；（2）通過加重后負荷造成心衰，包括有主動脈縮窄、主動脈狹窄、肺動脈縮窄和肺動脈狹窄等；（3）通過冠脈缺血造成心衰，即冠狀動脈的結(jié)扎、夾閉；（4）通過使用心肌毒及抑制藥物造成心衰：普荼洛爾、戊巴比妥鈉、維拉帕米等藥物誘導(dǎo)心衰。動物慢性心衰模型建立的方法可分為二大類，包括：（1）通過心室快速起搏法造成心衰；（2）通過心肌毒及抑制藥物如阿霉素誘導(dǎo)。顯然，藥物誘導(dǎo)心衰對犬的創(chuàng)傷性最小，且操作簡便，重復(fù)性好，是建立犬心衰模型的首選方法。

維拉帕米是苯烷胺類鈣離子拮抗劑，其導(dǎo)致心衰的機制在于：能劑量依賴性對心臟產(chǎn)生負性頻率、負性傳導(dǎo)及負性肌力作用；能對外周血管產(chǎn)生明顯的擴張作用，使外周阻力降低，平均動脈壓下降；同時可減少冠脈血流，降低心肌血供。戊巴比妥鈉能夠抑制心肌細胞肌漿網(wǎng)中Ca2+的攝取，增加肌漿網(wǎng)的磷酸酯與Ca2+的結(jié)合，由此降低Ca2+的儲存并減少心肌可利用的Ca2+含量，因而抑制心肌細胞膜的除極，產(chǎn)生負性肌力作用導(dǎo)致心力衰竭。普萘洛爾是β受體阻斷劑，通過阻斷心臟的β受體產(chǎn)生負性頻率、負性傳導(dǎo)及負性肌力作用，心功能抑制，心輸出量減少，從而導(dǎo)致心衰。阿霉素對心臟的毒性高于其它組織，可劑量依賴性不可逆的造成慢性心肌損害和慢性心力衰竭，其病理機制在于自由基。

三、藥物治療研究進展

（一）強心苷類藥物治療犬心衰的實驗研究進展

強心苷類藥物通過抑制心肌細胞膜的Na-K-ATP酶，提高細胞內(nèi)Ca的濃度，由此發(fā)揮正性肌力作用而有效治療心力衰竭。同時，強心苷還能通過興奮迷走神經(jīng)活性，加速細胞內(nèi)鉀的外流，降低竇房結(jié)自律性，縮短心房不應(yīng)期，減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，所以也能治療某些快速型心律失常。犬發(fā)生急性心力衰竭時首選強心劑是西地蘭和毒毛旋花子甙K。

（二）血管擴張劑對犬心衰的保護作用研究進展

犬發(fā)生急性心衰時，可選用血管擴張劑，通過擴張外周血管，減輕心臟負荷，改善心臟功能，從而改善心衰狀態(tài)，常用的藥物有酚妥拉明（每次靜注劑量為0.3 mg/kg）、鹽酸山良菪堿（1mg/kg）、多巴胺（6mg/kg）、硝普鈉（3.5mg/kg）等。徐向偉等考察了重組人腦鈉肽對慢性心衰犬的治療效果。郭芳芳等利用靜脈推注普萊洛爾建立急性心力衰竭模型，研究重組人腦利鈉肽（rhBNP）對急性心力衰竭犬血流動力學(xué)、尿量、肺組織和腎組織充血水腫的影響，結(jié)果顯示：試驗組給予rhBNP（先靜脈快速注射3.73μg/kg，隨后以0.02μg/kg/min持續(xù)靜脈滴注60min）后，動物收縮壓、平均動脈壓、左室收縮壓和左室舒張末壓等指標(biāo)均明顯下降；給藥后30 min尿量明顯增多，肺組織和腎組織充血水腫明顯減輕，該結(jié)果表明rhBNP可降低心室內(nèi)壓、擴張外周血管、增加心輸出量、增加尿量、減輕水腫，能改善急性心衰的癥狀。

（三）中醫(yī)藥治療犬心衰的實驗研究進展

心力衰竭在古代中醫(yī)學(xué)中早有記載，屬中醫(yī)學(xué)“心悸”、“喘證”、“水飲”、“積聚”及“胸痹”等范疇，中醫(yī)藥多采用“辯證治療”（如氣陰兩虛證，治當(dāng)益氣養(yǎng)肺、養(yǎng)血活血，方選生脈飲合炙甘草湯加減）、“專方醫(yī)治”（如參麥寧心合劑、生脈散等）、“單味藥（如人參、黃芪等）”、“中藥注射劑（如參附注射液、參麥注射液等）”。

陳穎麗等考察了黃芪皂苷注射液對實驗性心衰犬心臟舒縮功能的影響，結(jié)果顯示：按1.5mg/kg劑量靜脈注射黃芪皂苷注射液能明顯增加心衰犬LVSP、+dp/dtmax、-dp/dtmax等指標(biāo)，表明黃芪皂苷注射液具有增強心肌收縮力，改善心臟收縮和舒張功能，對急性心衰有明顯的治療作用。陳威等生脈注射液在2h內(nèi)對心衰犬心臟功能的直接影響，結(jié)果顯示：實驗組（10mL生脈注射液加入90mL生理鹽水中，靜脈滴注，給藥速度0.83mL/min）用藥后60min可明顯增加心衰犬心排血量、動脈血壓、左室做功指數(shù)，降低肺動脈壓、肺毛細血管楔壓、總肺血管阻力和總外周阻力等指標(biāo)，該結(jié)果表明應(yīng)用生脈注射液可在短時間內(nèi)增加心肌收縮力，提高心排血量，產(chǎn)生強心苷樣效應(yīng)，且可降低心臟前后負荷。富宏等采用犬腹主動脈結(jié)扎法制作犬慢性心衰模型，研究心衰寧對犬慢性心衰的影響，結(jié)果顯示：犬以0.6g/kg劑量連續(xù)口服心衰寧丸4周，其心輸出量、心輸出指數(shù)、每搏心輸出量、每博輸出指數(shù)、左室做功指數(shù)等指數(shù)明顯增加，且肺動脈楔壓、外周血管阻力、左室舒張末壓等指標(biāo)明顯下降，心肌肥厚程度得到改善，心臟重量指數(shù)降低，該結(jié)果表明心衰寧丸可改善慢性心衰犬的心臟收縮和舒張功能。

四、存在的問題及展望

目前，關(guān)于建立犬心力衰竭模型的方法很多，技術(shù)手段也很成熟，這為抗心衰藥物的研制提供了極為有利的條件。然而，寵物臨床對于犬心力衰竭的治療藥物基本來自人類醫(yī)藥領(lǐng)域，尚未有寵物專用的抗心衰藥物。借鑒醫(yī)藥領(lǐng)域成熟的技術(shù)平臺，研制適用于寵物的專用藥物制劑將成為寵物領(lǐng)域研究的熱點。