中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾病的分子機(jī)制研究進(jìn)展*

房 琨，陳玉龍，李建生

(1.河南中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 2012級(jí)碩士研究生，河南 鄭州 450008； 2.河南中醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450000)

·綜 述·

中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾病的分子機(jī)制研究進(jìn)展*

房 琨1，陳玉龍2，李建生2

(1.河南中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 2012級(jí)碩士研究生，河南 鄭州 450008； 2.河南中醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450000)

慢性阻塞性肺疾病是一種氣流不完全受限的常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病。中醫(yī)藥治療該病的分子機(jī)制是近年來研究的熱點(diǎn)，主要涉及炎癥反應(yīng)、氧化損傷、蛋白酶/抗蛋白酶失調(diào)、免疫障礙等多個(gè)方面。中醫(yī)藥對(duì)慢性阻塞性肺疾病分子機(jī)制研究也取得了一定的成就，現(xiàn)綜述如下。

慢性阻塞性肺疾病；中醫(yī)藥；分子機(jī)制；研究進(jìn)展；綜述

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，簡(jiǎn)稱慢阻肺，是一種具有氣流受限特征的慢性氣道阻塞性疾病[1]，與香煙煙霧、空氣污染等有害氣體或有毒顆粒引發(fā)的肺部異常炎癥反應(yīng)有關(guān)[2-4]。醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為COPD發(fā)病機(jī)制主要涉及炎癥反應(yīng)、氧化損傷、蛋白酶/抗蛋白酶失調(diào)、免疫障礙等多個(gè)方面[5-8]。近年來，中醫(yī)藥治療COPD取得了較好的療效[9-10]。隨著對(duì)COPD的研究的不斷深入，對(duì)于其作用機(jī)制研究也延伸到細(xì)胞、分子的水平?，F(xiàn)就中醫(yī)藥對(duì)COPD治療作用的分子機(jī)制研究綜述如下。

1 阻抑炎癥反應(yīng)

COPD是以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征的疾病。炎癥反應(yīng)是COPD發(fā)生、發(fā)展的主要病理機(jī)制， 氣流阻塞是COPD的主要特征。不同程度的長(zhǎng)期慢性炎癥刺激導(dǎo)致氣道纖維結(jié)締組織增生，平滑肌增生， 膠原含量增加，最后形成氣道重塑，出現(xiàn)氣流阻塞。COPD氣道炎癥的形成是長(zhǎng)期復(fù)雜的過程，目前尚缺乏足夠的研究來充分闡釋其形成本質(zhì)，但炎癥主要累及了全部氣道、肺泡壁、肺部血管和肺實(shí)質(zhì)，涉及的細(xì)胞主要有中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，激活的炎癥細(xì)胞釋放多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，包括IL-8、IL-6、TNF-α、MMP-9、IL-1、GM-CSF等[11-12]。截止到目前，有50種之多細(xì)胞因子與COPD有關(guān)[13]。多種炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)相互作用，導(dǎo)致氣道壁的受損和COPD的發(fā)生。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在COPD的氣道炎癥中起著舉足輕重的作用。IL是具有多種生物活性的小分子多肽，廣泛參與細(xì)胞之間信息交流，與炎癥關(guān)系密切。李建生等[14]觀察發(fā)現(xiàn)調(diào)補(bǔ)肺腎(補(bǔ)肺健脾、補(bǔ)肺益腎、益氣滋腎)3法可顯著降低COPD穩(wěn)定期大鼠血清和肺組織IL-1β、IL-6 、IL-8 、IL-10 、TNF-α、sTNFR2含量，降低BALF中IL-8、IL-10、TNF- α水平，且作用優(yōu)于氨茶堿組，說明調(diào)補(bǔ)肺腎3法可顯著降低COPD穩(wěn)定期大鼠全身和肺臟局部的炎癥反應(yīng)。TNF-α是最主要的前炎性細(xì)胞因子之一，由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，通過增加前炎因子(如TNF-α)的表達(dá)，核轉(zhuǎn)錄因子кB (nuclear factor kappa B， NF-кB)和其他相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)[15]。研究發(fā)現(xiàn)，具有益氣活血化痰、活血化痰、益氣活血、益氣化痰及活血功效的中藥可以抑制COPD大鼠肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞聚集和巨噬細(xì)胞的增多、活化，減少細(xì)胞因子TNF-α和IL-8的分泌，達(dá)到緩解炎癥反應(yīng)的療效[16]。張朝寧[17]基于對(duì)益腎通肺湯作用于大鼠COPD模型的研究，發(fā)現(xiàn)益腎通肺湯能降低大鼠血清IL-8、TNF-α水平，從而減輕COPD的發(fā)作。NF-кB普遍存在于細(xì)胞漿中，作用廣泛，通過被多種刺激物如細(xì)胞因子、脂多糖(LPS)等激活后可轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，參與多種基因表達(dá)的調(diào)控。郭建輝等[18]實(shí)驗(yàn)表明：COPD模型組大鼠 NF-кB在肺組織中呈高表達(dá)水平，同時(shí)其抑制蛋白IкB明顯降低，健脾益肺口服液可顯著降低NF-кB陽性表達(dá)率， 升高IкB表達(dá)，療效顯著。HDAC2、GR及NF-кB信號(hào)通路均參與了香煙煙霧提取物(CSE)誘導(dǎo)的COPD炎癥反應(yīng)。李璐璐[19]選取不同濃度4種中藥成分淫羊藿苷、黃芪甲苷、黃芩苷和生地梓醇對(duì)2.5%CSE刺激的人肺泡n型上皮細(xì)胞株A549細(xì)胞進(jìn)行干預(yù) ，發(fā)現(xiàn)4種中藥組分均可抑制CSE誘導(dǎo)的體外炎癥反應(yīng)。COPD病理過程中，肺泡巨噬細(xì)胞起到了重要作用，它可以分泌多種細(xì)胞因子(例如IL-8、TNF-α等)和蛋白酶，對(duì)炎性細(xì)胞趨化、活化、氣道重塑等均起到了關(guān)鍵作用[20-22]。吳耀松等[23]研究發(fā)現(xiàn)：LPS對(duì)單核巨噬細(xì)胞THP-1分泌細(xì)胞因子影響最大，具有治療COPD作用的補(bǔ)肺益腎含藥血清對(duì)LPS引起的細(xì)胞因子分泌變化有一定調(diào)節(jié)作用。

2 調(diào)節(jié)氧化/抗氧化損傷

氣道是同時(shí)暴露于氧化物和抗氧化物環(huán)境中唯一的器官。氧化物和抗氧化物在通常情況下保持相對(duì)平衡的狀態(tài)，當(dāng)氣道暴露于霧霾、粉塵顆粒、細(xì)菌等多種有害物質(zhì)污染的環(huán)境中時(shí)，氧化物和抗氧化物之間的平衡即被打破，產(chǎn)生過量的氧化劑，從而引起組織損傷。氣道中的氧化劑主要有活性氧(ROS)和活性氮(RNS)，肺內(nèi)抗氧化劑包括血漿中抗氧化劑和抗氧化酶(SOD， CAT等)。研究表明：氧化應(yīng)激所激發(fā)超氧離子及細(xì)胞因子對(duì)于COPD的急性發(fā)作起著十分重要的作用[24-25]。NADPH氧化酶是產(chǎn)生氧自由基的關(guān)鍵酶。有研究表明：IL-6、IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子可能通過激活NADPH 氧化酶釋放超氧陰離子， 從而導(dǎo)致肺組織損傷，促進(jìn)肺功能的持續(xù)下降和肺氣腫的發(fā)生、發(fā)展[26]。張梓楠等[27]的臨床研究發(fā)現(xiàn)：COPD患者與正常人氧自由基指標(biāo)相比，COPD患者SOD、GSH-PX指標(biāo)明顯低于健康人，而LPO含量高于正常人(P<0.05)。另有臨床研究表明：AECOPD患者血漿TAC降低、MDA水平明顯升高、GSH-PX活力減低，且TAC與MDA含量負(fù)相關(guān)、與GSH-PX活力呈正相關(guān)，這表明AECOPD患者機(jī)體處于氧化/抗氧化失衡狀態(tài)[28]。

吸煙被認(rèn)為是COPD的最主要致病因素，香煙煙霧中含有高濃度的自由基物質(zhì)和其他氧化物，在香煙煙霧中的氧化劑能促使肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。氧化損傷可激活NF-кB，激活蛋白-1(AP-1)[29]。李建生等[30]基于對(duì)調(diào)補(bǔ)肺腎3法作用于香煙暴露聯(lián)合反復(fù)細(xì)菌感染法制備COPD大鼠模型的研究，發(fā)現(xiàn)3個(gè)中藥組均可有效改善模型組大鼠肺功能(VT、PEF、EF50)、肺組織SOD3及p-PPAR y的表達(dá)，改善COPD大鼠氧化應(yīng)激狀態(tài)，且作用優(yōu)于氨茶堿組。另有研究[31]發(fā)現(xiàn)：白藜蘆醇可明顯降低香煙煙霧提取物(CSE)刺激的人肺泡上皮細(xì)胞(A549)中ROS含量，顯示出白藜蘆醇直接清除活性氧的能力。

3 調(diào)節(jié)蛋白酶/抗蛋白酶失衡

在肺部炎癥反應(yīng)中，蛋白酶是引起肺間質(zhì)破壞的最重要因素之一。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) 、組織蛋白酶等是參與COPD發(fā)病過程的主要蛋白酶[32]。正常情況下，體內(nèi)存在各種抗蛋白酶包括α1抗胰蛋白酶(α1-AT)、組織金屬蛋白酶抑制物(TIMPs)等以消除蛋白酶的蛋白溶解作用[33]。在COPD發(fā)病過程中的蛋白酶-抗蛋白酶失衡主要表現(xiàn)在蛋白酶量增多和抗蛋白酶明顯不足，導(dǎo)致氣道重塑及肺組織受損。MMP-1、 MMP-9和MMP-12在肺組織炎癥和肺氣腫的形成中發(fā)揮著重要作用[34，35]。長(zhǎng)期吸入有害氣體、粉塵顆?；蛭鼰煹饶軌蛘T發(fā)周圍氣道和肺實(shí)質(zhì)的炎癥反應(yīng)，釋放蛋白酶，抗蛋白酶的產(chǎn)生相對(duì)不足，蛋白酶/抗蛋白酶失衡，引發(fā)肺組織炎癥及肺氣腫的形成。李建生等[36]基于對(duì)調(diào)補(bǔ)肺腎三法作用于香煙熏吸聯(lián)合細(xì)菌感染法制造COPD穩(wěn)定期大鼠模型的研究，發(fā)現(xiàn)用藥組可明顯改善COPD肺組織損害，并降低肺組織MMP-9、 MMP-2、TIMP-1和Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原等表達(dá)，在32周仍顯著改變且較氨茶堿組顯著(P<0.05或P<0.01)。同時(shí)在體內(nèi)試驗(yàn)中，陳玉龍等[37]基于調(diào)補(bǔ)肺腎3法作用于香煙煙霧和脂多糖刺激A549細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)與正常組相比，3個(gè)用藥組分泌MMP-9增加(P<0.01，P<0.05)，同時(shí)分泌TIMP-1減少(P<0.01)，表明3個(gè)調(diào)補(bǔ)肺腎方藥對(duì)CSE和LPS刺激下分泌細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子都有一定調(diào)控作用。

4 改善免疫反應(yīng)

近年來，COPD與免疫功能的關(guān)系越來越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。機(jī)體免疫應(yīng)答是在T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的共同參與下進(jìn)行的，而在COPD的發(fā)生過程中主要表現(xiàn)為細(xì)胞免疫功能(即T淋巴細(xì)胞功能)的改變低下[38]。T細(xì)胞亞群是機(jī)體免疫系統(tǒng)中重要組成部分之一，包括輔助T細(xì)胞(Th)，主要為CD3、CD4及抑制性T細(xì)胞(Ts)，主要為CD8，兩者在互相對(duì)抗中保持平衡。如果Th/Ts的平衡被打破，機(jī)體免疫功能就會(huì)紊亂，產(chǎn)生免疫損傷。CD4+/CD8+比值降低是免疫功能受損下降的重要標(biāo)志。研究[39]表明：具有益肺、健脾、補(bǔ)腎等功效的中藥可以顯著改善COPD穩(wěn)定期患者細(xì)胞免疫功能。姜素麗等[40]基于對(duì)觀察調(diào)補(bǔ)肺腎3法作用COPD大鼠T淋巴細(xì)胞亞群及CD4+、CD25+的研究發(fā)現(xiàn)：3個(gè)中藥組可以調(diào)節(jié)COPD大鼠T淋巴細(xì)胞水平，增強(qiáng)免疫力，顯著升高外周血和肺泡灌洗液中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+、CD25+水平，且3個(gè)中藥組外周血和肺泡灌洗液中CD3+、CD4+水平顯著高于氨茶堿組(P<0.05，P<0.01)。郭建輝[22]研究發(fā)現(xiàn)：健脾益肺口服液能部分升高細(xì)胞免疫功能指標(biāo)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。

5 小 結(jié)

COPD是一種可防、可治的臨床常見病、多發(fā)病。中醫(yī)藥在改善COPD患者臨床癥狀、提高生存質(zhì)量等方面具有明顯特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)治療COPD的作用機(jī)制廣泛，主要涉及抑制炎癥反應(yīng)、提高免疫力、阻抑氧化損傷、改善蛋白酶與抗蛋白酶失衡、改善細(xì)胞外基質(zhì)損傷等[41-42]，但是目前中醫(yī)藥對(duì)COPD的分子機(jī)制研究還存在著若干問題，如檢測(cè)指標(biāo)單一，缺乏從分析信號(hào)通路間相互關(guān)系及分子間相互作用的角度研究中醫(yī)藥治療COPD機(jī)制；因此，加深對(duì)COPD多條通路分子網(wǎng)絡(luò)研究，對(duì)于進(jìn)一步深入研究中醫(yī)藥治療COPD分子網(wǎng)絡(luò)作用機(jī)制將具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

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(編輯 田晨輝)

1001-6910(2015)03-0077-04

R563

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2015.03.36

陳玉龍，教授，河南中醫(yī)學(xué)院，cyl72621@163.com

國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(81130062)；

2014-10-31；

2014-12-25