二甲雙胍在皮膚病治療中的應(yīng)用進展

高玉梅 馬偉元 孫青

二甲雙胍在皮膚病治療中的應(yīng)用進展

高玉梅 馬偉元 孫青

二甲雙胍通過抑制肝臟葡萄糖輸出、改善外周組織對胰島素的敏感性、增加肌肉及脂肪細胞對葡萄糖的攝取和利用而發(fā)揮降糖作用，已是臨床廣泛應(yīng)用的口服降糖藥，被歐洲糖尿病研究學(xué)會（EASD）及美國糖尿病協(xié)會（ADA）等頒布的國際指南推薦為2型糖尿?。═2DM）的一線治療藥物。除降糖作用外，二甲雙胍還具有降血脂、抗血小板聚集及抗氧化效應(yīng)，并能降低癌癥發(fā)病風(fēng)險及死亡率［1］。此外，二甲雙胍可以延長實驗室動物和秀麗隱桿線蟲的壽命［2］，刺激神經(jīng)生成［3］，減輕慶大霉素的腎毒性［4］及甲氨蝶呤的肝毒性［5］。在皮膚科，二甲雙胍對多毛癥、痤瘡、反向性痤瘡、黑棘皮病、銀屑病及皮膚腫瘤等疾病也有治療作用。

一、二甲雙胍與內(nèi)分泌相關(guān)皮膚病

二甲雙胍主要通過改善高胰島素血癥及高雄激素血癥而治療內(nèi)分泌相關(guān)皮膚病。高胰島素血癥可增強細胞色素p450c17α的活性，抑制肝細胞合成性激素結(jié)合蛋白，刺激卵巢合成雄激素，從而引起高雄激素血癥。二甲雙胍可能通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）改善胰島素敏感性［1］，降低循環(huán)中胰島素水平，從而間接改善高雄激素血癥。

1.婦女多毛癥：指女性身體雄激素依賴區(qū)終毛過度生長。主要與高雄激素狀態(tài)或毛囊對雄激素敏感性增加有關(guān)，前者多見于多囊卵巢綜合征（PCOS）或產(chǎn)雄激素的惡性腫瘤。

在女性PCOS患者的治療中，以二甲雙胍為主的口服降糖藥可以提高胰島素敏感性，改善卵巢功能。52例PCOS患者隨機接受二甲雙胍或達英35（醋酸環(huán)丙孕酮）治療12個月，結(jié)果顯示，二甲雙胍對于中重度多毛癥有效，二甲雙胍組的Ferriman-Gallwey（F-G）評分較達英35組改善更為顯著［6］。此外，對于有出生體重低及過早陰毛初生病史的女孩，二甲雙胍的早期治療（8～12歲）比晚期治療（13～14歲）能夠更有效的預(yù)防或者延緩多毛癥、雄激素過多、月經(jīng)稀發(fā)及PCOS的發(fā)生［7］。在一項前瞻性隨機對照研究中，70例伴有多毛癥的PCOS患者被隨機分為兩組，試驗組同時接受二甲雙胍及強脈沖光（IPL）輔助的脫毛治療（簡稱IPL治療），對照組僅接受IPL治療，結(jié)果表明，實驗組患者的胰島素敏感性及多毛癥癥狀較對照組改善更為顯著［8］。

2.痤瘡：對多數(shù)患者而言，雄激素過多癥可以促發(fā)或加重痤瘡。二甲雙胍對伴有PCOS、糖尿病或糖耐量受損的痤瘡患者治療有效。有研究顯示，188例女性PCOS患者口服二甲雙胍治療6個月后，痤瘡皮損的嚴重性、血清睪酮水平、胰島素抵抗及月經(jīng)不調(diào)都得到改善［9］。在一項開放性的隨機試驗中，34例患有高胰島素血癥性雄激素過多癥的青少年女性患者隨機分為乙炔雌二醇-醋酸環(huán)丙孕酮（EE-CA）治療組或低劑量聯(lián)合應(yīng)用吡格列酮、氟他胺及二甲雙胍（PioFluMet）治療組，結(jié)果顯示，兩組雄激素水平均明顯降低，而在PioFluMet治療組中，痤瘡評分、胰島素水平、膽固醇、甘油三酯等方面的改善更加顯著［10］。

3.反向性痤瘡：反向性痤瘡（AI）是一種難治的炎癥性皮膚病，其病因至今仍未完全闡明，部分研究提示其病因可能與性激素水平有關(guān)。據(jù)Arun等［11］報道，1例50歲的伴有AI的女性T2DM患者在服用二甲雙胍期間AI病情穩(wěn)定，停用二甲雙胍后，AI病情加重。這是二甲雙胍在AI治療中的首次報道。Verdolini等［12］用二甲雙胍治療了25例對標準治療無效的AI患者，結(jié)果18例患者的皮損、Sartorius評分、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）均出現(xiàn)顯著改善。

4.黑棘皮?。汉诩げ∫环N是以皮膚顏色加深及乳頭狀或天鵝絨樣增厚為特點的少見皮膚病，其發(fā)病與遺傳、內(nèi)分泌、藥物及腫瘤等因素有關(guān)。高胰島素血癥及胰島素抵抗是近幾年黑棘皮病發(fā)病機制的研究熱點。胰島素可以與胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）受體結(jié)合，刺激皮膚角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞增殖。二甲雙胍可通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）降低高胰島素水平，從而改善黑棘皮病。

有研究表明，環(huán)磷酸腺苷（cAMP）在黑素生成及皮膚色素沉著中發(fā)揮重要作用，二甲雙胍可以調(diào)節(jié)肝臟cAMP水平［13］。另一研究顯示，二甲雙胍可減少cAMP的累積并抑制cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化，從而降低黑素瘤細胞及正常人體黑素細胞內(nèi)黑素的含量；二甲雙胍通過非腺苷酸活化的蛋白激酶（AMPK）依賴途徑抑制黑素生成；局部外用二甲雙胍可以淡化小鼠尾部顏色；二甲雙胍可使人表皮黑素生成減少［14］。這些研究提示，也許可以局部應(yīng)用二甲雙胍治療色素沉著性皮膚疾病。

有文獻報道，3例青少年黑棘皮病患者經(jīng)飲食控制及二甲雙胍治療后黑棘皮病皮損完全消退，因此，作者認為與肥胖有關(guān)的胰島素依賴型青少年黑棘皮病是可逆的，可以通過適當?shù)娘嬍炒胧┖投纂p胍控制［15］。1例55歲同時患有乳頭瘤病及牛肚掌的男性黑棘皮病患者長期應(yīng)用異維A酸治療后病情改善，當加服二甲雙胍后病情進一步緩解［16］。1例正常體重的成年黑棘皮病患者長期服用二甲雙胍后病情完全緩解［17］。

二、二甲雙胍與皮膚腫瘤

近幾年來，多項研究表明，二甲雙胍可以抑制泌尿系腫瘤、乳腺癌、胰腺癌、大腸癌及肝癌等多種腫瘤疾病。二甲雙胍可通過由絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（LKB1）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、人類表皮生長因子受體2（HER2）及miRNA（microRNA）等直接抑制腫瘤生長，也可通過降低血糖、提高胰島素敏感性間接抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。二甲雙胍對多種腫瘤細胞的抗增殖及促凋亡效應(yīng)提示其有望成為腫瘤的化學(xué)預(yù)防藥物。

1.惡性黑素瘤：二甲雙胍可以抑制黑素瘤細胞增殖，而對正常的人黑素細胞則無抗增殖效應(yīng)。該藥可通過增強自噬及凋亡抑制黑素瘤生長［18］。有研究表明，二甲雙胍可以通過核糖體S6蛋白激酶（RSK）介導(dǎo)的機制促進體外培養(yǎng)的鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）基因突變的黑素瘤細胞增殖，而聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑則可在體內(nèi)抑制上述突變細胞的生長，提示聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍與血管內(nèi)皮生長因子抑制劑可能對BRAF突變型黑素瘤有治療作用［19］。目前尚無應(yīng)用二甲雙胍治療黑素瘤的臨床研究報告。

2.鱗狀細胞癌：有研究證實，二甲雙胍顯著抑制nu/nu小鼠體內(nèi)人類表皮A431腫瘤移植物的生長，其機制可能是通過抑制核因子kB（NF-kB）和mTOR信號通路抑制皮膚鱗狀細胞癌細胞增殖［20］。另一項研究表明，褪黑激素和二甲雙胍均能抑制由苯基嘌呤誘導(dǎo)的雌性小鼠皮膚癌變及脂質(zhì)過氧化［21］。此外，二甲雙胍可以通過AMPK依賴機制和AMPK非依賴機制防止致癌物誘導(dǎo)的癌前病變向口腔鱗狀細胞癌發(fā)展［22］。最近的研究顯示，AMPK可促進DNA修復(fù)、調(diào)控細胞增殖，二甲雙胍可以激活A(yù)MPK通路從而抑制皮膚腫瘤［23］。該研究還通過UVB照射小鼠誘發(fā)皮膚腫瘤，結(jié)果顯示局部或系統(tǒng)應(yīng)用二甲雙胍均可預(yù)防新發(fā)腫瘤，并能抑制已有腫瘤的發(fā)展［23］。目前未見二甲雙胍治療皮膚鱗狀細胞癌的臨床研究報告。

三、二甲雙胍與銀屑病

銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，二甲雙胍在銀屑病中的治療機制尚未完全闡明。有研究表明，二甲雙胍可以上調(diào)HaCaT細胞內(nèi)AMPK和磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（p-ERK1/2）的水平，并通過絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路顯著抑制體外角質(zhì)形成細胞增殖［24］。早在20世紀70年代，就有報道稱2例銀屑病患者在經(jīng)苯乙雙胍治療后銀屑病皮損獲得改善［25］。與此相悖的是，2003年Koca等［26］報道了1例繼發(fā)于二甲雙胍的銀屑病樣藥疹，此患者除鹽酸二甲雙胍外未服用其他藥物，無個人及家族銀屑病史，在停用二甲雙胍5周后皮損消退。在2008年，一項納入了36 702例初次診斷的銀屑病患者的研究顯示，長期應(yīng)用二甲雙胍可降低銀屑病發(fā)病風(fēng)險［27］。

四、二甲雙胍的皮膚不良反應(yīng)

除上文中提到的銀屑病樣藥疹外，二甲雙胍誘發(fā)了3例白細胞碎裂性血管炎，患者停用二甲雙胍后皮損顯著改善，而再次服用后白細胞碎裂性血管炎復(fù)發(fā)［1］。3例患者在服用二甲雙胍后出現(xiàn)光感性皮炎，停用二甲雙胍后皮損均消退，其中1例患者二甲雙胍激發(fā)試驗陽性［28］。1例女性糖尿病患者口服二甲雙胍2周后出現(xiàn)扁平苔蘚［29］，另1例糖尿病患者在服用二甲雙胍后發(fā)生了大皰性扁平苔蘚［30］。1例女性患者在服用二甲雙胍后面部出現(xiàn)玫瑰痤瘡樣皮疹，其治療過程中偶然停用二甲雙胍后皮損減輕，再次服用二甲雙胍皮損加重，完全停用二甲雙胍1月后皮損完全消退［31］。

五、結(jié)語

二甲雙胍作為一種經(jīng)濟、安全、有效的藥物，除在代謝、血管和生殖系統(tǒng)疾病中的治療作用外，其對多種皮膚疾病，尤其是與具有高胰島素血癥和雄激素過多癥相關(guān)的皮膚病治療有效，但應(yīng)用時也應(yīng)注意其不良反應(yīng)。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.09.029

250012濟南，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院皮膚科

孫青，Email：sunqing7226@163.com

2015-05-19）

（本文編輯：吳曉初）