炎癥性腸病發(fā)病的Th17細(xì)胞因子作用機(jī)制研究進(jìn)展

林文敏　梁世嬌　張　衛(wèi).福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州35008；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬廈門市中醫(yī)院針灸科，福建廈門36009

炎癥性腸病發(fā)病的Th17細(xì)胞因子作用機(jī)制研究進(jìn)展

林文敏1梁世嬌1張衛(wèi)2▲
1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州350108；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬廈門市中醫(yī)院針灸科，福建廈門361009

炎癥性腸?。↖BD）包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D），它是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病。白介素（Interleukin，IL）-12、γ干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）細(xì)胞因子軸介導(dǎo)的Th1型反應(yīng)與CD生成密切相關(guān)，UC則與IL-4、IL-5、IL-13軸介導(dǎo)的Th2型反應(yīng)關(guān)系密切。近年研究表明Th17細(xì)胞及其因子是影響IBD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。本研究就Th17細(xì)胞及其因子防治炎癥性腸病作用機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述。

Th17細(xì)胞因子；炎癥性腸??；作用機(jī)制

目前認(rèn)為，炎癥性腸?。↖BD）是由遺傳、免疫、微生物、環(huán)境等因素相互作用所致的一種自身免疫性疾病，且免疫因素在IBD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。以往認(rèn)為導(dǎo)致腸黏膜炎癥的主要效應(yīng)細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞活化，近期研究發(fā)現(xiàn)IBD患者有大量Th17細(xì)胞浸潤［1］，開辟了研究IBD的新領(lǐng)域。Th17細(xì)胞是近幾年發(fā)現(xiàn)的一類CD4+T細(xì)胞亞群，研究發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子與Th17細(xì)胞的分化調(diào)節(jié)有關(guān)，Th17細(xì)胞既可清除特定的細(xì)胞外病原體起到保護(hù)作用又可導(dǎo)致炎癥和自身免疫性疾病發(fā)生。Th17細(xì)胞的主要作用在于分泌白介素（IL）-17等促炎細(xì)胞因子，在IBD免疫調(diào)節(jié)中誘發(fā)炎性反應(yīng)。通過控制Th17細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子能夠明顯緩解IBD患者癥狀，Th17細(xì)胞參與腸道炎癥發(fā)生的具體機(jī)制尚不十分清楚，本文就Th17細(xì)胞因子防治IBD作用機(jī)制研究進(jìn)展做一簡要概述。

1　 Th17細(xì)胞概述

1.1 Th17細(xì)胞的分化

根據(jù)細(xì)胞的功能可將CD4+T細(xì)胞分為Th1、Th2輔助細(xì)胞以及T調(diào)節(jié)細(xì)胞三個(gè)亞群［2］。初始CD4+T細(xì)胞接受抗原刺激后，在不同的條件下可分化成不同亞型的T細(xì)胞，執(zhí)行不同的功能。最近研究發(fā)現(xiàn)一種名為Th17細(xì)胞的細(xì)胞亞群高水平分泌IL-17［3］，其特征是釋放IL-17A、IL-17F，在含有感染的病原細(xì)菌和真菌的黏膜表面比較豐富。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)T細(xì)胞抗原受體（TCR）活化的CD4+T細(xì)胞在轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）作用下表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子維甲酸受體相關(guān)孤兒受體γt（RORγt）和叉頭蛋白3（Foxp3），由于微環(huán)境中細(xì)胞因子的種類和濃度不同，此階段的CD4+T細(xì)胞既可分化為Th17細(xì)胞也可分化為Treg細(xì)胞［4］。

最早發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞分化TGF-β和IL-6/IL-21，TGF-β單獨(dú)存在不能誘導(dǎo)Th17的分化但TGF-β是Th17分化的關(guān)鍵因子之一。對缺乏IL-6的小鼠使用抗CD25抗體治療后結(jié)果發(fā)現(xiàn)仍有Th17細(xì)胞產(chǎn)生，由此可推斷在Th17細(xì)胞產(chǎn)生過程中除了IL-6外還有其他因素起作用。有研究證明IL-21能夠在體外代替IL-6，但其作用不如IL-6強(qiáng)烈［5］；除此之外還發(fā)現(xiàn)IL-1β與IL-6可協(xié)同誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)小鼠Th17細(xì)胞的分化［6］。

RORγt在Th17細(xì)胞分化過程中起著至關(guān)重要的作用，是Th17細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子，將編碼RORγt的逆轉(zhuǎn)錄病毒導(dǎo)入初始T細(xì)胞中能誘導(dǎo)IL-17的產(chǎn)生，而RORγt缺陷的小鼠體內(nèi)Th17細(xì)胞數(shù)量顯著降低。除此之外，RORα也與Th17細(xì)胞的表達(dá)有關(guān)，缺乏RORα可減少IL-17在體內(nèi)外的表達(dá)。Th17細(xì)胞的分化有賴于RORγt和RORα的聯(lián)合作用，若二者同時(shí)缺陷將阻礙Th17細(xì)胞的產(chǎn)生。因此，RORγt和RORα這兩種譜系特異性核受體能共同調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的分化［7］。

Du等［8］發(fā)現(xiàn)miRNA在Th17細(xì)胞的分化以及自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著十分重要的作用。他們通過利用過度表達(dá)和干擾工具改變多發(fā)性硬化（MS）和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠體內(nèi)的miRNA-326表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)在miRNA-326過度表達(dá)的EAE小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Th17細(xì)胞浸潤數(shù)量明顯增加，他們還證明了miRNA-326可通過結(jié)合Ets-1（一種已知的Th17細(xì)胞分化抑制因子）基因的mRNA從而抑制其翻譯阻止Est-1的合成，最終促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化。

IL-23屬IL-12細(xì)胞因子家族，主要由樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）產(chǎn)生。最初認(rèn)為IL-23是啟動(dòng)Th17細(xì)胞分化的細(xì)胞因子，隨后發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞因子不能誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞。初始CD4+T細(xì)胞不表達(dá)IL-23R，當(dāng)接受TGF-β和IL-6刺激后才表達(dá)IL-23R，使得細(xì)胞能夠?qū)L-23作出反應(yīng)［9］。IL-22的表達(dá)受IL-23與IL-23R協(xié)同作用誘導(dǎo)，而且還可進(jìn)一步上調(diào)IL-23R表達(dá)，進(jìn)而維持Th17細(xì)胞的穩(wěn)定和增殖。

1.2 Th17細(xì)胞的功能

Th17細(xì)胞在體內(nèi)的作用機(jī)制十分復(fù)雜，其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的主要效應(yīng)因子是IL-17A。IL-17A有強(qiáng)烈的致炎性、增強(qiáng)細(xì)胞的滲透性以及促進(jìn)其他炎癥細(xì)胞因子及趨化因子的產(chǎn)生等多種作用，并且在上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞上都有豐富的IL-17受體（IL-17RA）。Das Sarma等［10］在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)EAE組小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中IL-7RA的表達(dá)明顯強(qiáng)于對照組，由此可以說明IL-17A在自身免疫疾病中發(fā)揮了確切的致炎性作用。另有研究顯示，Th17的功能活性可隨著所在局部環(huán)境其他細(xì)胞因子的變化而變化，既可以發(fā)揮致病性也可以發(fā)揮保護(hù)性作用。

IL-17是由Th17細(xì)胞特異性分泌的一組細(xì)胞因子，該細(xì)胞因子家族包括IL-17A、B、C、D、E、F 6個(gè)家族成員。已知IL-17在體內(nèi)外均是強(qiáng)效的炎癥因子，具有多種生物學(xué)活性，可誘導(dǎo)促炎因子（如IL-6、TNF）、化學(xué)因子（如KC、MCP-1和MIP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶等增進(jìn)組織炎癥產(chǎn)生。IL-17細(xì)胞因子家族生物學(xué)功能并不完全相同，IL-17A和IL-17F是重要的促炎癥因子，它們分別以同型二聚體或異型二聚體存在，是固有免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞因子。IL-17A和IL-17F可誘導(dǎo)促炎因子（TNF、IL-1、IL-6、GCSF和GM-CSF）編碼基因的表達(dá)，參與炎癥發(fā)展和宿主防御細(xì)菌感染。IL-17A還可通過SCF、G-CSF介導(dǎo)粒細(xì)胞生成進(jìn)而促進(jìn)粒細(xì)胞至炎癥區(qū)域發(fā)揮作用，而固有免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞可產(chǎn)生IL-17F，其誘導(dǎo)促炎因子的能力相對IL-17A較弱［11］。IL-17E與IL-17A同源性只有15%～20%，IL-17E是由黏膜上皮細(xì)胞和多種免疫細(xì)胞分泌產(chǎn)生，轉(zhuǎn)基因超表達(dá)的IL-17E可以促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞增多，并可激活NKT、Th2和Th9細(xì)胞，誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）及IL-9的產(chǎn)生，抑制Th1和Thl7細(xì)胞反應(yīng)［12］。因此，IL-17E與IL-17A、IL-17F的生物學(xué)功能有顯著差異，而IL-17B、IL-17C和IL-17D有類似于IL-17A誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)表達(dá)的功能，但它們的免疫學(xué)性質(zhì)尚待進(jìn)一步研究。

2　 Th17細(xì)胞對IBD的作用機(jī)制

活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和活動(dòng)性克羅恩病（CD）是人類IBD的主要表現(xiàn)形式，目前IBD的發(fā)病機(jī)制仍不明確。已有許多研究表明黏膜免疫系統(tǒng)的功能紊亂在IBD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用，在腸道各種類型炎癥性細(xì)胞中，黏膜CD4+T細(xì)胞在慢性炎癥的持續(xù)和效應(yīng)階段通過釋放前體炎癥細(xì)胞因子從而起主導(dǎo)作用。黏膜免疫系統(tǒng)的功能紊亂是IBD形成的關(guān)鍵因素，而黏膜免疫的異常應(yīng)答與腸道微生物群的改變以及黏膜上皮屏障的異常密切相關(guān)。通過IBD的實(shí)驗(yàn)研究顯示在啟動(dòng)免疫發(fā)病機(jī)制過程中CD4+細(xì)胞群起著舉足輕重的作用，而CD4+細(xì)胞群主要依賴各類促炎細(xì)胞因子的分泌（如IL-12、IL-17、IL-23等）才能發(fā)揮這種功能［13］。Th17細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞群分泌的一個(gè)新的亞群，伴隨著Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子的發(fā)現(xiàn)，對IBD的研究也隨之有了一些新的認(rèn)識與新的研究方向。

2.1 IL-17與IBD

隨著對Th17細(xì)胞分化的深入研究，一些其他的調(diào)節(jié)因子也逐漸被發(fā)現(xiàn)，例如類維生素A受體RORα通過Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A和IL-17F在IBD的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用［14］，干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4）能選擇性的調(diào)節(jié)細(xì)胞因子（包括IL-17A）在IBD中的表達(dá)［15］。

Neurath等［16］研究發(fā)現(xiàn)UC、CD患者炎癥性腸黏膜中Th17細(xì)胞及IL-17水平高于正常人及缺血性結(jié)腸炎患者，與這項(xiàng)研究結(jié)果相一致的是，IL-17A及IL-17F RNA在IBD炎癥性腸黏膜中的表達(dá)水平相對于正常對照組更為突出。

Kobayashi等［17］也發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞及與其相關(guān)的促炎細(xì)胞因子在UC、CD患者體內(nèi)會(huì)表達(dá)水平更高，而且正常對照組及非活動(dòng)期患者結(jié)腸黏膜局部及血清中Th17/IL-17的含量相對于活動(dòng)期的UC和CD患者均明顯降低，由此可推斷Th17細(xì)胞及其分泌的IL-17在IBD中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

有學(xué)者探討了Th17細(xì)胞的分布，Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)（IL-17，IL-21和IL-22），及其與IBD患者的疾病活性的相關(guān)性。研究方法是通過實(shí)驗(yàn)應(yīng)用ELISA檢測40例UC、20例CD患者和20名健康對照者血清IL-17，IL-21和IL-22的水平。Th17細(xì)胞和結(jié)腸組織中Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)的分布由一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的免疫程序進(jìn)行評估。用皮爾森和Spearman相關(guān)分析法分析Th17細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子和疾病活動(dòng)性指數(shù)、內(nèi)窺鏡和組織學(xué)分級、CRP和PLT水平的表達(dá)之間的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞和Th17細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子（IL-17，IL-21和IL-22）在活動(dòng)性IBD患者腸黏膜中分布增加并且可能在疾病的活動(dòng)性和黏膜損傷中起重要作用［18］。

2.2 IL-21、IL-22與IBD

除了IL-17，Th17細(xì)胞分泌的IL-21和IL-22在IBD的致病過程中也發(fā)揮著一定作用。研究顯示，IL-21能夠刺激病變局部腸黏膜上的IL-21R誘導(dǎo)產(chǎn)生巨噬細(xì)胞炎癥蛋白合成體-3α（MIP-3α），從而介導(dǎo)炎性反應(yīng)促進(jìn)Th17細(xì)胞分化及分泌IL-17，最終導(dǎo)致炎癥的發(fā)生及加重［19］。在IL-21缺乏的小鼠實(shí)驗(yàn)中，病變局部腸黏膜IL-17的含量明顯減少。有研究表明在UC和CD患者病變的腸黏膜固有層內(nèi)IL-21的表達(dá)顯著增高，其可通過刺激人成纖維細(xì)胞分泌一種基質(zhì)金屬蛋白酶并作用于腸道黏膜從而破壞消化道。通過特異性IL-21R融合蛋白抑制IL-21的活性也可明顯減少由Th17細(xì)胞所介導(dǎo)的腸道炎性反應(yīng)的發(fā)生［20］。這說明在Th17介導(dǎo)的腸道炎性反應(yīng)中IL-21發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。

Zenewicz等［21］研究發(fā)現(xiàn)，IL-22在炎癥過程中具有雙重調(diào)節(jié)作用，其既有致炎性又能使實(shí)驗(yàn)小鼠免受IBD的損害。IL-22的這種雙重調(diào)節(jié)機(jī)制可能與CD4＋T細(xì)胞及NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用有關(guān)，可根據(jù)所在炎癥環(huán)境的不同對機(jī)體組織做出促炎性和保護(hù)性反應(yīng)。其促炎性表現(xiàn)為IL-22可通過刺激腸成纖維細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子、趨化因子，增強(qiáng)TNF-α、IL-8的表達(dá)從而增強(qiáng)腸道炎癥效應(yīng)；另外，IL-22還可上調(diào)NF-κB水平增強(qiáng)其在腸黏膜的炎癥效應(yīng)。保護(hù)性反應(yīng)體現(xiàn)在IL-22能通過維持上皮屏障的完整性和杯狀細(xì)胞高分泌抗微生物肽從而在炎性反應(yīng)中起保護(hù)作用［22］。

2.3 IL-23與IBD

目前在大量小鼠自身免疫性疾病和炎癥性疾病模型（如EAE、膠原蛋白誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎及腸炎等）建立的發(fā)病機(jī)制中已經(jīng)證實(shí)IL-23在IBD大發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵性作用［23］。IL-23是由p19及IL-12亞基p40聚合而成，相對于UC和健康對照組，IL-23 p19在CD患者體內(nèi)的表達(dá)明顯增加，并且發(fā)現(xiàn)上皮內(nèi)T淋巴細(xì)胞（IEL）、NK細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒性的增加與IL-23增強(qiáng)有關(guān)，增強(qiáng)了Th17細(xì)胞的分化及IL-17A的表達(dá)［24］。這就表明IL-23與IBD的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)系。

Th17細(xì)胞的增殖分化受多種細(xì)胞因子影響。早期研究表明在缺乏IL-23基因的小鼠體內(nèi)無法生成Th17，由此可見在Th17分化過程中IL-23具有重要作用［25］。近年研究顯示IL-23是Th17細(xì)胞分化的主要促動(dòng)因子可強(qiáng)烈刺激Th17細(xì)胞釋放IL-17，從而構(gòu)成IL-23/IL-17炎癥軸，擁有強(qiáng)大的促炎作用［26］。到目前為止有大量研究證實(shí)IL-23可促使腸道T細(xì)胞的增殖，促進(jìn)Th17細(xì)胞的聚集還可加強(qiáng)表達(dá)IL-17A+、IFN-γ+T細(xì)胞群的出現(xiàn)，對促進(jìn)Th1、Th17相關(guān)因子的合成發(fā)揮著重要作用［27］。結(jié)合Th17細(xì)胞的分化機(jī)制可推斷盡管IL-23可能并非Th17細(xì)胞分化的必需因子，但其可促進(jìn)分泌大量的IL-17，是Th17細(xì)胞存活繁殖的重要因子，最終導(dǎo)致IBD發(fā)生、發(fā)展。

3　小結(jié)

Th17及其細(xì)胞因子的發(fā)現(xiàn)拓寬了我們對IBD形成過程的認(rèn)識，這有助于更好地認(rèn)識Th17及其細(xì)胞因子在自身免疫性疾病和免疫介導(dǎo)的組織損傷中的作用，從而為該病的預(yù)防和治療提供新的思路。盡管如此，一些問題仍有待解決。比如說，Th17應(yīng)答過程不僅是一種保護(hù)性的生物學(xué)效應(yīng)，還是一種病理損傷，雖然Th17及其細(xì)胞因子與IL-23是誘發(fā)IBD的重要因素，但是在正常人以及正常小鼠體內(nèi)也會(huì)增殖分化Th17及其細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子在一定程度上維持了腸道免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性，也就是說如果過度抑制Th17及其細(xì)胞因子的產(chǎn)生可能會(huì)致使腸道免疫功能紊亂。由此可見，在IBD的治療階段，還需進(jìn)一步深入研究如何干預(yù)Th17細(xì)胞功能及其細(xì)胞因子。

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Progress of the research on Th17 cytokines mechanism of inflamm atory bowel disease onset

LINWenmin1LIANG Shijiao1ZHANGWei2▲
1.Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)ujian Province，F(xiàn)uzhou 350108，China；2.Department of Acupuncture，the Affiliated Hospital of Chinese Medicine in Xiamen City to Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)ujian Province，Xiamen 361009，China

Inflammatory bowel disease（IBD）is a non-specific chronic inflammatory bowel disease，including ulcerative colitis（UC）and Crohn′s disease（CD）.In traditional opinions，IBD associates with Th1 and Th2 cell-mediated immune response，but recent studies has showed that Th17 cells and its cytokines are one of the key factors affecting the occurrence and development of IBD.This article makes a summary on the progress of Th17 cells and its cytokines in IBD preventionmechanism research.

Th17 cytokines；Inflammatory bowel disease；Mechanism

R574

A

1673-7210（2015）05（a）-0036-04

2014-12-18本文編輯：衛(wèi)軻）

福建省廈門市科技計(jì)劃指導(dǎo)性項(xiàng)目（ZD2011 S0390）。