腦出血血腫擴(kuò)大的研究進(jìn)展

戴正澤 王輝軍 趙應(yīng)群

腦出血血腫擴(kuò)大的研究進(jìn)展

戴正澤 王輝軍 趙應(yīng)群

腦出血是危害最嚴(yán)重的腦卒中類型，早期血腫擴(kuò)大是其不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，血腫擴(kuò)大的存在，影響了超早期外科治療的療效。目前已確認(rèn)一系列與血腫擴(kuò)大相關(guān)的危險(xiǎn)因素，包括高血壓及初始血腫部位、形態(tài)和體積等。CTA點(diǎn)征和血清標(biāo)志物有助預(yù)測(cè)早期血腫擴(kuò)大。目前尚不清楚早期血腫擴(kuò)大的病理生理機(jī)制，但通過血腫周圍破裂血管持續(xù)出血引起血腫擴(kuò)大的模型研究得到一些證據(jù)支持。阻止血腫擴(kuò)大為目標(biāo)的臨床試驗(yàn)性治療雖然減少了血腫擴(kuò)大，但能否改善患者預(yù)后尚無定論。至今為止，作為最易干預(yù)的不良預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素，血腫擴(kuò)大是潛在的重要治療靶點(diǎn)。

腦出血；血腫擴(kuò)大；因素；臨床試驗(yàn)

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)約占急性腦卒中的9%～27%，是危害最嚴(yán)重的腦卒中類型，發(fā)病1年后，死亡率高達(dá)54%[1]。研究表明，約30%的ICH患者住院期間存在繼續(xù)出血和血腫明顯擴(kuò)大，造成患者病情惡化[2-3]，對(duì)外科治療產(chǎn)生不利影響。雖然一些試驗(yàn)性治療阻止了血腫擴(kuò)大，但這些治療能否改善患者的預(yù)后尚無定論[4]，部分原因是難以識(shí)別最可能受益于此種治療的人群。因此充分認(rèn)識(shí)血腫擴(kuò)大相關(guān)危險(xiǎn)因素、病理生理機(jī)制和掌握治療時(shí)機(jī)，對(duì)于改善此類患者預(yù)后具有重要意義。

1 血腫擴(kuò)大的定義

以首次CT掃描及其后24～72 h內(nèi)第2次掃描之間血腫體積絕對(duì)或相對(duì)增加值來判定血腫擴(kuò)大，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。大多數(shù)研究使用如下幾種判定方法：血腫體積絕對(duì)增加(如≥3 mL，≥6 mL或≥12.5 mL) ，相對(duì)增加(如>26%或>33%)或者將二者結(jié)合起來[3]。INTERACT2[5]和ATACHⅡ[6]是兩項(xiàng)最大規(guī)模的相關(guān)臨床試驗(yàn)，前者使用血腫體積相對(duì)增加>33% 或絕對(duì)增加>12.5 mL，后者使用相對(duì)增加≥33% 作為血腫擴(kuò)大的判定標(biāo)準(zhǔn)。

2 血腫擴(kuò)大的機(jī)制

目前關(guān)于早期血腫擴(kuò)大的發(fā)生機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步研究。20世紀(jì)70年代，基于血腫連續(xù)切片的研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)新鮮破裂血管，F(xiàn)isher提出“雪崩”模型用于解釋血腫擴(kuò)大。該模型認(rèn)為，原始出血對(duì)周圍血管的繼發(fā)性剪切作用引起血腫擴(kuò)大[7]。以往發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E等位基因ε2與淀粉樣腦血管病中血管壁破裂增加相關(guān)，可能是因?yàn)樵摰任换蛟黾恿搜鼙诘拇嘈訹8]。近年研究表明該基因也與腦葉出血中的血腫擴(kuò)大相關(guān)[9]，這些研究間接支持繼發(fā)性剪切血管的“雪崩”模型。近些年研究發(fā)現(xiàn)，ICH患者的單一血腫內(nèi)部常能觀察到多個(gè)CTA點(diǎn)征[10]，提示繼發(fā)性剪切損傷的多根血管同時(shí)發(fā)生出血，這一解釋也符合“雪崩”模型。

3 影像學(xué)

CT成像已成為評(píng)估血腫擴(kuò)大的主要影像學(xué)方法。幾種血腫體積評(píng)估技術(shù)，包括ABC/2、C值修正的ABC/2、面積法和三維體積掃描法已用于測(cè)量血腫擴(kuò)大。這些技術(shù)在準(zhǔn)確性方面存在差異。與ABC/2法相比，半自動(dòng)技術(shù)更加準(zhǔn)確，特別在評(píng)估不規(guī)則形態(tài)血腫的體積時(shí)[11]。CT血管造影術(shù)(computed tomography angiography, CTA)最初用于檢查ICH患者是否存在腦血管異常，如動(dòng)靜脈畸形和動(dòng)脈瘤等。近年發(fā)現(xiàn)，行CTA檢查時(shí)由于造影劑外滲，腦血腫內(nèi)出現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)的點(diǎn)或線樣高密度影，稱其為CTA 點(diǎn)征，并且這種點(diǎn)征是血腫擴(kuò)大的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[10]。成像時(shí)間是準(zhǔn)確評(píng)估血腫擴(kuò)大的重要因素。血腫擴(kuò)大是原始血腫發(fā)展到最終(穩(wěn)定)血腫的過程，只有在這個(gè)時(shí)間段內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行CT掃描，才能發(fā)現(xiàn)血腫擴(kuò)大。雖然早期神經(jīng)功能惡化患者出現(xiàn)血腫擴(kuò)大的可能性很高[12]，但高達(dá)48%的血腫擴(kuò)大患者在癥狀出現(xiàn)6 h后才出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化[13]，因此，對(duì)于遲發(fā)性神經(jīng)功能惡化者，也需要有效預(yù)測(cè)和阻止血腫擴(kuò)大。

4 血腫擴(kuò)大發(fā)現(xiàn)率

不同的研究對(duì)于血腫擴(kuò)大出現(xiàn)率存在明顯差異。血腫擴(kuò)大定義、癥狀出現(xiàn)到首次CT掃描時(shí)間和血腫體積評(píng)估技術(shù)等的不同很可能是造成這種差異的原因。血腫擴(kuò)大定義的差異影響其被發(fā)現(xiàn)的幾率，癥狀出現(xiàn)6 h內(nèi)被檢出率為13%～32%[3]。時(shí)間因素也影響發(fā)現(xiàn)血腫擴(kuò)大的幾率：CT掃描發(fā)現(xiàn)癥狀出現(xiàn)3 h內(nèi)，血腫擴(kuò)大發(fā)現(xiàn)率為39%；3～6 h內(nèi)，為11%；超過6 h為11%[13]。使用不同血腫體積評(píng)估技術(shù)也影響血腫擴(kuò)大的發(fā)現(xiàn)幾率[11]。

5 危險(xiǎn)因素

既往的研究已確定了一些與血腫擴(kuò)大相關(guān)的危險(xiǎn)因素。(1)高血壓：對(duì)腦出血患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，無論收縮壓或舒張壓均是血腫擴(kuò)大的預(yù)測(cè)因素，收縮壓≥160 mmHg顯著增加血腫擴(kuò)大的發(fā)生率[14]。(2)初始血腫形態(tài)、體積和部位：不規(guī)則血腫形態(tài)是血腫擴(kuò)大的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，形態(tài)不規(guī)則常提示存在多處小動(dòng)脈活動(dòng)性出血[15]。出血量超過20 mL者容易出現(xiàn)血腫擴(kuò)大，可能與較大血管破裂不易止血相關(guān)[16]。血腫擴(kuò)大主要發(fā)生于丘腦、殼核，其中丘腦血腫擴(kuò)大發(fā)生率高達(dá)50%，因?yàn)樵摬课唤M織順應(yīng)性較大，壓力梯度增加而難以止血；同時(shí)此部位又鄰近腦室系統(tǒng)，血腫易于破入支持組織較弱的腦室[17]。(3)凝血功能障礙：研究表明長(zhǎng)期口服抗血小板藥物或抗凝藥物，是ICH早期血腫擴(kuò)大的獨(dú)立影響因素[18-19]。這可能與患者凝血功能障礙相關(guān)，如血小板聚集性降低、凝血因子缺乏等。(4)發(fā)病早期使用甘露醇：ICH 早期大量使用甘露醇可引起血腫擴(kuò)大[20]，可能與下述原因有關(guān)：甘露醇使血腫外的腦組織脫水，增加了血腫與腦組織間的壓力梯度；甘露醇可通過破裂或滲透性增強(qiáng)的血管漏至血腫周圍，通過滲透作用，導(dǎo)致血腫擴(kuò)大。(5)其他因素：如腦出血患者情緒激動(dòng)、活動(dòng)、長(zhǎng)途搬運(yùn)、用力大便、出現(xiàn)頻繁呃逆或抽搐等也可出現(xiàn)活動(dòng)性出血或再出血，導(dǎo)致血腫擴(kuò)大。

6 預(yù)測(cè)方法

(1)CTA點(diǎn)征：研究表明CTA點(diǎn)征是血腫擴(kuò)大的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[10]。一項(xiàng)已完成的最大規(guī)模應(yīng)用CTA 點(diǎn)征預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，其敏感性為63%，特異性90%[21]。(2)血清生物標(biāo)志物：ICH時(shí)，一些蛋白質(zhì)可由病變部位直接滲漏入血；同時(shí)作為對(duì)一系列病理生理過程的反映，另一些蛋白質(zhì)也可被機(jī)體釋放入血。這些蛋白質(zhì)與ICH密切相關(guān)，可從患者血清中檢出，故被稱為血清生物標(biāo)志物。近年一些研究探討將這些標(biāo)志物應(yīng)用于預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大。Du等發(fā)現(xiàn)，癥狀出現(xiàn)6 h內(nèi)患者血樣中瘦素濃度是血腫擴(kuò)大的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，對(duì)其受試者操作曲線(ROC)分析顯示該曲線臨界值為18.6 ng/mL，此值敏感性為90.6%，特異性65.7%[22]。

7 血腫擴(kuò)大后果

血腫擴(kuò)大的存在對(duì)超早期(≤6 h)外科治療產(chǎn)生了不利影響。外科治療通過清除血腫，可減輕占位效應(yīng)、減少血紅蛋白和凝血酶等的神經(jīng)毒性。理論上，手術(shù)越早效果越好。然而，超早期外科治療存在術(shù)后并發(fā)癥和再出血率高的缺點(diǎn)，這可能與ICH后持續(xù)出血引起的血腫擴(kuò)大多數(shù)發(fā)生在起病后6 h內(nèi)相關(guān)[23]。此外，血腫擴(kuò)大也是不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。研究表明，腦出血體積每增加10%，病死率將增加5%。使用改良Rankin量表評(píng)價(jià)神經(jīng)功能發(fā)現(xiàn)，腦出血體積每增加1 mL，患者不能獨(dú)立生活的概率約增加7%[2]。很多其他研究也確認(rèn)血腫擴(kuò)大與神經(jīng)功能惡化、不良預(yù)后和死亡的相關(guān)性[3, 12, 24]。這種相關(guān)性與所使用的血腫擴(kuò)大的定義無關(guān)[6]。此外，無論使用絕對(duì)或相對(duì)體積衡量血腫擴(kuò)大，從INTERACT試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)顯示，血腫擴(kuò)大程度與功能結(jié)局或病死率之間存在明顯的量效關(guān)系[24]。

8 血腫擴(kuò)大的試驗(yàn)治療

8.1 降血壓治療 研究表明血壓升高與血腫擴(kuò)大相關(guān)[14]。近年完成的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)觀察了急性ICH后積極降血壓的安全性及有效性。INTERACT是最早進(jìn)行的大樣本降血壓治療試驗(yàn)，癥狀出現(xiàn)6 h內(nèi)將收縮壓在150～220 mmHg的患者隨機(jī)分為強(qiáng)力降血壓組(目標(biāo)收縮壓140 mmHg)和指南組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ICH急性期將收縮壓降至140 mmHg是安全的，并有減少血腫擴(kuò)大的趨勢(shì)[25]，但能否改善預(yù)后尚無定論。其后分析發(fā)現(xiàn)，接受強(qiáng)力降血壓治療的時(shí)間越早，阻止血腫擴(kuò)大的效果越好[26]。ATACH是另一項(xiàng)降血壓治療試驗(yàn)，其預(yù)先確定3組收縮壓標(biāo)準(zhǔn)，分別為：170～200、140～170 和110～140 mmHg。研究顯示，靜脈給予尼卡地平，強(qiáng)力降血壓到110～140 mmHg是安全的，可減少血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)、神經(jīng)功能惡化和住院病死率[27]。最近完成的更大樣本INTERACT2試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)強(qiáng)力降血壓組相比指南組也有減少血腫擴(kuò)大趨勢(shì)[5]。

8.2 止血治療 由于血腫擴(kuò)大主要源于血腫周圍破裂血管的持續(xù)出血。早期止血治療有可能阻止血腫擴(kuò)大。很多研究表明重組活化凝血因子Ⅶa (rFⅦa)有確切的止血效果。 一項(xiàng)已完成的最大規(guī)模評(píng)價(jià)rFⅦa療效試驗(yàn)中 841 例患者被隨機(jī)分為3組，分別給予 20 μg/kg、80 μg/kg rFⅦa和安慰劑。80 μg/kg 組血腫擴(kuò)大顯著減少，但增加了動(dòng)脈栓塞( 心肌梗死等) 不良事件。3 個(gè)月后病死率和神經(jīng)功能恢復(fù)方面，3組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[4]。其后分層分析提示，腦室內(nèi)出血<5 mL、出血量<60 mL以及≤70歲的人群，癥狀出現(xiàn)2.5 h內(nèi)接受rFⅦa治療可能受益[28]。

8.3 糾正凝血障礙 約12%～14%的ICH與口服抗凝藥物相關(guān)，由于出血時(shí)間延長(zhǎng)，增加了血腫擴(kuò)大、病情加重的風(fēng)險(xiǎn)，與華法林相關(guān)的ICH病死率可高達(dá)67%[29]。因此，迅速糾正凝血障礙成為這類ICH治療的首要目標(biāo)。維生素K、新鮮冷凍血漿(fresh frozen plasma，F(xiàn)FP)、凝血酶原復(fù)合濃縮物(prothrombin complex concentrates，PCCs)和rFⅦa可單獨(dú)或聯(lián)合使用糾正抗凝相關(guān)ICH的凝血障礙[30]。維生素K起效時(shí)間長(zhǎng)，約需6 h才達(dá)到治療目標(biāo)。FFP起效迅速，但存在作用時(shí)間短、所需劑量較大、使用前需配血、解凍等缺點(diǎn)[29]。PCCs含有高濃度的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ， 比FFP輸液量小，無需配型及解凍，糾正凝血障礙更迅速[31]。rFⅦa也能迅速糾正國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，但因其半衰期較短(2.6 h)和缺乏相關(guān)凝血因子，需同時(shí)給予足量的FFP和維生素K[32]。動(dòng)物模型研究表明，華法林相關(guān)的ICH中，rFⅦa和PCCs在糾正INR和減少血腫體積方面具有同樣效果[33]。

綜上所述，目前雖然已完成了一些試驗(yàn)性治療有效阻止了血腫擴(kuò)大，然而將這些治療應(yīng)用于臨床仍面臨著巨大挑戰(zhàn)：(1)首要的挑戰(zhàn)是確定阻止血腫擴(kuò)大改善預(yù)后的條件。降血壓或止血治療雖然減少了血腫擴(kuò)大，但沒有改善患者預(yù)后?？赡艿脑蚴牵@些治療增加了腦缺血或血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，沒有血腫擴(kuò)大的患者尤其如此。因此需要選擇具有高度血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的患者給予相應(yīng)治療。(2)確定可靠預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的方法。大規(guī)模研究表明CTA點(diǎn)征預(yù)測(cè)的敏感性較低，尋找準(zhǔn)確有效的預(yù)測(cè)方法依然是未來研究重點(diǎn)。(3)即使充分阻止血腫擴(kuò)大，存在血腫擴(kuò)大極高風(fēng)險(xiǎn)的患者也可出現(xiàn)不良預(yù)后。血腫擴(kuò)大相關(guān)危險(xiǎn)因素，如初始血腫體積、使用抗凝藥物本身也是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此除阻止血腫擴(kuò)大外，可能需要采用血腫清除和糾正凝血障礙等治療以改善預(yù)后。雖然面臨這些挑戰(zhàn)，作為最易干預(yù)的影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，血腫擴(kuò)大依然是最具吸引力的治療靶點(diǎn)。

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