主觀認(rèn)知障礙相關(guān)概念的研究進(jìn)展

劉江紅 董靜 邢怡

主觀認(rèn)知障礙相關(guān)概念的研究進(jìn)展

劉江紅 董靜 邢怡

隨著對阿爾茨海默病研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)有些藥物雖然理論上能夠減緩或減輕患者的病理改變，但是在臨床實踐中卻并不能改善或者逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程，原因可能是由于藥物主要針對的是阿爾茨海默病的早期事件或者是臨床前事件，所以，有必要在阿爾茨海默病的臨床前期尚未出現(xiàn)癥狀的時候進(jìn)行早期診斷并干預(yù)，甚至需要在輕度認(rèn)知障礙的前期即做出診斷。正因如此，主觀認(rèn)知障礙引起了研究者們的重視。本文就主觀認(rèn)知障礙概念的形成和發(fā)展進(jìn)行綜述。

認(rèn)知障礙；阿爾茨海默病；主觀

Reisberg等通過對阿爾茨海默病 (Alzheimer disease，AD) 患者的觀察，提出將認(rèn)知障礙分為7個臨床階段，涵蓋了從正常至極重度癡呆表現(xiàn)全程[1]。其中，第二階段指的是患者有記憶障礙的主訴而不存在相應(yīng)的客觀臨床表現(xiàn)，這一階段描述的即是文獻(xiàn)中最早提出的主觀認(rèn)知損害(subjective cognitive impairment，SCI)的概念，即目前所指的主觀認(rèn)知障礙(subjective cognitive decline, SCD)。然而，由于當(dāng)時研究者僅采用臨床訪談記錄的形式來評價患者的認(rèn)知受損情況，與目前采用多種量表綜合評價的方式存在差異，且這種臨床分期方法只針對AD患者，具有一定局限性。在正常老年人和各階段AD患者的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)中存在難以界定的中間狀態(tài)，其中就包括未達(dá)到AD診斷標(biāo)準(zhǔn)而又存在記憶障礙主訴的人群，符合之前提出的認(rèn)知障礙第二階段的臨床表現(xiàn)，雖然這一人群不存在客觀認(rèn)知障礙或其他行為異常，但其腦代謝與正常人存在差異，因此判斷這類患者的轉(zhuǎn)歸具有重要臨床意義。

此后，國際上針對主觀認(rèn)知障礙的發(fā)生率、與客觀認(rèn)知損害和精神疾病的關(guān)系以及主觀認(rèn)知障礙的轉(zhuǎn)歸開展了大量的研究，以探索SCD這一概念的臨床意義。

1 SCD流行病學(xué)調(diào)查

基于社區(qū)人群的流行病學(xué)研究報道，SCD在65歲以上老年人群中的發(fā)生率約為25%～50%[2-3]，且隨著年齡增長，其發(fā)生率有升高趨勢。而另一些薈萃分析則表明在社區(qū)人群中，年齡大于60歲的人群中輕度認(rèn)知障礙(MCI)的發(fā)病率約為16.8%，50歲以上的人群中癡呆的發(fā)病率約為8.8%[4]，提示SCD在老年人中所占的比例并不低于MCI和癡呆。然而這些研究所采用的針對認(rèn)知障礙主訴的評價手段并不一致，其評價手段包括從單一的問題到嚴(yán)格的量表評價；部分研究沒有排除癡呆或抑郁患者。這些因素均可能影響研究SCD發(fā)生率的結(jié)果。

2 SCD與客觀認(rèn)知損害和精神疾病的關(guān)系

客觀認(rèn)知損害包括MCI和各種類型的癡呆。客觀認(rèn)知損害不僅存在認(rèn)知損害，而且這種認(rèn)知損害可以借助影像學(xué)或者神經(jīng)心理測試等方法協(xié)助診斷?？陀^認(rèn)知損害一般都有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，比如MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)雖然幾經(jīng)演變[5]，但都明確指出MCI患者相對于個體的規(guī)范化數(shù)據(jù)，存在一個或者一個以上認(rèn)知域的損害。同樣，各種類型的癡呆也幾乎有各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且有其相應(yīng)的影像學(xué)特征。而SCD則是在主觀認(rèn)知障礙基礎(chǔ)上，排除其他疾病或者藥物相關(guān)的認(rèn)知障礙。總體而言，SCD的診斷更傾向于排他診斷。研究表明，SCD人群存在異質(zhì)性，主要包括正常人、情感障礙等精神疾病患者以及存在客觀認(rèn)知損害的患者[4]?；谏鐓^(qū)人群的橫斷面研究報道僅有20%～30%的SCD患者存在客觀認(rèn)知損害[4]，另有相當(dāng)一部分患者伴有精神疾病，尤其是較年輕的SCD患者。而伴有客觀認(rèn)知損害的患者中，約60%不認(rèn)為自身存在記憶障礙[4]，即沒有認(rèn)知障礙的主訴，提示SCD與客觀認(rèn)知損害不能完全對應(yīng)，二者之間的關(guān)系受到情感障礙等精神疾病以及患者發(fā)病年齡等因素的影響。因此只有對SCD人群進(jìn)行更具針對性的研究，才能更好地闡明SCD與客觀認(rèn)知損害的關(guān)系。如何明確診斷SCD給臨床和科研工作提出了新的問題和挑戰(zhàn)。

3 SCD的轉(zhuǎn)歸

以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的隊列研究表明，與不伴認(rèn)知障礙主訴的正常人相比，SCD人群更有可能進(jìn)展為客觀認(rèn)知損害(即MCI和癡呆)患者[2]。兩項研究[6-7]分別對SCD患者進(jìn)行了平均5.2年和6.8年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，對年齡大于65歲的老年人隨訪至5.2年時，有15%的SCD患者發(fā)展為癡呆，而不伴SCD的正常人中僅有6%出現(xiàn)癡呆(OR=2.7，95%CI：1.45～4.98)；對40歲以上的人群隨訪至6.8年時，有54.2%的SCD患者出現(xiàn)客觀認(rèn)知損害，9.6%的患者進(jìn)展為AD，而正常對照組僅有14.9%出現(xiàn)客觀認(rèn)知損害(OR=4.5，95%CI：1.9～10.3)。1986年，Reisberg通過對AD患者長期觀察研究，提出SCD患者經(jīng)15年左右可進(jìn)展為MCI，而MCI患者進(jìn)展為癡呆大約需要7年[8]。據(jù)此，Reisberg等估計每年約有6.65%的SCD患者發(fā)展為MCI[9]，這一假設(shè)在后續(xù)的幾項研究中得到了驗證。例如，Prichep等對64～79歲的SCD患者進(jìn)行了平均8.9年的隨訪觀察，其中有61.36%的患者出現(xiàn)客觀認(rèn)知損害[10]，而按照Reisberg等的設(shè)想，59.3%的SCD患者在8.9年內(nèi)可出現(xiàn)客觀認(rèn)知損害[9]，與此結(jié)果相符。然而，另有研究認(rèn)為SCD并不能預(yù)測患者是否將出現(xiàn)客觀認(rèn)知損害[2, 11-12]，這些研究隨訪時間相對較短，為1～5年。由于上述研究在患者選擇、入選年齡范圍、SCD評價方法、隨訪時間方面存在差異，所以尚不能明確SCD對客觀認(rèn)知損害的預(yù)測價值。因此，尚需對SCD進(jìn)行更為深入的研究，結(jié)合AD各類型的生物標(biāo)記物，將能使SCD診斷的敏感性和特異性提高。

4 SCD概念框架的提出

鑒于SCD在老年人中的發(fā)生率不低于MCI和癡呆，且與正常人相比，SCD患者更有可能進(jìn)展出現(xiàn)客觀認(rèn)知損害。因此，研究者進(jìn)一步認(rèn)識到對SCD研究的重要性，尤其是對AD的早期診斷和治療具有重要價值。然而，迄今為止與SCD相關(guān)的研究在研究對象入選年齡范圍、評價手段等方面存在差異，使各研究結(jié)果之間難以進(jìn)行比較，這可能在根本上反映了研究者對SCD概念的不同理解和態(tài)度[13]。首先，SCD強(qiáng)調(diào)患者有認(rèn)知障礙的主訴，且不存在認(rèn)知損害的客觀證據(jù)，然而有相當(dāng)一部分研究包括了MCI患者，顯然這并不能體現(xiàn)SCD作為癡呆最早期表現(xiàn)的特點(diǎn)。其次，在SCD的評價手段上，部分研究采用單一問題的形式，而有些研究則選擇問卷、量表的形式，這些評價方法雖然大多針對記憶障礙的主訴，但側(cè)重點(diǎn)有所不同，目前尚沒有一項研究能夠完整地收集記憶障礙的起病緩急、病程長短與波動、臨床表現(xiàn)等各方面的信息，表明研究者自身可能對SCD的臨床特點(diǎn)未給予足夠的重視并仔細(xì)分析，這勢必影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性[13]。此外，部分研究選擇社區(qū)人群作為研究對象，而有些研究則通過門診篩查患者，進(jìn)而造成研究人群的選擇偏倚。由此可見，目前迫切需要一個國際統(tǒng)一的SCD定義以及適用于各種相關(guān)研究的評價手段，以更好地篩選對客觀認(rèn)知損害或AD有預(yù)測價值的SCD患者。

2014年Subjective Cognitive Decline Initiative Working Group(SCD-I)提出的SCD概念框架正是為了解決SCD的診斷問題[14]。首先，概念框架對SCD重新定義， SCD的概念包含3層含義：(1)主觀性，強(qiáng)調(diào)認(rèn)知障礙是患者自身的感受，不需要進(jìn)行認(rèn)知測試來證實，認(rèn)知測試的目的僅是排除客觀認(rèn)知損害的可能性。(2)主觀認(rèn)知障礙可涉及多個認(rèn)知域，而不僅限于記憶障礙，以往的研究大多針對記憶障礙，而忽略了其他主觀認(rèn)知域的探索。(3)強(qiáng)調(diào)主觀認(rèn)知障礙是對認(rèn)知功能變化的感受，而不僅是一種狀態(tài)。SCD概念框架還完善了對SCD重要臨床特征和其他伴隨癥狀的描述，并提出今后的研究應(yīng)收集這些關(guān)鍵信息，包括起病年齡、起病緩急、癥狀波動性、旁證、伴發(fā)癥狀、共病。此外，概念框架特別強(qiáng)調(diào)SCD作為AD最早期認(rèn)知障礙表現(xiàn)應(yīng)具備的臨床要點(diǎn)(即SCD plus)，如記憶障礙為主要認(rèn)知障礙、5年內(nèi)起病、起病年齡≥60歲、伴有ApoEε4基因突變、AD生物標(biāo)記物陽性等。AD是最常見的神經(jīng)變性疾病，是極為常見的導(dǎo)致癡呆的疾病，以往研究表明，SCD患者可伴有AD生物標(biāo)記物的指標(biāo)升高[15-18]，且這類患者較AD生物標(biāo)記物陰性的患者更易進(jìn)展為MCI和AD[10, 19-20]。因此強(qiáng)調(diào)SCD作為AD早期認(rèn)知障礙表現(xiàn)的特點(diǎn)充分體現(xiàn)了概念框架的科研以及臨床應(yīng)用價值。

SCD概念框架的提出，使研究者對SCD的含義和評價方法有了更加清晰的理解，也為臨床篩選SCD患者制定了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。與此同時，多種影像技術(shù)和生物學(xué)檢測手段的發(fā)展，為AD的早期診斷提供了巨大幫助，使AD的診斷由臨床病理診斷向臨床生物學(xué)診斷轉(zhuǎn)變[21-22]，這些技術(shù)也成為研究SCD與AD關(guān)系的有利手段，使得AD的早期診斷更加前移，甚至遷移到臨床前期的SCD階段。

[1]Reisberg B, Ferris SH, de Leon MJ, et al. The Global Deterioration Scale for assessment of primary degenerative dementia[J]. Am J Psychiatry, 1982,139(9):1136-1139.

[2]Jonker C, Geerlings MI, Schmand B. Are memory complaints predictive for dementia? A review of clinical and population-based studies[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2000,15(11):983-991.

[3]Iliffe S, Pealing L. Subjective memory problems[J]. BMJ, 2010,340:c1425.

[4]Mitchell AJ. The clinical significance of subjective memory complaints in the diagnosis of mild cognitive impairment and dementia: a meta-analysis[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2008,23(11):1191-1202.

[5]Petersen RC, Caracciolo B, Brayne C, et al. Mild cognitive impairment: a concept in evolution[J]. J Intern Med, 2014,275(3):214-228.

[6]Wang L, van Belle G, Crane PK, et al. Subjective memory deterioration and future dementia in people aged 65 and older[J]. J Am Geriatr Soc, 2004,52(12):2045-2051.

[7]Reisberg B, Shulman MB, Torossian C, et al. Outcome over seven years of healthy adults with and without subjective cognitive impairment[J]. Alzheimers Dement, 2010,6(1):11-24.

[8]Reisberg B. Dementia: a systematic approach to identifying reversible causes[J]. Geriatrics, 1986,41(4):30-46.

[9]Reisberg B, Gauthier S. Current evidence for subjective cognitive impairment (SCI) as the pre-mild cognitive impairment (MCI) stage of subsequently manifest Alzheimer’s disease[J]. Int Psychogeriatr, 2008,20(1):1-16.

[10]Prichep LS, John ER, Ferris SH, et al. Prediction of longitudinal cognitive decline in normal elderly with subjective complaints using electrophysiological imaging[J]. Neurobiol Aging, 2006,27(3):471-481.

[11]Wang PN, Wang SJ, Fuh JL, et al. Subjective memory complaint in relation to cognitive performance and depression: a longitudinal study of a rural Chinese population[J]. J Am Geriatr Soc, 2000,48(3):295-299.

[12]St John P, Montgomery P. Are cognitively intact seniors with subjective memory loss more likely to develop dementia?[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2002,17(9):814-820.

[13]Abdulrab K, Heun R. Subjective memory impairment. A review of its definitions indicates the need for a comprehensive set of standardised and validated criteria[J]. Eur Psychiatry, 2008,23(5):321-330.

[14]Jessen F, Amariglio RE, van Boxtel M, et al. A conceptual framework for research on subjective cognitive decline in preclinical Alzheimer’s disease[J]. Alzheimers Dement, 2014,10(6):844-852.

[15]Wang Y, Risacher SL, West JD, et al. Altered default mode network connectivity in older adults with cognitive complaints and amnestic mild cognitive impairment[J]. J Alzheimers Dis, 2013,35(4):751-760.

[16]Scheef L, Spottke A, Daerr M, et al. Glucose metabolism, gray matter structure, and memory decline in subjective memory impairment[J]. Neurology, 2012,79(13):1332-1339.

[17]Perrotin A, Mormino EC, Madison CM, et al. Subjective cognition and amyloid deposition imaging: a Pittsburgh Compound B positron emission tomography study in normal elderly individuals[J]. Arch Neurol, 2012,69(2):223-229.

[18]Rami L, Fortea J, Bosch B, et al. Cerebrospinal fluid biomarkers and memory present distinct associations along the continuum from healthy subjects to AD patients[J]. J Alzheimers Dis, 2011,23(2):319-326.

[19]Peter J, Scheef L, Abdulkadir A, et al. Gray matter atrophy pattern in elderly with subjective memory impairment[J]. Alzheimers Dement, 2014,10(1):99-108.

[20]van Harten AC, Visser PJ, Pijnenburg YA, et al. Cerebrospinal fluid Abeta42 is the best predictor of clinical progression in patients with subjective complaints[J]. Alzheimers Dement, 2013,9(5):481-487.

[21]Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria[J]. Lancet Neurol, 2007,6(8):734-746.

[22]Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria[J]. Lancet Neurol, 2014,13(6):614-629.

(本文編輯：時秋寬)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.05.014

國家自然科學(xué)基金資助項目(81301208)；教育部博士點(diǎn)基金資助項目(20131107120002)；首都醫(yī)科大學(xué)臨床-基礎(chǔ)合作項目(13JL70)

100053首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

劉江紅，Email：13341070223@189.cn

R743.9

A

1006-2963 (2015)05-0362-03

2015-03-17)