308 nm準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)的作用機(jī)制

徐可佳刁慶春

308 nm準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)的作用機(jī)制

徐可佳1刁慶春2?

308 nm準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)具有高效、方便、安全等特點(diǎn)，其作用機(jī)制與誘導(dǎo)毛囊部神經(jīng)嵴干細(xì)胞定向分化為成熟黑素細(xì)胞、誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡、調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡、調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞微環(huán)境等有關(guān)。

準(zhǔn)分子激光； 治療機(jī)制； 白癜風(fēng)

白癜風(fēng)發(fā)病率為0.5%～2%，沒(méi)有種族及性別差異，常于兒童期或青年期發(fā)病，1治療方法較多，光療是有效的治療方法之一。傳統(tǒng)的光療包括系統(tǒng)或局部使用補(bǔ)骨脂素加長(zhǎng)波紫外線（PUVA）療法、寬譜或窄譜中波紫外線療法（BB-UVB、NB-UVB），療效不確切且副作用大。近年來(lái)，準(zhǔn)分子激光廣泛應(yīng)用于白癜風(fēng)的治療，其療效和安全性比傳統(tǒng)治療手段明顯優(yōu)越。

1　準(zhǔn)分子激光特點(diǎn)

準(zhǔn)分子激光是連續(xù)的脈沖氣體激光，在電流通過(guò)時(shí)被激活，釋放出某一波長(zhǎng)的單色光。其釋放的波長(zhǎng)在紫外線范圍內(nèi)，脈沖寬度為10～30 ns，頻率為0～35 HZ。目前應(yīng)用的主要有以下幾種，如氬氟ArF準(zhǔn)分子激光、氪氟KrF準(zhǔn)分子激光、氙氯XeCI準(zhǔn)分子激光等，而用于皮膚科的為XeCI準(zhǔn)分子激光308 nm。308 nm準(zhǔn)分子激光的工作氣體是XeCl二聚體。惰性氣體氙Xe（最外層有8個(gè)電子）和鹵素氯Cl（最外層有7個(gè)電子）在電流通過(guò)時(shí)被激活，以結(jié)合狀態(tài)存在，并釋放出連續(xù)脈沖式的波長(zhǎng)為308 nm激光。它的光子能量高，可以有效地切斷組織分子內(nèi)化學(xué)鏈而不產(chǎn)生過(guò)多的熱能，而且它采用光斑治療，能在靶皮損處達(dá)到較高的能量而不累及附近的正常皮膚。與傳統(tǒng)治療相比（NB-UVB、PUVA），后者如果要達(dá)到滿意的療效往往需要一年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間，需要的高能量又往往被其光毒性（如光老化、光致癌性）所限制。準(zhǔn)分子激光不良反應(yīng)多為紅斑/瘙癢等，未發(fā)現(xiàn)有光毒性和惡性腫瘤，且均可以通過(guò)適當(dāng)治療后緩解，對(duì)傳統(tǒng)光療手段難以達(dá)到的部位或者療效差的患者亦可以輕松治療。2因此，308 nm準(zhǔn)分子激光已漸成為臨床治療皮損面積較局限的頑固性白癜風(fēng)或者兒童患者的首選治療方法。

2　準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)現(xiàn)狀

近年來(lái)，308 nm準(zhǔn)分子激光在兒童和成人白癜風(fēng)的治療中均取得了較大的進(jìn)展。2001年，Baltás等3首次報(bào)道運(yùn)用308 nm準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)取得確切的療效；2002年Spencer等4進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)運(yùn)用該激光后皮損的色素恢復(fù)時(shí)間比其他光療方法短，并推測(cè)其可以作為治療白癜風(fēng)的一種新的技術(shù)方法。Cho等5開(kāi)始使用該激光直接照射兒童的皮損部位，發(fā)現(xiàn)其對(duì)兒童白癜風(fēng)安全高效，總體復(fù)色率約50%～75%，對(duì)除泛發(fā)性白癜風(fēng)以外的各種類(lèi)型均有效。聯(lián)合應(yīng)用如糖皮質(zhì)激素、他克莫司與吡美莫司、手術(shù)、中藥，效果比單獨(dú)應(yīng)用準(zhǔn)分子激光更為顯著，尤其是在紫外線抵抗區(qū)療效更加明顯，但聯(lián)合維生素D3類(lèi)似物療效尚不肯定，尚需大樣本、長(zhǎng)時(shí)間隨訪研究。6-8

3　作用機(jī)制

目前，關(guān)于準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)作用機(jī)制的研究有了較大進(jìn)展。雖然其與305～311 nm NB-UVB光學(xué)系數(shù)不同，但其波長(zhǎng)與305～311 nm NB-UVB相近，故國(guó)內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為二者的治療機(jī)制相似，現(xiàn)把近年來(lái)報(bào)道其治療白癜風(fēng)的作用機(jī)制歸納如下。

3.1誘導(dǎo)毛囊部神經(jīng)嵴干細(xì)胞定向分化為成熟黑素細(xì)胞 光療（如準(zhǔn)分子激光）治療白癜風(fēng)皮損后，大多數(shù)患者色素的恢復(fù)呈現(xiàn)典型的以毛囊為中心向四周擴(kuò)展（點(diǎn)狀型）的方式，這種復(fù)色過(guò)程的本質(zhì)提示毛囊部存在某種激活的黑素細(xì)胞貯存庫(kù)。9近來(lái)研究表明，毛囊外根鞘Bulge（hair follicle bulge neural crest stem cells）區(qū)，是黑素細(xì)胞（melanocyte，MC）來(lái)源的儲(chǔ)存庫(kù)。Bulge中的黑素干細(xì)胞即HF-NCSCs（the hair follicle-derived neural crest stem cells）處于未分化的原始階段，它能進(jìn)行自我更新，在一定條件下可分化成功能成熟的黑素細(xì)胞。10色素的產(chǎn)生大致經(jīng)歷如下：神經(jīng)嵴干細(xì)胞，黑素前體細(xì)胞階段（黑素干細(xì)胞和黑素母細(xì)胞），黑素細(xì)胞生成黑素。在治療條件（如光療等）下，HF-NCSCS重新活化、分裂增殖，由無(wú)功能狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ軤顟B(tài)，并沿外毛根鞘表面遷移至鄰近的表皮白斑處。11Dong等12發(fā)現(xiàn)NB-UVB能直接有效地促進(jìn)HF-NCSCs向成熟的MC細(xì)胞分化，并運(yùn)動(dòng)至表皮白斑處復(fù)色。與NB-UVB相比，高能量紫外線（如308準(zhǔn)分子激光）促進(jìn)HF-NCSCs分化成熟更迅速和有效，更多地促進(jìn)與黑素生成密切關(guān)聯(lián)的酪氨酸酶、酪氨酸酶相關(guān)蛋白1、黑皮質(zhì)素受體-1的表達(dá)。13

3.2抑制免疫 白癜風(fēng)是以黑素細(xì)胞特異性損傷為病理特征的疾病，其病因不清，但目前認(rèn)為其色素脫失的機(jī)制與免疫異常有密切關(guān)系，認(rèn)為是一種自身免疫病。準(zhǔn)分子激光可能通過(guò)抑制免疫反應(yīng)，使黑素細(xì)胞能逐漸恢復(fù)。

3.2.1誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡 近來(lái)研究表明，T細(xì)胞是308準(zhǔn)分子激光作用的靶細(xì)胞。白癜風(fēng)皮損中浸潤(rùn)的T細(xì)胞位于表皮與真皮交界處或真皮淺層，308 nm準(zhǔn)分子激光可穿透真皮淺層，直接損傷淋巴細(xì)胞核DNA，減少DNA的合成，迅速誘導(dǎo)皮損中浸潤(rùn)的病理性T淋巴細(xì)胞凋亡，14也可以通過(guò)調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞（keratinocyte，KC）產(chǎn)生的黏附分子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）間接促進(jìn)T細(xì)胞凋亡。15TGF-β是一組調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的超家族分子，能誘導(dǎo)多種細(xì)胞發(fā)生凋亡，由成纖維細(xì)胞、調(diào)解性T細(xì)胞（Treg）、角質(zhì)形成細(xì)胞和許多組織產(chǎn)生。Treg細(xì)胞是按T細(xì)胞在免疫應(yīng)答過(guò)程中所起的作用劃分的一類(lèi)T細(xì)胞，其通過(guò)抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖來(lái)維持T細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而維持自身耐受。Treg細(xì)胞發(fā)育時(shí)需要TGF-β，也是其主要產(chǎn)生的細(xì)胞因子。Klarquist等16發(fā)現(xiàn)，色素脫失在缺乏Treg的情況下加重。Tu等17研究表明，與穩(wěn)定期患者及健康對(duì)照組相比，非節(jié)段型進(jìn)展期白癜風(fēng)患者血清中和來(lái)自該患者的Treg細(xì)胞培養(yǎng)的上清液中的TGF-β1水平均明顯下降，而且TGF-β1水平的下降與疾病的活動(dòng)性及皮損范圍呈負(fù)相關(guān)，表明TGF-β在白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制中起一定作用。楊慧蘭等18建立Transwell共培養(yǎng)模式培養(yǎng)T細(xì)胞和KC，運(yùn)用ELISA、流式細(xì)胞儀檢測(cè)TGF-β1和T細(xì)胞凋亡數(shù)，發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)分子激光通過(guò)KC分泌TGF-β1間接誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。

3.2.2恢復(fù)Th1/Th2平衡 根據(jù)細(xì)胞因子分泌模式的不同，CD4+T細(xì)胞分為T(mén)h1和Th2亞群，Th1主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α，稱為T(mén)h1型細(xì)胞因子，以介導(dǎo)細(xì)胞免疫為主。Th2主要分泌IL-4、IL-6、IL-10，稱為T(mén)h2型細(xì)胞因子，以介導(dǎo)體液免疫為主。在正常機(jī)體中，Th1細(xì)胞因子和Th2細(xì)胞因子處于平衡狀態(tài)，而機(jī)體處于疾病狀態(tài)時(shí)，Th1與Th2的平衡被打破，存在向Th1或者Th2的漂移。李雪梅等19發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者Th1/Th2平衡被打破，Th2型細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)，而308 nm準(zhǔn)分子激光治療能使Th1/Th2恢復(fù)平衡狀態(tài)，為準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)患者的免疫機(jī)制提供了新的證據(jù)。

3.3調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞微環(huán)境 近年來(lái)，MC生活微環(huán)境中的細(xì)胞因子（尤其是KC來(lái)源的相關(guān)因子的調(diào)控）成為研究熱點(diǎn)。KC和MC在表皮內(nèi)緊密相鄰，KC是皮膚中細(xì)胞因子的主要來(lái)源，皮膚組織液中的細(xì)胞因子反映了局部的KC的功能，它們可通過(guò)自分泌或旁分泌方式與MC表面的細(xì)胞因子受體結(jié)合，影響MC細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、增殖、凋亡及其黑素產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。表皮細(xì)胞因子從功能上可分為誘導(dǎo)T細(xì)胞損傷MC如腫瘤壞死因子TNF-α、白介素-6（IL-6）等和促進(jìn)MC生長(zhǎng)的（如ET-1、bFGF、SCT等），它們通過(guò)合成和分泌的相互調(diào)節(jié)，受體表達(dá)的相互調(diào)節(jié)、生物學(xué)效應(yīng)的相互影響等組成一個(gè)復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，在白癜風(fēng)的發(fā)病中起重要作用。20

3.3.1堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF） bFGF是成纖維細(xì)胞的一種有絲分裂原，通常由KC和成纖維細(xì)胞分泌，能刺激MC生長(zhǎng)、分化及遷移。杜健群等發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)分子激光照射對(duì)KC活力的影響小于NBUVB，前者可以通過(guò)劑量依賴的方式誘導(dǎo)KC的表達(dá)與分泌bFGF來(lái)促使白癜風(fēng)復(fù)色，其與NB-UVB相比效果更佳。21bFGF可顯著提高M(jìn)C的遷移能力和黏著斑激酶（phorylated focal adhesion kinase，p125FAK）在MC中的表達(dá)，其促進(jìn)MC的遷移作用是通過(guò)磷酸化p125FAK實(shí)現(xiàn)的。有研究證實(shí)，KC對(duì)準(zhǔn)分子激光的耐受性比對(duì)NB-UVB的要高，在實(shí)驗(yàn)劑量范圍內(nèi)準(zhǔn)分子激光能在蛋白水平上明顯促進(jìn)KC表達(dá)、分泌bFGF，a-MSH的含量，促進(jìn)MC增殖、分化與遷移等的作用，推測(cè)與前者光譜窄、純度高、方向性強(qiáng)、穿透力好有關(guān)。17

3.3.2SCF及其受體 KIT SCF（stem cell factor，SCF）定位于第12號(hào)染色體，對(duì)MC的遷移、增殖、分化以及存活都具有重要調(diào)節(jié)作用。22SCF以可溶型和跨膜型兩種形式存在，其形成與mRNA拼接方式有關(guān)?？扇苄蚐CF可在人的血清中檢測(cè)到，由成纖維細(xì)胞表達(dá)，它能結(jié)合到KIT受體上并產(chǎn)生生物活性?？缒ば蚐CF，由KC表達(dá)，不但能促進(jìn)細(xì)胞增生，而且能介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附。在人的皮膚系統(tǒng)中，MC不表達(dá)SCF，但能表達(dá)SCF的受體c-kit。23c-kit是一種跨膜酪氨酸激酶受體，當(dāng)其與SCF結(jié)合后，可引起kit的同源二聚體化及胞漿區(qū)的酪氨酸激酶活化，使特定的酪氨酸自磷酸化，激活下游的蛋白激酶C、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，通過(guò)多種信號(hào)因子的參與將細(xì)胞外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)引發(fā)某些基因特異性的表達(dá)，使得酪氨酸酶活化，從而使黑素合成量增加。24雖然SCF/c-kit在白癜風(fēng)發(fā)病中的研究結(jié)果不相一致，但與正常皮膚相比，SCF/c-kit表達(dá)存在明顯異常。Moretti等25用免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)皮損區(qū)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)的包括SCF在內(nèi)的多種細(xì)胞因子明顯下降，然而Kitamura等26發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者皮損區(qū)與非皮損區(qū)相比，膜SCF蛋白而非可溶性SCF的表達(dá)增強(qiáng)，而c-kit和下游分子黑素細(xì)胞特異性小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子（MITF）的表達(dá)明顯下降。MITF是SCF/c-kit信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的下游分子，其作為一種轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)酪氨酸酶mRNA的表達(dá)，并認(rèn)為MITF表達(dá)缺陷或缺失可能是白癜風(fēng)皮損區(qū)黑素細(xì)胞I（IT蛋白和酪氨酸酶表達(dá)減少的首發(fā)事件，MITF表達(dá)缺陷導(dǎo)致了其靶分子酪氨酸酶表達(dá)的下降，同時(shí)通過(guò)作用于KIT啟動(dòng)子的E盒在轉(zhuǎn)錄水平上使得KIT蛋白表達(dá)下調(diào)。張勇等27研究308 nm準(zhǔn)分子激光對(duì)人角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡、細(xì)胞周期和干細(xì)胞因子表達(dá)的影響發(fā)現(xiàn)，通過(guò)準(zhǔn)分子激光照射后，無(wú)論是在轉(zhuǎn)錄水平還是在蛋白表達(dá)水平，SCF的表達(dá)均明顯增多，推測(cè)準(zhǔn)分子激光可能與SCF一起促進(jìn)毛囊干細(xì)胞發(fā)育為表達(dá)kit受體的細(xì)胞，然后在可溶型SCF誘導(dǎo)趨化下移至表皮，又在膜型SCF的作用下增殖發(fā)育為成熟黑素細(xì)胞，從而使得局部色素恢復(fù)。

3.3.3內(nèi)皮素-1（ET-1） ET-1是一種促有絲分裂及刺激MC的DNA合成的血管收縮肽，其主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞及皮膚的KC分泌。有研究發(fā)現(xiàn)KC合成和分泌ET-1，皮膚被紫外線照射后KC釋放ET-1的量也增加，并且還觀察到MC上有特殊受體能與ET-1結(jié)合，刺激 MC的分化、增殖、激活酪氨酸酶的活性。28目前證實(shí)，UVB照射后可刺激KC分泌ET-1，如Wu等29發(fā)現(xiàn)用NB-UVB照射KC培養(yǎng)液后，培養(yǎng)液ET-1的分泌量顯著增加且與照射劑量成正比，而離體培養(yǎng)的MC無(wú)明顯變化，提示NB-UVB可能通過(guò)KC誘導(dǎo)黑素生成。最近又有學(xué)者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)308 nm準(zhǔn)分子激光比NB-UVB產(chǎn)生更多ET-1，從而解釋它比后者高效的原因。30

3.3.4腫瘤壞死因子（TNF-α） 幾乎皮膚中所有的細(xì)胞，包括KC、MC、朗格漢斯細(xì)胞都能分泌TNF-α，引起某些非腫瘤細(xì)胞（如角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素細(xì)胞）和大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的凋亡。在白癜風(fēng)中，TNF-α高表達(dá)可導(dǎo)致由其介導(dǎo)的TNF-TNFR細(xì)胞凋亡通路大量激活，進(jìn)而誘導(dǎo)基底層MC凋亡增加，從而產(chǎn)生白癜風(fēng)特征性的組織病理學(xué)表現(xiàn)。Kim等31研究顯示，在白癜風(fēng)患者的白斑區(qū)TNF-α表達(dá)明顯高于非白斑區(qū)，從而使具有抗凋亡作用的核因子-kB等的磷酸化水平明顯降低，最終抑制由KC分泌的促黑素細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞因子的表達(dá)。Debbaneh等32證實(shí)準(zhǔn)分子激光能顯著下調(diào)皮損中TNF-α的水平，皮肖冰等同樣發(fā)現(xiàn)，準(zhǔn)分子激光通過(guò)使白癜風(fēng)皮損中TNF-α明顯減少，而降低MC細(xì)胞的損傷，促進(jìn)MC再生，推測(cè)可能是其治療白癜風(fēng)的機(jī)制之一。33

3.4其他細(xì)胞因子 如IL-6、IL-8、IL-33、IL-10、IFN-r、ICAM-1等與白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制有關(guān)，很多學(xué)者發(fā)現(xiàn)它們?cè)跍?zhǔn)分子激光治療有不同程度的改變，但它們具體是通過(guò)什么通路和機(jī)制使皮損復(fù)色尚未有報(bào)道。34-36

4　結(jié)語(yǔ)

綜上所述，準(zhǔn)分子激光的應(yīng)用明顯提高了白癜風(fēng)治療療效，其主要通過(guò)誘導(dǎo)毛囊部神經(jīng)嵴干細(xì)胞定向分化為成熟黑素細(xì)胞、抑制免疫、調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞微環(huán)境使局部色素恢復(fù)。研究準(zhǔn)分子激光的治療機(jī)制不僅可以更好地設(shè)定技術(shù)參數(shù)、調(diào)整治療方案、提高臨床療效，而且有助于明確這些生物學(xué)過(guò)程在白癜風(fēng)發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮的作用，為治愈白癜風(fēng)提供理論基礎(chǔ)。

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（收稿：2015-01-15 修回：2015-03-13）

M echanism of 308 nm excimer laser in the treatment of vitiligo

XU Ke-jia，DIAO Qing-chun.Sichuan Medical University，Luzhou，646000

308 nm excimer laser is safe，convenientand efficient in the treatmentof vitiligo and themechanism is involved in the differentiating ofhair follicle-derived neural crest stem cells tomelanocytes，inducing T lymphocytes，regulating of Th1 and Th2 and improving themicroenvironment around melanocytes.

excimer laser；therapeuticmechanism；vitiligo

1四川醫(yī)科大學(xué)，四川瀘州，646000

2重慶市第一人民醫(yī)院皮膚科，重慶，400011