阿爾茨海默的流行病學研究進展

阿爾茨海默的流行病學研究進展

王雨童綜述軒志東審校

河南大學醫(yī)學院2014級研究生開封475004

【關鍵詞】阿爾茨海默病；流行病學；認知能力

【中圖分類號】R744.8

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一種神經系統變性疾病，其特點是進行性認知能力下降，不可逆的影響全部認知功能而導致日?；顒訃乐厥軗p和過早死亡。AD的病理表現包括神經細胞外淀粉樣斑塊、細胞內神經纖維纏結和反應性小膠質細胞活化、軸突營養(yǎng)不及神經元和軸突喪失[1]。其病因不明，可能由遺傳和環(huán)境因素有關。隨著世界人口老齡化增加，AD的發(fā)病率逐年增大，預計世界上癡呆患病率高達2 400萬，尤其在發(fā)達和發(fā)展中國家人口快速老化，老齡化風險所帶來的公共健康花費是每個國家迫切考慮的問題。本文就AD的患病率、發(fā)病率、環(huán)境和保護因素，以及遺傳變異等方面做一綜述。

1AD的診斷標準

1984年，卒中和阿爾茨海默病及相關疾病委員會專家為AD制定統一標準，包括病史、臨床檢驗、神經心理學檢查和實驗室評估。過去30年來，該標準診斷AD的可靠性和有效性得到認可，根據臨床癥狀與尸檢病理學表現使診斷標準更能接近疾病的真實性。AD確診的標志由活檢或尸檢證實，擬診是病人伴典型的臨床癥狀而無其他病因，可疑是該病診斷復雜，有可能發(fā)生癡呆。2011年在老標準的基礎上重新制定新的診斷標準，增加了神經心理學評估、神經病理學、生物化學和遺傳學，拓寬AD表型內容，如神經病理學改變先于臨床癡呆前10 d以上，腦脊液生物標志物特異性增高對診斷的敏感性增加[2]。此外，腦血管病與AD共存日益引起人們的重視。新老標準的區(qū)別在于新標準包括認知的遺忘和非遺忘癥狀及其他認知領域改變較多，目前認為腦血管病能引起癡呆，血管性癡呆的定義是具有與認知損害發(fā)生或加重有關的短暫卒中史，有多個或廣泛的梗死，或MRI有嚴重的高密度白質損害等。因此，腦血管病理學的表現減少某些AD的診斷，而幻覺、妄想、帕金森樣運動表現及相關表現則提示路易體癡呆或其他類型癡呆。

2AD的發(fā)病率

2005年，阿爾茨海默病國際組織專家第14個區(qū)域癡呆發(fā)生率和風險估計達成共識，流行病學資料提示全世界約有2 400萬癡呆病人，每年新增病例460萬。北美和西歐60歲以上人群發(fā)病率最高，分別為6.4%和5.4%；其次是拉丁美洲4.9%；中國及太平洋周邊國家為4.0%。從年發(fā)病率看，北美為10.5/1 000，西歐8.8/1000，拉美9.2/1 000，中國及周邊國家為8.0/1 000。65歲以上人群AD發(fā)病率明顯升高，美洲發(fā)病率高于非洲、亞洲和歐洲，生活在美國的非裔美國人和西班牙人AD發(fā)病率高于其他民族，但生活在非洲本土人群A的發(fā)病率較低，其原因不明。在70～80歲人群中，癡呆的發(fā)病率呈幾何倍數增長[3]。根據波士頓及巴爾的摩研究發(fā)現，60歲以后每5 a AD發(fā)病率增加1倍，65歲時每年增加0.17%，75歲增加到0.71%，80歲時每年增加1.0%，85歲以上每年增加2.92%。

3AD前驅風險因素

多種因素與AD的風險增加有關，包括腦血管病、糖尿病、高血壓、吸煙、肥胖及血脂異常等都能增加AD風險，有趣的是，腦血管病包括較大的皮層梗死、單個梗死、多灶性小梗死、腦出血、皮質低灌注、白質變性和血管病都是癡呆的前驅因素。

3.1腦血管病腦血管病可與癡呆有相類似的表現，純血管性癡呆少見，常見為腦血管病與癡呆共存。研究報道第1次卒中后癡呆發(fā)生率為7%，且卒中前的認知水平不是卒中后癡呆的主要因素，其機制可能是卒中引起的認知損害包括腦實質結構破壞和萎縮，局部損害引起遺忘綜合征，損傷部位Aβ沉淀增多，與AD有類似的病理學改變。動物模型研究證實腦低灌注導致p25和細胞周期蛋白依賴性激酶-5(cdk5)過表達使β分泌酶(BACE1)濃度增加，反過來增加β淀粉樣前體蛋白(APP)合成。白質高密度是癡呆病人MRI的常見表現，但對白質改變引起認知下降的機制不明，且高血壓、糖尿病和微血管病變都能引起白質改變，難以解釋這種白質改變是由于AD還是腦血管病引起[4]。此外，丘腦血管病能引起執(zhí)行能力下降，尤其與額顳葉功能有關，包括記憶儲存和檢索障礙。

3.2高血壓橫斷和縱向研究提示血壓與晚期癡呆有關，中年高血壓增加晚期癡呆的風險，而晚期高血壓與癡呆關系不確定，高血壓和異常低血壓都與癡呆有關。隨著AD發(fā)生和進展，血壓開始下降，可能與血管硬化、體質量減輕、血流自主調節(jié)改變有關。高血壓是藥物治療的疾病，但對AD病人的抗高血壓臨床試驗結果不一。

3.3Ⅱ型糖尿?、蛐吞悄虿∈笰D風險增加2倍，提示高胰島素血癥直接影響Aβ在腦內積聚，與胰島素降解酶競爭破壞腦內Aβ清除。高級糖化終產物受體也在糖尿病發(fā)病機制中起作用，細胞表面受體Aβ與老年斑和神經纖維纏結有關。剩余脂肪組織通過產生脂肪和細胞因子等炎癥反應也可引起Ⅱ型糖尿病。脂肪素、瘦素、抵抗素、TNF-α和IL-6產生胰島素抵抗和高胰島素血癥，反過來直接或間接影響AD風險，有研究證實Ⅱ型糖尿病與其他使血糖或胰島素濃度增高的疾病可使AD風險增加1.5倍。研究發(fā)現鼻內應用胰島素能改善AD早期遺忘性輕度認知損害，與PPAR-γ激動劑羅格列酮有同樣效果。另一研究報道，缺乏APOE-ε4等位基因的AD病人，羅格列酮對認知功能改善甚微，但每天給予15～30 mg吡格列酮治療，6個月后病人的認知功能和局部腦血流明顯改善[5]。

3.4體質量研究發(fā)現體重指數較低或體質量過輕是發(fā)生癡呆和年齡相關的腦改變如腦萎縮的明顯危險因素，某些前瞻性研究提示，體質量過低、體質量過高、減肥和體質量增加都是AD危險。Mate也分析證實肥胖(體重指數過高)與AD有關，對體質量改變與疾病風險的機制未明，可能包括胰島素抵抗或與Ⅱ型糖尿病共存。

3.5吸煙早期病例對照研究提示吸煙降低AD風險，但后期研究證實吸煙增加AD風險或與AD不相干。吸煙增加癡呆的風險是通過增加膽堿能代謝，引起腦內膽堿能尼古丁受體上調。膽堿能缺乏，特點是乙酰膽堿濃度降低，AD腦內發(fā)現乙酰膽堿濃度降低，膽堿乙酰轉移酶或尼古丁乙酰膽堿受體不變。尼古丁增加乙酰膽堿釋放，尼古丁受體數目增多，能改善注意和信息加工。吸煙引起的氧化應激可對抗尼古丁作用，通過產生自由基和影響炎癥免疫系統，反過來激活吞噬細胞進一步產生氧化損傷而與AD發(fā)生有關[6]。

3.6創(chuàng)傷性腦損傷創(chuàng)傷性腦外傷尤其是APOE-ε4等位基因者人癡呆的風險增加，也有研究發(fā)現男性腦外傷病人癡呆的風險增加，尸檢和實驗研究支持這種觀點：腦損傷后Aβ沉淀和神經元內tau蛋白增多，腦脊液(CSF)Aβ濃度升高和APP產生過量。

4降低AD危險的保護性因素

4.1認知儲備增加智力的生活方式，如接受高等教育或職業(yè)素養(yǎng)的個體 AD的風險降低，但有些報道教育水平與AD風險之間無聯系，其他研究報道教育程度高個體癡呆的危險降低。教育在年齡相關的認知能力下降中也有作用，文化程度高個體出現認知功能下降的速度較慢，AD發(fā)病延緩，能更有效的應對腦部正常老化狀態(tài)。休閑活動與癡呆事件之間的關系也有報道，社區(qū)和園藝活動對癡呆事件有保護作用。從事心理、社會和其他保護性活動與癡呆事件的危險降低有關，尤其智力如閱讀、游戲、上課或社交活動。紐約的一項對非癡呆老人的研究報道，較多參加休閑活動者癡呆的風險降低38%，經常參加休閑活動，如閱讀、下棋、彈奏樂器和跳舞能減少記憶力下降而降低癡呆的風險[7]。

一項Meta分析證實教育水平、職業(yè)、發(fā)病前智商和心理活動與癡呆的關系，腦儲備高的個體與儲備低的個體相比癡呆事件風險降低46%。作者發(fā)現癡呆事件風險與接受教育年限顯負性相關，高學歷者癡呆事件的總體風險降低[8]。但也有人持不同意見，認為教育程度高和職業(yè)素養(yǎng)好的AD病人較職業(yè)素養(yǎng)低的病人過早死亡，可能由于高教育水平或職業(yè)素養(yǎng)好的人群參加的休閑活動多，一旦被診斷為AD時認知能力快速下降。AD的基本病理學在高認知儲備者較低儲備者進展快，當病理學進展到一定程度則出現臨床癥狀，這種病理學差異在疾病的臨床階段表現更明顯，高儲備病人病理學程度明顯增加加快死亡。

4.2飲食膳食脂肪增加膽固醇水平，反過來增加腦血管病危險，結果也增加AD風險。長期攝入飽和脂肪酸使AD的風險成倍增加，反式不飽和脂肪酸發(fā)生AD風險增加3倍，而攝入n6多不飽和脂肪和單不飽和脂肪則使AD的風險降低。AD風險增加也與大量攝入總脂肪和飽和脂肪酸有關，但未證實多不飽和脂肪酸與AD的關系。ω-3脂肪酸是早期腦發(fā)育必須的營養(yǎng)成分，多數研究發(fā)現食用魚類和ω-3脂肪酸能降低AD風險[9]。膳食中維生素D含量高也能降低AD風險，但需要進一步研究證實。 總同型半胱氨酸與AD關系不確定，同型半胱氨酸濃度主要由某些B族維生素如檢測血清的葉酸濃度確定。有研究提示葉酸濃度降低與AD風險增加有關，增加葉酸攝入降低AD風險，但也有研究發(fā)現增加葉酸攝入無明顯降低AD風險，而維生素B6或B12則降低AD風險。

4.3體力活動鍛煉能增加人的學習功能，激活大腦的可塑性機制，重建腦內神經元環(huán)路，促進腦血管形成和刺激神經再生。也能增加神經元存活和抵御腦損傷，增加腦源性神經營養(yǎng)因子，動員基因表達降低C反應蛋白和IL-6等炎癥標志物的濃度。研究發(fā)現，無認知障礙的老年人通過有氧運動能改善認知功能。

在飲食、體力活動與AD的關系中發(fā)現，嚴格的地中海飲食和定期體力活動能明顯降低AD的風險。

5遺傳流行病學

5.1罕見變異在家族性早發(fā)性AD證實有3個基因突變：APP，PSEN1和PSEN2，主要是常染色體顯性遺傳，常在20～50歲發(fā)病，表現Aβ42濃度增加和聚集。APP突變低于AD病人的%，APP錯義突變影響APP蛋白的水解或聚集，突變位于編碼Aβ的外顯子部位，包括21染色體APP的微突變。目前已證實401個AD家族有182個不同PSEN1突變，23個家族14個PSEN2突變。大多數PSEN突變是單核苷酸替代，也有少數屬于刪除和插入的改變。PSEN突變引起γ分泌酶介導的APP蛋白裂解，導致Aβ42增高或Aβ40降低[10]。盡管3種基因突變代表AD的極少部分，但它的發(fā)現對Aβ在AD發(fā)病機制中個別關鍵作用給予極大支持，由此得出β淀粉樣蛋白參與神經變性過程是由于Aβ產生與Aβ清除之間失衡的結果，并提示其他基因參與這些通路也能增加AD的風險。

5.2常見變異典型的AD是65歲后開始發(fā)病，最常見的遺傳變異是載脂蛋白E(APOE)3個基因的多態(tài)性(ε2、ε3、ε4)。認為ε3是中性等位基因，ε4是高危等位基因，而ε2是保護性等位基因。ε4等位基因以劑量依賴方式影響發(fā)病年齡，然而在半數以上晚發(fā)性AD病人未發(fā)現高危的ε4等位基因[11]。有關APOEε4人群歸因風險預計低于20%，全基因組關聯分析證實突變位于CLU，PICALM，CR1和BIN1作為假定易感基因。

5.3家族性晚發(fā)性AD家族性晚發(fā)性AD(LOAD)突變位于染色體14q31，但未證實基因位點[12]。對APOEε4等位基因研究也證實染色體10p14 的CUGBPS單核苷酸多態(tài)性，這些基因在AD發(fā)病機制中的作用還有待證實，需要大樣本多中心重復研究以識別突變基因。也有研究發(fā)現編碼轉運APP蛋白的SORL1基因突變與晚發(fā)性AD有關，但與AD的關系較弱。也有研究發(fā)現SORL同族變異體SORCS1與AD有一定關系，但屬于基因篩查方法，研究結果難以重復，而且單個研究不能提供與AD的因果關系及建立遺傳聯系的生物學意義。

AD是一種慢性進行性神經系統變性疾病，發(fā)病機制復雜，雖然經過20年來的探索，對AD發(fā)病機制有了更多的了解，但要針對某些高危人群預防和控制疾病進展則需要很長的路要走。目前對AD主要是姑息治療，還未證明更有效的治療方法，但隨著AD遺傳學研究進展，可能為高危人群的預防和治療提供有益的措施。

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(收稿2014-06-11)