治療多發(fā)性骨髓瘤致相關(guān)性周圍神經(jīng)病變臨床研究

馬鴻雁 楊霄鵬

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 1）血液內(nèi)科 2）神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，迄今仍是一種難以治愈的疾病，中位生存期3～5a［1］；周圍神經(jīng)病變（PN）是多發(fā)性骨髓瘤的一個主要并發(fā)癥，不僅可由疾病本身引起，也可由MM 的治療引起。近年來，隨著新的治療藥物尤其是蛋白酶抑制劑硼替唑咪、免疫調(diào)節(jié)藥物沙利度胺的應(yīng)用，多發(fā)性骨髓瘤患者的生存時間明顯延長，同時其治療相關(guān)醫(yī)源性神經(jīng)毒性成為周圍神經(jīng)病變的主要原因，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。兩種藥物導(dǎo)致PN 的發(fā)病機制還不十分清楚。為總結(jié)MM 周圍神經(jīng)病變發(fā)生的臨床特點，探討可能的發(fā)病機制，我們對合并周圍神經(jīng)病變的MM 患者進(jìn)行了回顧性分析。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 選取2012－09—2014－09我院就診51 例初診多發(fā)性骨髓瘤患者接受了以硼替唑米或沙利度胺為主、部分兩藥聯(lián)合應(yīng)用化療方案治療。臨床標(biāo)準(zhǔn)參照張之南主編的《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》中MM 標(biāo)準(zhǔn)，并采用Durie－Salmon（1982年）分期標(biāo)準(zhǔn)。其中PAD 方案治療組11例（男6例，女5例，平均年齡48歲）；TAD 方案治療組35例（男18例，女17例，平均年齡52歲）；DT－Vel方案治療組5例（男2例，女3例，平均年齡50歲）。

1.2 治療方案 每3～4周為一療程。PAD 方案：硼替唑米1.3mg／m2，第1、4、8、11 天；表柔比星15 mg／m2，第1～4天；地塞米松20 mg／d，第1、2、4、5、8、9、11、12 天；TAD 方案：沙利度胺200mg／晚，持續(xù)口服；表柔比星15mg／m2，第1～14天；地塞米松20 mg／d，第1～4 天、第8～11 天；DTVel方案：地塞米松20 mg／d，第1、2、4、5、8、9、11、12天；沙利度胺100～200mg／晚，持續(xù)口服；硼替唑米1.3mg／m2，第1、4、8、11天。

1.3 周圍神經(jīng)病變評判 對所有觀察對象評判按美國國立癌癥研究所的第3版常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE，version 3.0）進(jìn)行感覺神經(jīng)炎和神經(jīng)病分級。每個化療周期評價不良反應(yīng)（利用語言或非語言疼痛分級量表評估神經(jīng)痛；進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，包括腱反射、痛覺、觸覺和兩點辨別覺），對日常活動能力進(jìn)行問卷調(diào)查。

周圍感覺神經(jīng)炎分級：1級（輕微）：無臨床癥狀；深部腱反射消失或感覺異常（刺痛），不影響正常功能；2級（中度）：感覺改變或感覺異常（刺痛），影響正常功能，不影響日常生活；3級（嚴(yán)重）：感覺改變或感覺異常，影響日?；顒樱?級：殘疾；5級：死亡。神經(jīng)痛分級：0級：無；1級：輕度疼痛，不影響功能；2級：中等疼痛，可使用鎮(zhèn)痛藥，影響功能，不影響日常生活；3級：嚴(yán)重疼痛，使用鎮(zhèn)痛藥，影響日常生活；4級：殘疾。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采取SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與處理，采取χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2 結(jié)果

11例應(yīng)用PAD 方案治療5例發(fā)生周圍神經(jīng)病變，總發(fā)生率45.45%，其中治療3個療程內(nèi)發(fā)生2例（18.18%），治療3～6個內(nèi)療程發(fā)生2例（18.18%），6～12個療程發(fā)生1例（9.09%），多為周圍神經(jīng)病變2～3級。35例應(yīng)用TAD 方案25例發(fā)生周圍神經(jīng)病變，總發(fā)生率71.42%，其中治療3個 療 程 內(nèi) 發(fā) 生2 例（5.71%），3～6 個 療 程 內(nèi) 發(fā) 生4 例（11.43%），6～12個療程內(nèi)發(fā)生17例（48.57%），主要為2～3級周圍神經(jīng)病變，2例4級周圍神經(jīng)病變患者均為初診時即伴有基線水平的1 級PN 患者。此外，5 例應(yīng)用DT～Vel方案治療的患者同時應(yīng)用硼替唑米與沙利度胺，其中2例發(fā)生周圍神經(jīng)病變，總發(fā)生率約40%，為2～3級周圍神經(jīng)病變。PAD 方案與TAD 方案治療PN 總發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個療程及3～6個療程PAD 方案治療組PN 發(fā)生率均高于TAD 方案治療組，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療6～12個療程PAD 治療組PN 發(fā)生率低于TAD治療組，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

隨著以硼替佐米或沙利度胺為主的多種聯(lián)合化療方案在初發(fā)或復(fù)發(fā)難治的MM 患者中的廣泛應(yīng)用，其所致的不良反應(yīng)之一的神經(jīng)病變已逐漸引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。周圍神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)的共同點是肢體遠(yuǎn)端對稱性感覺、運動、自主神經(jīng)障礙；各種感覺缺失呈手套、襪子形布，可伴感覺異常，感覺過度、疼痛，耳鳴等；肌肉無力、肌肉萎縮、四肢腱反射減弱或消失，不能系紐扣，辨別形狀、行走困難；自主神經(jīng)障礙：體位性低血壓、心率不齊、心動過緩。痛性神經(jīng)炎表現(xiàn)為刺痛，麻木，劇痛；燒灼痛；反射活動消失。目前尚無有效的解決方法，大多依靠減少化療藥物劑量或延長化療間歇期，或使用營養(yǎng)神經(jīng)藥物來緩解癥狀，療效甚微。

MM 患者治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變的機制尚未完全明確；硼替唑米的作用機制為激活以線粒體為基礎(chǔ)的細(xì)胞凋亡途徑，故目前大多認(rèn)為在分子水平，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷對硼替佐米導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變（bortezomib—induced peripheralneuropathy，BIPN）起到了關(guān)鍵作用，線粒體介導(dǎo)的Ca2＋自我平衡紊亂在硼替佐米毒性中也扮演重要角色。近來部分研究提示，BIPN 可能由自身免疫或炎癥因子誘發(fā)［2］；沙利度胺導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變（halidomide—induced peripheral neuropathy，TIPN）的機制多認(rèn)為有三個方面機制：（1）可能與沙利度胺抗血管生成作用導(dǎo)致的神經(jīng)血供減少有關(guān)；（2）與沙利度胺對后根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的直接毒性作用有關(guān)；（3）與沙利度胺對NF—KB 作用而產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)因子活性紊亂等相關(guān)［3］。

在不同的研究中，BIPN 的發(fā)病率有較大差異（31%～52%）［4－5］。Richardson等［6］報道，12%的MM 患 者 因PN 減少了硼替唑米劑量，4%的MM 患者由于PN 終止治療。Jagannath等［7］在54例MM 患者的臨床試驗結(jié)果表明，PN 的發(fā)生率為41%，同時研究了兩種不同劑量（1.0 或1.3 mg／m2）的硼替佐米對MM 患者PN 的影響，在1.3mg／m2的組中，第6個療程PN 的發(fā)生率達(dá)到最高。6例至少有一次減少了硼替佐米劑量，其中2例持續(xù)減少，5例終止治療。綜合分析以上報道發(fā)現(xiàn)，PN 發(fā)生率為35%，其中包括37%的1.3 mg／m2的患者和21%的1 mg／m2的患者。1／2，3，4 級PN的發(fā)病率分別為22%、13%。12%的患者需要減少劑量，5%的患者必須終止治療。盡管治療延長，大多數(shù)BIPN 發(fā)生在硼替佐米治療的前6個療程，之后則很少發(fā)生，表明硼替佐米的周圍神經(jīng)病變主要與其起始劑量有關(guān)，而與傳統(tǒng)的累積劑量計治療持續(xù)時間關(guān)系不大。

PN 的發(fā)生和沙利度胺的暴露時間、劑量強度和累積劑量的關(guān)系還存在爭議。有幾個研究證明，PN 的發(fā)生與累積劑量成正相關(guān)：Rajkumar等［8］報道，有50%～80%的患者發(fā)生PN，并且與治療的劑量有關(guān)；Offidani等［9］發(fā)現(xiàn)，PN 的發(fā)生率與每日應(yīng)用劑量有關(guān)，在150mg／d劑量下，PN 的發(fā)生較200mg／d有所減少。然而，其他一些實驗未發(fā)現(xiàn)PN 的發(fā)生與累積劑量之間有顯著關(guān)系：在Tosi等［10］的試驗中，PN 的發(fā)生風(fēng)險主要與沙利度胺持續(xù)應(yīng)用時間相關(guān)，而與沙利度胺的累積劑量無關(guān)。我們觀察TAD 方案治療患者TIPN 多發(fā)生在治療6－12 療程，考慮與長時間持續(xù)應(yīng)用有關(guān)。

在硼替唑米的治療方案中，PN 是與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，通常在第一療程即可發(fā)生；而在沙利度胺的治療方案中，PN 更有可能發(fā)生在持續(xù)長時間應(yīng)用時，如果不及時停用沙利度胺，PN 可能惡化且變成不可逆性。我們的臨床觀察表明，BIPN 與TIPN 總發(fā)生率無顯著性差異，但在治療早期3～6個療程BIPN 發(fā)生率明顯高于TIPN，兩者有顯著性差異，治療晚期6～12個療程TIPN 發(fā)生率明顯高于BIPN，兩者有顯著性差異。在5例DT－Vel方案治療患者中聯(lián)合應(yīng)用硼替唑米及沙利度胺治療，其中2 例發(fā)生PN，因樣本量太小，無法統(tǒng)計分析，文獻(xiàn)資料顯示兩藥聯(lián)用未發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性疊加現(xiàn)象。

結(jié)合文獻(xiàn)資料顯示BIPN 在硼替唑米減量或停藥后大多可以得到改善／穩(wěn)定或完全消退；而TIPN 可能是永久性的，一些研究指出TIPN 只能緩慢地得到改善、甚至不能改善［11］。如患者經(jīng)濟(jì)條件允許，無論從療效抑或從神經(jīng)毒性考慮，均應(yīng)優(yōu)先考慮應(yīng)用以硼替唑米為主化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤。

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