急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒預(yù)后因素研究進(jìn)展

柯欣 盧中秋

●綜 述

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒預(yù)后因素研究進(jìn)展

柯欣 盧中秋

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（AOPP）每年導(dǎo)致全世界范圍內(nèi)近20萬(wàn)人死亡[1]，也是我國(guó)急診科的常見(jiàn)疾病。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道AOPP的救治成功率存在很大差異，在我國(guó)其病死率仍達(dá)10%[2]。準(zhǔn)確的評(píng)估病情及預(yù)后可優(yōu)化對(duì)患者的治療和管理，降低病死率。傳統(tǒng)方法是通過(guò)觀察臨床表現(xiàn)及檢測(cè)血膽堿酯酶活性來(lái)判斷中毒嚴(yán)重程度和預(yù)測(cè)預(yù)后，但癥狀觀察主觀性太強(qiáng)，且有機(jī)磷中毒種類不同，初始臨床表現(xiàn)也不同，并不能準(zhǔn)確判斷預(yù)后[3]；而血膽堿酯酶活性能否判斷預(yù)后尚存在爭(zhēng)議。為進(jìn)一步正確評(píng)估病情和預(yù)后，現(xiàn)將AOPP預(yù)后相關(guān)因素的研究綜述如下。

1 酶學(xué)指標(biāo)

1.1 膽堿酯酶 AOPP主要是由于有機(jī)磷酸酯與人體內(nèi)膽堿酯酶結(jié)合使其受到抑制，導(dǎo)致大量乙酰膽堿聚集在突觸間隙，從而引起一系列臨床表現(xiàn)，因此，測(cè)定血膽堿酯酶是有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的重要診斷方法。Indira等[4]研究認(rèn)為血漿膽堿酯酶不僅對(duì)AOPP的診斷有特異性，對(duì)于AOPP治療中病情的嚴(yán)重程度、預(yù)后的判斷同樣可起到參考作用，但目前仍存在較大爭(zhēng)議。有較多研究發(fā)現(xiàn)血漿膽堿酯酶、血清膽堿酯酶值與中毒的嚴(yán)重程度不符，并不能作為判斷預(yù)后的指標(biāo)[5-6]。另有研究認(rèn)為膽堿酯酶分為血漿膽堿酯酶（又稱假性膽堿酯酶或丁酰膽堿酯酶）及紅細(xì)胞膽堿酯酶（又稱真性膽堿酯酶）兩種，由于不同種類有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)血漿膽堿酯酶抑制程度不同，其并不能反應(yīng)病情嚴(yán)重程度。而紅細(xì)胞膽堿酯酶能較準(zhǔn)確的反應(yīng)突觸功能，可用來(lái)評(píng)估中毒的程度[7]。

1.2 血清淀粉酶 血清中的淀粉酶主要由胰型（PAMS）和唾液型（SAMS）兩種同工酶組成。除了胰腺及唾液腺外，人體內(nèi)許多器官和組織如胃、膽囊、空腸、回腸及輸卵管、卵巢、乳腺等都含有淀粉酶，當(dāng)這些器管受到損傷或出現(xiàn)炎癥時(shí)，也會(huì)引起血清淀粉酶的升高[8]；AOPP?？梢蛞纫?、唾液分泌增多、胃腸道炎癥及損傷、引起胰腺損傷、炎癥從而導(dǎo)致血清淀粉酶升高[9]。有研究發(fā)現(xiàn)血清淀粉酶水平與中毒嚴(yán)重程度、有機(jī)磷中毒患者血藥濃度平行，可作為并發(fā)癥發(fā)生率及預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，血清淀粉酶越高，出現(xiàn)呼吸衰竭等并發(fā)癥的可能性越大，病情越重，病死率越高，且血清淀粉酶≥400U/L往往提示預(yù)后不良[10-11]。

1.3 心肌酶學(xué) AOPP可通過(guò)直接損害心肌細(xì)胞和傳導(dǎo)系統(tǒng)，致心肌間質(zhì)充血、水腫，甚至變性、壞死，而發(fā)生中毒性心肌炎；或同時(shí)誘發(fā)呼吸衰竭導(dǎo)致機(jī)體缺氧、冠脈痙攣，加重對(duì)心臟的毒性，中毒越重對(duì)心肌損傷越重[12]。心肌酶譜及肌鈣蛋白的測(cè)定可反映心肌受損的程度；另外，CK、CK-MB亦存在于骨骼肌中，其值升高也反應(yīng)了呼吸肌的受損，有研究指出在AOPP合并呼吸衰竭及中間綜合征的患者中，CK、CK-MB值要明顯高于無(wú)此并發(fā)癥的患者，說(shuō)明測(cè)定心肌酶譜指標(biāo)及肌鈣蛋白有助于評(píng)估中毒嚴(yán)重程度[13]。

2 一般指標(biāo)

2.1 血常規(guī) AOPP可導(dǎo)致急性期炎癥反應(yīng)，激活巨噬細(xì)胞及刺激糖皮質(zhì)激素分泌增多，從而導(dǎo)致外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）增加[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，WBC升高的程度與AOPP嚴(yán)重程度相關(guān)，輕度中毒由于損害程度輕，血液中WBC未見(jiàn)顯著升高；而中、重度中毒則造成組織損傷和機(jī)體強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，可引起血液中WBC的顯著升高[15]，WBC越高、持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，往往提示病情越重，預(yù)后越差，因此WBC也可用來(lái)評(píng)估AOPP患者嚴(yán)重程度及預(yù)后。此外，顏秀霞等[16]觀察了167例AOPP患者，發(fā)現(xiàn)AOPP患者早期血小板（PLT）下降及病程中PLT的持續(xù)性下降多提示預(yù)后不良，PLT不變或持續(xù)在正常水平提示預(yù)后較好，認(rèn)為PLT也可用來(lái)評(píng)估AOPP患者預(yù)后，但目前尚缺乏其他研究的支持。

2.2 pH值 重度AOPP易引起呼吸衰竭導(dǎo)致呼吸性酸中毒，同時(shí)組織缺氧、低灌注均可導(dǎo)致代謝性酸中毒。而酸中毒可影響中毒搶救藥品的療效，尤其是阿托品[17]，從而影響搶救成功率。有研究發(fā)現(xiàn)酸中毒與AOPP的病死率明顯相關(guān)，pH越低，病死率越高，當(dāng)血pH＜7.15時(shí)，病死率可高達(dá)66.7%，尤其是合并混合型酸中毒的患者[18-19]，因此是否合并酸中毒也是預(yù)測(cè)AOPP預(yù)后的有用指標(biāo)之一。

2.3 血糖 血糖變化能體現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)弱和應(yīng)激過(guò)程，可以作為患者代謝支持的一個(gè)重要參考指標(biāo)。嚴(yán)重的AOPP?？烧T發(fā)多器官功能障礙綜合征（MODS），有學(xué)者認(rèn)為，MODS發(fā)生率會(huì)隨血糖升高而升高，高血糖可以作為MODS早期預(yù)警指標(biāo)[20]。另外，有機(jī)磷農(nóng)藥還直接可造成胰腺損傷從而影響血糖穩(wěn)態(tài)的維持[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，早期血糖水平可作為AOPP患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，血糖越高，提示病情越危重，血糖可作為評(píng)估急性有機(jī)磷中毒輕重的指標(biāo)之一[22]。

3 炎癥指標(biāo)

3.1 C反應(yīng)蛋白（CRP） CRP是全身炎癥反應(yīng)最具標(biāo)志性的敏感蛋白，在炎癥和組織損傷條件下，CRP在細(xì)胞因子IL-6、IL-1、TNF-α的刺激下由肝細(xì)胞合成。而在重度AOPP患者中，有機(jī)磷除了能夠抑制膽堿酯酶的活性外，還通過(guò)啟動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)，生成大量細(xì)胞因子，從而發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），進(jìn)一步損傷組織器官，誘發(fā)MODS，同時(shí)誘導(dǎo)肝臟合成CRP明顯增加[23-24]。因此有研究發(fā)現(xiàn)CRP可作為判斷AOPP病情及預(yù)測(cè)預(yù)后一個(gè)敏感有效指標(biāo)[25]。

3.2 血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1） MCP-1屬于C-C亞族趨化因子，分子量為8.7KD，由炎癥介質(zhì)刺激的單核巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌，對(duì)巨噬細(xì)胞有趨化和聚集作用[26]。劉林修等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在有機(jī)磷中毒患者發(fā)病過(guò)程中，存在由MCP-1介導(dǎo)的免疫和炎癥反應(yīng)，且隨中毒程度和病情加重而升高，通過(guò)檢測(cè)MCP-1不僅有助于判定病情的嚴(yán)重程度，還可預(yù)測(cè)預(yù)后。

4 血漿和肽素水平

和肽素是與精氨酸加壓素（AVP）有共同化學(xué)合成來(lái)源的多肽物，由39個(gè)氨基酸構(gòu)成[28]。多個(gè)研究顯示其在創(chuàng)傷、冠心病、心力衰竭及感染性疾病等危重癥患者血清水平明顯增加，并可作為評(píng)價(jià)該類疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的敏感生物學(xué)指標(biāo)[29]。張浩等[30]研究了90例有機(jī)磷中毒病例后發(fā)現(xiàn)AOPP患者血漿和肽素水平較對(duì)照組明顯升高，且隨中毒程度的加重而逐步升高，其變化與反映AOPP中毒程度的經(jīng)典敏感指標(biāo)膽堿酯酶呈顯著負(fù)相關(guān)，而和APACHEⅡ評(píng)分及肝、腎功能、心肌酶等常規(guī)生化指標(biāo)呈正相關(guān)，提示和肽素或參與了AOPP的發(fā)病過(guò)程。血漿和肽素可作為反映AOPP致臟器功能損害程度的臨床指標(biāo)，對(duì)判斷其中毒程度及觀察病情有一定指導(dǎo)意義。

5 心電圖

AOPP中毒?？蓪?dǎo)致心臟損傷及心電圖異常及心律失常，心電圖的改變以QTc間期延長(zhǎng)最為常見(jiàn)[31]。Ludomirsky[32]將有機(jī)磷中毒的心臟變化分為3個(gè)階段：（1）短暫的交感神經(jīng)興奮；（2）隨之副交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)；（3）最后出現(xiàn)心臟復(fù)極延遲，心電圖表現(xiàn)為QTc間期延長(zhǎng)，并易導(dǎo)致室顫。發(fā)生這樣改變的準(zhǔn)確機(jī)制不明確，有學(xué)者認(rèn)為，是局部壞死心肌與正常心肌交錯(cuò)分布產(chǎn)生復(fù)極化不均而導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)有機(jī)磷農(nóng)藥可以直接導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)[33]。陳延周等[34]分別對(duì)75例QTc間期正常和75例QTc間期延長(zhǎng)的AOPP患者進(jìn)行了研究，分析結(jié)果顯示，QTc間期延長(zhǎng)組患者昏迷、呼吸衰竭、急性腎衰竭等的發(fā)生率較高，認(rèn)為QTc間期延長(zhǎng)可與其他死亡因素可以協(xié)同出現(xiàn)，起到相互預(yù)測(cè)的作用。

6 評(píng)分系統(tǒng)

6.1 格拉斯昏迷（GCS）評(píng)分 GCS評(píng)分用于患者意識(shí)狀態(tài)的評(píng)估，由睜眼反應(yīng)、語(yǔ)言反應(yīng)和肢體運(yùn)動(dòng)3個(gè)方面組成的，3個(gè)方面的分?jǐn)?shù)加總即為昏迷指數(shù)。最高分為15分，最低3分。有機(jī)磷農(nóng)藥可抑制中樞膽堿酯酶活性從而導(dǎo)致患者意識(shí)改變，而意識(shí)障礙程度往往可反應(yīng)中毒的嚴(yán)重性。Stefek等[35]發(fā)現(xiàn)，GCS評(píng)分≤6分是評(píng)價(jià)AOPP病死率和并發(fā)癥發(fā)生率的有效指標(biāo)。Bilgin等[36]研究認(rèn)為，入院時(shí)GCS評(píng)分是有機(jī)磷中毒預(yù)后良好預(yù)測(cè)指標(biāo)，相對(duì)于其他評(píng)分系統(tǒng)，GCS評(píng)分更為簡(jiǎn)便，更適于臨床應(yīng)用。

6.2 APACHEⅡ評(píng)分 APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)1985年由Knaus等提出，由急性生理學(xué)評(píng)分（APS）、年齡評(píng)分、慢性健康狀況評(píng)分3部分組成，最后得分為3者之和，分值越高表示病情越重，目前已成為世界上應(yīng)用最為廣泛的危重病預(yù)后評(píng)價(jià)系統(tǒng)。Eizadi等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在有機(jī)磷中毒存活組無(wú)氣管插管、機(jī)械通氣的患者APACHEⅡ評(píng)分平均分值明顯低于死亡組或存活但需氣管插管、機(jī)械通氣的患者，表明APACHEⅡ評(píng)分的高低與有機(jī)磷中毒患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)，即評(píng)分高者病情較危重，反之亦然。因此，APACHEⅡ評(píng)分可作為評(píng)定有機(jī)磷中毒患者危重程度和預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)。國(guó)內(nèi)李惠萍[38]等也發(fā)現(xiàn)APACHEⅡ評(píng)分與AOPP嚴(yán)重程度、機(jī)械通氣時(shí)間、病死率等相關(guān)，APACHEⅡ評(píng)分＞26分對(duì)病死率預(yù)測(cè)敏感度是90%，特異度是100%。

6.3 中毒嚴(yán)重度評(píng)分（PSS） PSS由歐洲中毒中心和毒理學(xué)家協(xié)會(huì)（EAPCCT）于1990年提出，于1994年定稿[39]。該評(píng)分系統(tǒng)只考慮中毒引起的癥狀和體征，而不考慮毒物的種類和劑量，適用于各類毒物引起的中毒，評(píng)分方法簡(jiǎn)單、直觀，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)選擇最嚴(yán)重的指標(biāo)作為中毒嚴(yán)重度的分級(jí)依據(jù)，分為0（正常）、1（輕度）、2（中度）、3（重度）、4（死亡）。胡瑩瑩等[40]發(fā)現(xiàn)PSS評(píng)分≥3分與APACHEⅡ評(píng)分≥30分具有相同的評(píng)估功能，也可作為有機(jī)磷中毒嚴(yán)重程度及預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。而Shobha等[41]則認(rèn)為PSS評(píng)分對(duì)于判斷大部分種類的急性有機(jī)磷中毒患者預(yù)后方面有著較高的特異性及敏感性，但對(duì)于倍硫磷中毒準(zhǔn)確性較差。

綜上所述，對(duì)于評(píng)價(jià)有機(jī)磷中毒預(yù)后嚴(yán)重程度方法和指標(biāo)的研究已取得較大進(jìn)展，但因嚴(yán)重有機(jī)磷中毒涉及全身多個(gè)系統(tǒng)的損傷，單個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)受到干擾因素較多，如WBC及炎癥指標(biāo)受是否合并感染的影響、血糖值受到基礎(chǔ)血糖值的影響、心電圖變化、心肌酶譜受基礎(chǔ)心臟疾病的影響、血?dú)夥治鍪苁欠窈喜⒙阅I病、呼吸系統(tǒng)疾病的影響等，因而單一指標(biāo)并不能在任何條件下準(zhǔn)確反應(yīng)病情危重程度。而APACHEⅡ評(píng)分、PSS評(píng)分等雖為綜合性的評(píng)分系統(tǒng)，包含了多個(gè)指標(biāo)，使得預(yù)測(cè)預(yù)后的敏感性及特異性有了較大提高，但由于非有機(jī)磷中毒特異的評(píng)分系統(tǒng)，它們?cè)谟袡C(jī)磷中毒患者應(yīng)用中也存在不足，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)存在分值較高而患者最終好轉(zhuǎn)的情況[36]。因此目前仍缺乏對(duì)急性有機(jī)磷中毒敏感度、特異度均高的指標(biāo)或評(píng)分系統(tǒng)。筆者期待進(jìn)一步的研究可發(fā)現(xiàn)評(píng)估有機(jī)磷中毒預(yù)后及嚴(yán)重程度特有的指標(biāo)或評(píng)分系統(tǒng)，以更好的指導(dǎo)臨床上對(duì)患者的管理和治療，降低此類患者的病死率。

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2014-08-26）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

318020 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬黃巖醫(yī)院ICU（柯欣）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)中心（盧中秋）

盧中秋，E-mail：lzq640815@163.com