血管緊張素－（1－7）與非酒精性脂肪性肝病研究進(jìn)展

李 燦，鄒 楠，張 霞

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400010）

血管緊張素－（1－7）與非酒精性脂肪性肝病研究進(jìn)展

李 燦，鄒 楠，張 霞

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400010）

腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）被認(rèn)為參與了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發(fā)生、發(fā)展，阻斷RAS的激活是治療NAFLD的途徑之一。血管緊張素－（1－7）［Ang－（1－7）］是RAS的新成員，與血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）相比，被認(rèn)為可改善胰島素抵抗、肝纖維化、脂質(zhì)沉積及門靜脈高壓等。該文就Ang－（1－7）在NAFLD發(fā)病機(jī)制中的作用及其治療前景進(jìn)行綜述，以探討Ang－（1－7）能否成為治療NAFLD的新方向。

血管緊張素－（1－7）；腎素－血管緊張素系統(tǒng)；非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指無酗酒而出現(xiàn)肝實質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪沉積為特征的肝病綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化。15%～25%的單純性脂肪肝會進(jìn)展為脂肪性肝炎，一旦發(fā)展，將有30%～40%的患者死于肝病相關(guān)疾病［1］。近年來，NAFLD的患病率不斷升高，男性高于女性，并隨年齡的增長而增加［1］。NAFLD的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明了，可能與肥胖、糖尿病、高血壓、胰島素抵抗（IR）、高脂血癥等諸多因素有關(guān)［2］。改善生活方式是治療NAFLD的基礎(chǔ)，藥物治療包括胰島素增敏劑、抗氧化劑、腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）；磷酸二酯酶抑制劑、減肥藥、調(diào)脂藥、己酮可可堿、熊去氧膽酸、微生態(tài)制劑［3］。其中 ACEI／ARB類藥物是治療NAFLD的新熱點，機(jī)制可能與抑制炎癥因子釋放、改善氧化應(yīng)激、抑制肝星狀細(xì)胞（HSCs）激活等有關(guān)。研究表明，ACEI／ARB是通過增加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）及血管緊張素－（1－7）［Ang－（1－7）］表達(dá)而改善NAFLD［4－5］。Ang－（1－7）是 RAS系統(tǒng)的新成員，可使傳統(tǒng)的腎素 －血管緊張素軸ACE／AngⅡ／AT1得到補充。高血清水平Ang－（1－7）可改善IR、肝纖維化、脂質(zhì)沉積、門靜脈高壓等［6－8］?，F(xiàn)就Ang－（1－7）在NAFLD發(fā)病機(jī)制中的作用及其治療應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。

1 Ang－（1－7）的生物合成及作用機(jī)制

RAS系統(tǒng)現(xiàn)被認(rèn)為至少由傳統(tǒng)的ACE／AngⅡ／AT1軸和新發(fā)現(xiàn)的ACE2／Ang－（1－7）／MAS軸組成。Ang－（1－7）是RAS系統(tǒng)的新成員，由AngⅠ和AngⅡ轉(zhuǎn)化而來，主要分布在血管、心臟、腎臟、肝臟，與其特異性受體MAS結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用。體內(nèi)Ang－（1－7）的產(chǎn)生至少有3條途徑：由AngⅡ在ACE2、脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶（PEP）或脯氨酰羧肽酶（PCP）的作用下轉(zhuǎn)化為Ang－（1－7）；由AngⅠ在中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）或PEP的作用下轉(zhuǎn)化為Ang－（1－7）；由AngⅠ在ACE2作用下轉(zhuǎn)化為Ang－（1－9），后者再在ACE作用下轉(zhuǎn)化為Ang－（1－7）。

研究表明，在ACE2基因敲除小鼠模型中，血液循環(huán)及組織中的AngⅡ濃度增加，而Ang－（1－7）濃度降低，證實ACE2可促進(jìn)Ang－（1－7）的生成［9］。也有研究表明，Ang－（1－7）受體與傳統(tǒng)血管緊張素受體不同，而是MAS受體，是一種原癌基因編碼的G蛋白耦聯(lián)受體，Ang－（1－7）通過與MAS受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［10］。

2 Ang－（1－7）與NAFLD的關(guān)系

2.1 Ang－（1－7）與糖脂代謝

研究表明，在Ang－（1－7）轉(zhuǎn)基因大鼠模型中，該大鼠血膽固醇、三酰甘油水平明顯降低，脂肪囤積現(xiàn)象、葡萄糖耐量、IR明顯改善，同時還發(fā)現(xiàn)血管緊張素原表達(dá)降低，血脂聯(lián)素表達(dá)增加［11］。脂聯(lián)素已被報道有調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善IR和脂肪性肝炎作用，可通過與脂聯(lián)素受體－1（adipoR1）及脂聯(lián)素受體－2（aadipoR2）結(jié)合，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）而發(fā)揮作用。研究表明，AMPK激活后可明顯減少肝細(xì)胞對葡萄糖的攝取而抑制肝糖原合成及糖異生，同時減少肝臟甘油三酯的沉積［12］。而在MAS基因敲除小鼠模型中，該小鼠的血總膽固醇水平及三酰甘油水平明顯升高，并出現(xiàn)脂肪囤積、葡萄糖耐量下降及IR［13］。由此可見，ACE2／Ang－（1－7）／MAS軸可改善糖脂代謝紊亂。

2.2 Ang－（1－7）與IR

IR是指各種原因所導(dǎo)致的機(jī)體對葡萄糖攝取和利用的效率下降，為維持血糖穩(wěn)定導(dǎo)致機(jī)體分泌過多胰島素而產(chǎn)生高胰島素血癥。NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未明了，“二次打擊學(xué)說”為多數(shù)學(xué)者所接受。IR被認(rèn)為是NAFLD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。IR所產(chǎn)生的高胰島素血癥，可致糖耐量減低、血脂異常、高血壓等代謝紊亂疾病。胰島素通過與胰島素受體結(jié)合，使胰島素受體底物蛋白－1（IRS－1）和 IRS－2磷酸化，進(jìn)一步使磷脂酰肌醇－3激酶（PI3k）激活，并導(dǎo)致蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt／PKB）磷酸化，最終通過激活雷帕霉素靶蛋白而發(fā)揮胰島素生物學(xué)效應(yīng)。研究表明，在代謝綜合征大鼠模型中，予Ang－（1－7）持續(xù)泵入，可激活PI3k／Akt及緩激肽通路，增加葡萄糖攝取，明顯改善IR、高三酰甘油血癥和肥胖等［6］。另有研究表明，Ang－（1－7）可激活I(lǐng)RS－1的磷酸化過程而改善IR，而此過程可被ARB類藥物阻斷［14］。由此可見，Ang－（1－7）可通過調(diào)節(jié)胰島素信號肽機(jī)制改善IR。

2.3 Ang－（1－7）與肝纖維化

肝纖維化是繼發(fā)于慢性肝損傷之后，細(xì)胞因子、炎癥因子激活導(dǎo)致肝內(nèi)纖維組織異常增生，表現(xiàn)為HSCs大量活化增殖和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積等。病情發(fā)展將破壞正常肝臟結(jié)構(gòu)功能，最終成為肝硬化而出現(xiàn)肝功能衰退。肝纖維化是非酒精性脂肪性肝炎走向肝硬化的重要病理過程。肝內(nèi)RAS系統(tǒng)與肝纖維化具有密切聯(lián)系，AngⅡ可引起活化的HSCs增殖、促進(jìn)其分泌轉(zhuǎn)化生長因子－β1（TGF－β1）導(dǎo)致ECM沉積。同時AngⅡ還能上調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子－κB（NF－κB）的表達(dá)導(dǎo)致大量細(xì)胞因子、炎癥趨化因子、黏附分子被激活，如腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細(xì)胞介素 －6（IL－6）、蛋白激酶 －1（AP－1）、巨噬細(xì)胞趨化蛋白－1（MCP－1）等［15］。ACE2／Ang－（1－7）／MAS軸被認(rèn)為與傳統(tǒng)的ACE／AngⅡ／AT1軸作用相反，可改善肝纖維化。研究表明，在肝纖維化大鼠模型中，Ang－（1－7）及ACE2的表達(dá)均上調(diào)，同時Ang－（1－7）的注射可改善肝纖維化，下調(diào)TGF－β1的表達(dá)，而用A779拮抗MAS受體后，可加重肝纖維化（7，16－17）。由此可見ACE2／Ang－（1－7）／MAS軸在肝纖維化進(jìn)展中有重要保護(hù)作用。

2.4 Ang－（1－7）與門靜脈高壓

脂肪性肝硬化所產(chǎn)生的循環(huán)功能紊亂包括門脈高壓及高動力循環(huán)狀態(tài)。藥物治療門靜脈高壓主要通過2個途徑：一是降低由AngⅡ、內(nèi)皮素、交感神經(jīng)纖維所引起的肝內(nèi)血管收縮；二是降低腸系膜或門靜脈血流量。AngⅡ可收縮血管而引起肝內(nèi)血管阻力增加，而Ang－（1－7）有舒張血管的作用。研究表明，在肝硬化大鼠模型中，Ang－（1－7）通過改善由AngⅡ所引起的肝血管收縮而降低門靜脈壓力［16－17］。ACE2也被發(fā)現(xiàn)可通過轉(zhuǎn)化 AngⅡ為Ang－（1－7）而降低門靜脈壓力［18］。同時，ARB類藥物可通過下調(diào)AngⅡ表達(dá)，上調(diào)Ang－（1－7）表達(dá)而降低門靜脈壓力［19］。這一機(jī)制主要是Ang－（1－7）可通過激活一氧化氮（NO）、內(nèi)皮舒張因子（EDRF）、前列腺素的表達(dá)而舒張血管，從而降低門靜脈壓力。由此可見，Ang－（1－7）可改善脂肪性肝硬化所致的門靜脈高壓。

2.5 Ang－（1－7）與ACEI／ARB

研究表明，ACEI／ARB可通過抑制炎癥因子釋放、改善氧化應(yīng)激、抑制HSCs活性及相關(guān)細(xì)胞因子釋放而改善NAFLD［20］。其作用機(jī)制為降低AngⅡ的表達(dá)，增加Ang－（1－7）及ACE2的表達(dá)來實現(xiàn)［4－5，20］。于是，能否用Ang－（1－7）直接治療NAFLD，而不依賴ACEI／ARB間接升高Ang－（1－7）達(dá)到治療效果，需要更多的動物及臨床試驗來證明。

3 結(jié)語

Ang－（1－7）與NAFLD的發(fā)病機(jī)制息息相關(guān)，Ang－（1－7）可通過改善肝內(nèi)糖脂代謝、IR、肝纖維化及門靜脈高壓而改善NAFLD?，F(xiàn)已出現(xiàn)性狀較穩(wěn)定的Ang－（1－7）口服制劑2－羥丙基－β－環(huán)糊精（HPβCD）／Ang－（1－7），為 Ang－（1－7）治療NAFLD提供了新的理論依據(jù)，但有效劑量及安全性仍有待更多動物及臨床試驗進(jìn)一步進(jìn)行探討。

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Application of Angiotensin-（1-7）in Therapeutical Scheme of Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Li Can，Zou Nan，Zhang Xia（Departments of Gastroenterology and Hepatology，Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing，China 400010）

The renin-angiotensin system （RAS）is considered to play an important role in the development and progression of nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）.The blocking of RAS activation is one of the pathways for treating NAFLD.Angiotensin-（1-7）［Ang-（1-7）］is recognized as one of the RAS new members.It is considered that compared with angiotensinⅡ （AngⅡ），Ang-（1-7）could ameliorate insulin resistance（IR），hepatic fibrosis，lipid accumulation and portal hypertension，etc.This paper reviews the role of Ang-（1-7）in the pathogensis of NAFLD and its therapeutical prospect in order to explore whether Ang-（1-7）could become a new direction for treating NAFLD.

angiotensin-（1-7）；renin-angiotensin system；nonalcoholic fatty liver disease

R363.2；R575

A

1006－4931（2015）02－0093－03

李燦（1988－），女，碩士研究生，研究方向為非酒精性脂肪性肝病及代謝綜合征的防治，（電子信箱）18665110＠ qq.com；張霞，教授，主任醫(yī)師，本文通訊作者，（電話）023－63693323（電子信箱）945907416＠qq.com。

2014－07－23）