藥包材注冊現(xiàn)場核查工作的現(xiàn)狀與質(zhì)量改進對策

詹宇杰，張伶俐，楊 柳

（重慶市食品藥品檢驗所·重慶市藥物過程與質(zhì)量控制工程技術(shù)研究中心，重慶 401121）

藥包材注冊現(xiàn)場核查工作的現(xiàn)狀與質(zhì)量改進對策

詹宇杰，張伶俐，楊 柳

（重慶市食品藥品檢驗所·重慶市藥物過程與質(zhì)量控制工程技術(shù)研究中心，重慶 401121）

目的 探索提高藥包材注冊現(xiàn)場核查工作質(zhì)量的有效方法。方法 就藥包材注冊現(xiàn)場核查的現(xiàn)狀和不足進行分析。結(jié)果與結(jié)論 現(xiàn)階段，藥包材注冊存在核查工作量大、核查隊伍素質(zhì)參差不齊、核查方法簡單、核查效果未評價等問題，建議建立藥包材生產(chǎn)準入機制、核查員培訓(xùn)與核查工作質(zhì)量評價體系和基于風(fēng)險管理的核查方法，以提高現(xiàn)場核查工作質(zhì)量、促進藥包材行業(yè)發(fā)展。

藥包材；注冊現(xiàn)場核查；質(zhì)量改進

直接接觸藥品的包裝材料和容器（簡稱藥包材）注冊現(xiàn)場核查工作是藥品注冊工作的重要組成部分，是確保藥包材注冊申報資料和注冊樣品真實性、完整性、符合性（格式和內(nèi)容符合申報要求）和準確性的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。藥包材注冊現(xiàn)場核查工作現(xiàn)行主要的法律依據(jù)是《藥品管理法》第六章［1］和《藥品管理法實施條例》第六章［2］。根據(jù)藥品管理法及實施條例，2004年頒布實施了《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》［3］，比《藥品注冊管理辦法》［4］及《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》［5］早了4年，有效地促進了藥包材注冊現(xiàn)場核查工作。2008年頒布實施《藥品注冊管理辦法》［4］及《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》［5］后，各省級食品藥品監(jiān)督管理局也相繼出臺了一系列政策規(guī)定［6－7］，加強藥包材生產(chǎn)和注冊管理?！吨苯咏佑|藥品的包裝材料和容器管理辦法》［3］已實施10年，對于促進和規(guī)范藥包材行業(yè)的發(fā)展起到了關(guān)鍵作用，但也暴露出一些不足。藥包材的注冊申請包括生產(chǎn)申請、進口申請、補充申請，現(xiàn)場核查主要用于生產(chǎn)申請和補充申請工作中。筆者就藥包材檢驗和注冊現(xiàn)場核查工作中發(fā)現(xiàn)的問題和不足，有針對性地提出幾點建議，旨在為提高核查工作質(zhì)量、促進行業(yè)發(fā)展提供參考。

1 現(xiàn)狀與不足

1.1 生產(chǎn)企業(yè)起點低、規(guī)模小、管理不規(guī)范，造成核查工作量大藥包材企業(yè)是注冊核查工作的對象，認識企業(yè)現(xiàn)狀，做到有的放矢，有利于更好地開展核查工作。目前，我國尚未建立藥包材生產(chǎn)企業(yè)許可機制，仍采取產(chǎn)品生產(chǎn)申請注冊制度。凡取得藥包材注冊證的產(chǎn)品，企業(yè)均可生產(chǎn)，注冊證有效期5年，到期可申請復(fù)查。藥包材企業(yè)多為私營（集體）小企業(yè)，廠房、設(shè)施、設(shè)備水平較低，只能基本滿足現(xiàn)有品種和生產(chǎn)規(guī)模的需求，未配置大型檢驗儀器設(shè)備和實驗動物，如紅外光譜儀、原子吸收光譜儀等，相應(yīng)的檢驗項目委托給有資質(zhì)的單位檢驗，有的甚至僅簽定了委托檢驗合同而實際未檢驗；機構(gòu)設(shè)置未落實，未盡到應(yīng)有職責(zé)；人員流動性大，關(guān)鍵人員為臨時調(diào)用，技術(shù)人員兼職過多或未簽定用工合同；人員素質(zhì)普遍較低，教育培訓(xùn)未跟上現(xiàn)實需求；生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理比較粗放，難以保證并提高藥包材的生產(chǎn)質(zhì)量。核查時大量的信息都需要一一核實和評判，導(dǎo)致工作量過大。

1.2 企業(yè)不規(guī)范的生產(chǎn)和檢驗行為給核查判斷帶來不便

藥包材企業(yè)生產(chǎn)和檢驗中的不規(guī)范行為給核查判斷帶來不便。如生產(chǎn)批記錄為事后記錄，修改不符合規(guī)定，有的甚至與相應(yīng)的工藝規(guī)程不符，復(fù)核人員責(zé)任心不強；設(shè)備、儀器使用記錄不真實，有的為臨時填寫來應(yīng)付核查；部分設(shè)備關(guān)鍵數(shù)據(jù)無記錄；檢驗原始記錄不完整、缺少儀器相關(guān)信息、圖譜信息不完整、缺少對照品來源與批號、數(shù)據(jù)傳遞差錯、取樣量不符合規(guī)定、計算錯誤等。

1.3 注冊現(xiàn)場核查多為靜態(tài)監(jiān)管

目前實施的藥包材注冊現(xiàn)場核查多為核查企業(yè)的靜態(tài)。根據(jù)《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核通則》（2004年版）［3］進行的核查內(nèi)容主要是生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的原始記錄、原始數(shù)據(jù)及生產(chǎn)現(xiàn)場廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器和文件的靜態(tài)現(xiàn)場，以及企業(yè)的機構(gòu)與人員，核查“過去式”的數(shù)據(jù)和靜態(tài)的現(xiàn)場，給真實性的判斷帶來困難［8］。

1.4 核查人員的綜合素質(zhì)差異較大

藥包材注冊現(xiàn)場核查是一項專業(yè)性較強的工作，要求核查人員具備相關(guān)法律法規(guī)、專業(yè)知識和豐富的實踐經(jīng)驗。除了各地的藥品技術(shù)評審認證中心，基本無專職的核查隊伍，一般是組織藥監(jiān)機構(gòu)工作人員或食品藥品檢驗機構(gòu)相關(guān)專業(yè)的檢驗人員進行現(xiàn)場核查，一些省局甚至完全委托企業(yè)屬地市州（區(qū)）局完成。核查員的水平直接決定了核查結(jié)果的質(zhì)量［8］。近年來，國家有關(guān)藥包材注冊方面的法規(guī)變化很大，要求也越來越高，尤其是各種研究技術(shù)指導(dǎo)原則［9－11］的出臺，以及新理念、新技術(shù)、新工藝、新方法不斷引入到藥包材的生產(chǎn)、檢驗和監(jiān)管中，不僅對從事藥包材生產(chǎn)和檢驗的人員提出了挑戰(zhàn)，同時也對核查人員提出了更高要求。核查人員的專業(yè)素質(zhì)與對政策法規(guī)的把握能力有待提高。

1.5 綜合評定依據(jù)的核查判定條款有待細化

現(xiàn)行《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核通則》（2004年版）及《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場檢查考核評分明細表》［3］主要參考了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）［12］，行業(yè)內(nèi)稱《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核通則》（2004年版）為“藥包材的GMP（good manufacturing practice，良好作業(yè)規(guī)范或良好制造標準）”，所列核查判定要點對指導(dǎo)和規(guī)范藥包材注冊現(xiàn)場核查工作起到了積極作用，對藥包材生產(chǎn)情況的總體評估提供了一個標尺。隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）［13］的實施，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)建立質(zhì)量管理體系，并引入風(fēng)險管理理念，藥包材企業(yè)現(xiàn)行管理方式、方法則顯得過時了，《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核通則》（2004年版）也顯露出不便于實際操作和客觀評價企業(yè)的缺陷。另外，核查人員在執(zhí)行現(xiàn)行標準時未逐條對照檢查，主觀判斷突出，對核查人員的核查記錄也未具體要求，對缺陷項目也未要求企業(yè)限期整改，使現(xiàn)場核查流于形式，較難出具客觀、公正、明確的綜合評定結(jié)論，達不到促進企業(yè)持續(xù)提高生產(chǎn)和質(zhì)量管理水平的目的。

1.6 現(xiàn)場核查的方式、方法簡單、僵化

目前的現(xiàn)場核查方式、方法比較簡單［8］，一般先檢查廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)檢驗現(xiàn)場等硬件，然后再審核生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的文件及記錄，條款套條款，采取的方式、方法、程序和利用的時間相同，未根據(jù)申請事項、品種特點和風(fēng)險等級采取相應(yīng)的措施，未根據(jù)現(xiàn)場具體情況采取靈活的核查方式。如，對洗后使用型、不洗即用型、注射劑用容器、首次申請與換證申請、生產(chǎn)申請與補充申請等采取相同的關(guān)注級別和核查內(nèi)容。造成核查面面俱到，缺乏重點，效率低下，遺漏頻出。

1.7 核查時間嚴重不夠，不能保證核查質(zhì)量

藥包材注冊現(xiàn)場核查往往參照藥品生產(chǎn)申請注冊現(xiàn)場核查，時間安排較短，行程和核查近的1 d，遠的也不過2 d，時間緊任務(wù)重，核查人員疲憊不堪，核查工作也只是走程序，難以發(fā)現(xiàn)問題，不能如實反映企業(yè)的真實情況。核查小組討論、核查報告匯總和定稿倉促，大多不能全面、準確地反映核查中發(fā)現(xiàn)的各種問題?，F(xiàn)行的核查報告表過于簡單，企業(yè)基本情況和缺陷未具體描述，給技術(shù)審評人員和行政審批人員了解企業(yè)生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的真實情況帶來困難。

1.8 核查工作的質(zhì)量未評估機制

對于核查工作做得好不好，核查報告是否準確、全面地反映企業(yè)的真實情況，無論是國家食品藥品監(jiān)督管理局還是負責(zé)現(xiàn)場核查的各省級局，均無核查質(zhì)量評估制度和方法，不能對核查工作的質(zhì)量進行有效評估。既不能確保核查結(jié)果準確、可靠，又無方法提高工作水平和促進核查人員提高自身素質(zhì)，造成核查工作質(zhì)量不一，有的只是為了完成一個過程，不能達到核查的目的。

2 質(zhì)量改進對策

2.1 建立藥包材企業(yè)準入機制

限制無條件的企業(yè)從事藥包材生產(chǎn)，從根本上保證并提高藥包材生產(chǎn)的質(zhì)量。對廠房與設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、機構(gòu)與人員給予硬性規(guī)定，達不到規(guī)定要求的拒之門外，使通過的企業(yè)素質(zhì)明顯提高，硬件建設(shè)和生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理都能保證藥包材的生產(chǎn)質(zhì)量。不管是實行GMP，還是執(zhí)行“現(xiàn)場考核通則”，企業(yè)的誠信都是前提，禁止任何虛假、欺騙行為［13］。應(yīng)建立藥包材生產(chǎn)企業(yè)信用檔案信息數(shù)據(jù)庫［8］，對缺乏誠信的單位重點監(jiān)督，并加大檢查力度，誠信嚴重缺失的取消其申報資格。這樣，既增強了現(xiàn)場核查的監(jiān)管力度，又可發(fā)揮指導(dǎo)示范作用，使企業(yè)自覺增強質(zhì)量意識，提高誠信水平，讓核查有備而發(fā)，提高核查效率。檢查委托檢驗時，不只看是否有委托檢驗的合同，還要確認被委托單位是否有相應(yīng)的檢驗?zāi)芰?，還要檢查相應(yīng)的委托檢驗報告書，并根據(jù)實際情況對被委托單位的檢驗?zāi)芰M行核查。

2.2 現(xiàn)場核查進行動態(tài)生產(chǎn)檢查

現(xiàn)場核查時進行動態(tài)生產(chǎn)檢查，必要時增加動態(tài)檢驗的檢查，主要針對生產(chǎn)中的關(guān)鍵控制點和關(guān)鍵工序，可現(xiàn)場考核生產(chǎn)管理水平和操作人員的受培訓(xùn)水平及操作的熟練程度，通過有針對性的現(xiàn)場觀察和提問，更易發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中各種因素造成的缺陷，有利于真實、準確地評價接受檢查的企業(yè)。

2.3 建立核查人員培訓(xùn)制度

通過相關(guān)專業(yè)知識和法規(guī)條款的培訓(xùn)，實際核查中名師帶教，崗位輪訓(xùn)，年度實例座談等多種培訓(xùn)方式，提高核查人員的專業(yè)技術(shù)能力和政策法規(guī)把握能力。建立核查人員培訓(xùn)和考核檔案，定期對核查人員進行培訓(xùn)、考核評定，并將核查人員的學(xué)習(xí)、工作經(jīng)歷、專業(yè)特長、參加過的培訓(xùn)內(nèi)容和考核成績、參與檢查的次數(shù)、被檢查企業(yè)、擔(dān)任組長的次數(shù)、考核評定結(jié)果等記入個人考核檔案，根據(jù)考核情況適時建立對核查人員的分級管理制度，通過建立健全核查人員培訓(xùn)管理機制，提高核查人員素質(zhì)，從根本上提高現(xiàn)場核查人員的工作質(zhì)量［8］。

2.4 適時修訂《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核通則》（2004年版）［3］

促進藥包材生產(chǎn)企業(yè)建立質(zhì)量管理體系，并把風(fēng)險管理引入藥包材生命周期的全過程。促使企業(yè)規(guī)范地開展質(zhì)量風(fēng)險管理、偏差管理、變更控制、糾正措施與預(yù)防措施、超常超標調(diào)查管理、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等管理措施的實行，使藥包材企業(yè)管理上檔升級，保證管理持續(xù)改進、藥包材生產(chǎn)質(zhì)量不斷提高，實現(xiàn)安全生產(chǎn)和環(huán)保清潔生產(chǎn)，保護員工身體健康。

2.5 充分發(fā)揮市級藥監(jiān)部門的監(jiān)管作用

市級藥監(jiān)部門在監(jiān)管前沿，具有監(jiān)管方便、及時和熟悉被監(jiān)管企業(yè)的優(yōu)勢，應(yīng)明確市級藥監(jiān)部門在藥包材注冊現(xiàn)場核查中的職責(zé)，建立市級核查員隊伍和培訓(xùn)考核機制，充分調(diào)動當?shù)氐募夹g(shù)力量［8］。建立省局核查組把握關(guān)鍵控制點與市級核查員常規(guī)核查相結(jié)合的機制，解決動態(tài)核查時間長的問題，為首次申請的產(chǎn)品生產(chǎn)全過程的動態(tài)核查提供支撐。

2.5 有針對性地制訂核查方案

根據(jù)藥包材的類別和風(fēng)險級別，分別制訂相應(yīng)的核查方案，在檢查時對企業(yè)的要求、檢查組的人員組成、檢查時間和檢查的具體要求上分別給予相應(yīng)規(guī)定，使核查工作與被檢查企業(yè)的藥包材品種和風(fēng)險級別相適應(yīng)，做好核查工作的風(fēng)險管理，真正起到客觀、真實地反映企業(yè)實際情況的作用，給技術(shù)評審和行政審批有力支持。

2.7 改進和完善現(xiàn)行核查報告表

增加企業(yè)基本概況和核查主要情況的內(nèi)容，明確“核查結(jié)果”（核查中發(fā)現(xiàn)的缺陷）項的填寫要求，規(guī)范核查結(jié)論，增加限期整改的要求，促進企業(yè)管理持續(xù)改進，全面、準確地反映企業(yè)的基本情況、核查中發(fā)現(xiàn)的各種問題及核查結(jié)論。

2.8 建立、更新藥包材生產(chǎn)企業(yè)檔案

建立藥包材生產(chǎn)企業(yè)檔案可方便核查工作中了解各企業(yè)的機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)范圍、常年生產(chǎn)情況、歷次核查結(jié)果及結(jié)論等基本情況，全面把握企業(yè)歷史基本信息與歷史核查信息，提高日常監(jiān)督和注冊核查的針對性和工作質(zhì)量。

3 結(jié)語

藥包材注冊現(xiàn)場核查的主要目的是對生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理、藥包材安全性和有效性、樣品與申報資料的真實性等進行評估，促進企業(yè)最大限度地降低生產(chǎn)過程中污染、交叉污染及混淆、差錯等風(fēng)險，提高管理水平和產(chǎn)品質(zhì)量，確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)符合預(yù)定用途、藥包材標準和注冊要求的產(chǎn)品?，F(xiàn)有工作模式對有效評價企業(yè)及其產(chǎn)品存在不足，給后續(xù)注冊工作帶來一定困難。故采取新的有效的、藥包材注冊現(xiàn)場核查方法，對提高核查工作質(zhì)量和促進藥包材行業(yè)發(fā)展具有重要意義。

［1］中華人民共和國主席令.中華人民共和國藥品管理法［EB／OL］.（2001－02－28）［2014－02－07］.http：／／www.sda.gov.cn／WS01／CL0784／23396.html.

［2］中華人民共和國國務(wù)院.中華人民共和國藥品管理法實施條例［EB／OL］.（2001－08－16）.［2014－02－07］.http：／／www.sda. gov.cn／WS01／CL0784／23395.html.

［3］國家食品藥品監(jiān)督管理局.直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法 ［EB／OL］.（2004－07－20）［2014－02－07］.http：／／www.sda. gov.cn／WS01／CL0053／24499.html.

［4］國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊管理辦法［EB／OL］.（2007－07－10）［2014－02－07］.http：／／www.sda.gov.cn／WS01／CL0053／24529.html.

［5］國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定的通知［EB／OL］.（2008－05－23）［2014－02－07］.http：／／www.sda. gov.cn／WS01／CL0844／30285.html.

［6］湖北省食品藥品監(jiān)督管理局.直接接觸藥品的包裝材料和容器注冊申報資料的相關(guān)要求［EB／OL］.（2011）［2014－02－07］.http：／／www.docin.com／p－415356240.html.

［7］上海市食品藥品監(jiān)督管理局.上海直接接觸藥品的包裝材料和容器補充申請須知［EB／OL］.（2014－01－06）［2014－02－07］.http：／／www.shfda.gov.cn／gb／node2／node3／node75／node121／node2468／node2469／userobject8ai7901.html.

［8］鐘露苗，王鑄輝，曾令貴，等.藥品注冊現(xiàn)場核查工作的現(xiàn)狀與思考［J］.中國藥事，2012，23（3）：211－212.

［9］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄130－141.

［10］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄194－222.

［11］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典·2010年版第二增補本［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2013：176－177，187－189，383－384，391－393.

［12］國家藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）［EB／OL］.（1999－06－18）［2014－02－07］.http：／／www.sda.gov. cn／WS01／CL0053／24458.html.

［13］中華人民共和國衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［EB／OL］.（2011－01－17）［2014－02－07］.http：／／www.sda.gov. cn／WS01／CL0053／58500.html.

R954

A

1006－4931（2015）02－0007－03

詹宇杰，主管藥師，研究方向為藥品、藥包材質(zhì)量標準，（電子信箱）zhan1226＠qq.com。

2014－07－28）