卒中后抑郁與腦小血管病關(guān)系的研究進(jìn)展

明寶紅，郭陽(yáng)

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是患者在卒中后出現(xiàn)的抑郁心境或缺乏快感，癥狀一般持續(xù)2周或以上，影響患者的日常生活[1]。PSD顯著增加卒中患者的病死率、致殘率和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，因此，早期診斷和積極干預(yù)PSD可提高患者的卒中后生存時(shí)間及生存質(zhì)量[2]。隨著人口老齡化和神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，近年來(lái)關(guān)于腦小血管?。╟erebral small vessel diseases，CSVD）的研究取得較大進(jìn)展，系統(tǒng)規(guī)范化的CSVD診療流程逐漸在臨床上展開(kāi)，該病的檢出率逐漸提高，而罹患CSVD不同類型的卒中患者易出現(xiàn)情感、行為和人格障礙等PSD癥狀[3]。本文就PSD及CSVD相關(guān)性的最新進(jìn)展做一綜述。

1 卒中后抑郁

卒中急性期PSD的發(fā)病率為28%[4]，而在卒中后4個(gè)月PSD的發(fā)病率為56%[5]；多數(shù)患者會(huì)隨著時(shí)間的推移而康復(fù)，但仍有患者在發(fā)病后一段時(shí)間內(nèi)發(fā)展為重度抑郁，甚至抑郁癥狀反復(fù)變化[6]。Bour等[7]在追蹤研究卒中后抑郁病程中發(fā)現(xiàn)，PSD患者在卒中后10年內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非PSD患者。

目前關(guān)于PSD的發(fā)生機(jī)制主要有兩種學(xué)說(shuō)：①生物學(xué)機(jī)制學(xué)說(shuō)即梗死灶破壞了去甲腎上腺素能神經(jīng)元和5-羥色胺能神經(jīng)元及其通路，這兩種神經(jīng)元細(xì)胞體多數(shù)位于腦干，其軸突通過(guò)丘腦、基底核到達(dá)額葉皮質(zhì)，病灶累及以上部位時(shí)，影響去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經(jīng)通路，導(dǎo)致這兩種神經(jīng)遞質(zhì)含量下降進(jìn)而發(fā)生PSD[8]。②外源性學(xué)說(shuō)即卒中后患者家庭、社會(huì)、心理的改變導(dǎo)致患者生理心理平衡失調(diào)，從而產(chǎn)生抑郁表現(xiàn)[9]。但目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PSD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，單一機(jī)制難以解釋，需綜合考慮?；颊叩哪挲g、性別、病程、受損部位、神經(jīng)功能缺損程度、患者病前性格、社會(huì)支持、卒中次數(shù)、家庭情況、既往抑郁史等均可能與PSD發(fā)生相關(guān)[10-11]。

2 腦小血管病與卒中后抑郁

CSVD指腦內(nèi)小穿支動(dòng)脈和小動(dòng)脈（直徑40～200 μm）、毛細(xì)血管及小靜脈的各種病變所導(dǎo)致的臨床、認(rèn)知、影像學(xué)及病理表現(xiàn)的綜合征[12]。影像學(xué)表現(xiàn)分為腦白質(zhì)疏松、腔隙性腦梗死、微出血及血管周圍間隙擴(kuò)大，這些表現(xiàn)雖然不是CSVD的特有表現(xiàn)，但均高度提示CSVD。

腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）是一種彌漫性腦缺血所致的神經(jīng)傳導(dǎo)纖維脫髓鞘疾病，顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）表現(xiàn)為腦室周圍低密度影，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現(xiàn)為T2加權(quán)成像或磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）的高信號(hào)[13]。LA常見(jiàn)于缺血性卒中患者，也可見(jiàn)于正常老年人，且隨年齡的變化而增加，在50～75歲無(wú)癥狀老年人中白質(zhì)疏松的發(fā)生高達(dá)10%以上[13]。LA為CSVD的重要影像表現(xiàn)，有研究證實(shí)LA與PSD密切相關(guān)。Tang等選取994例急性缺血性卒中患者，發(fā)病3個(gè)月后采用DSM-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估抑郁，其中78例為PSD組，同時(shí)選取年齡、性別等相匹配的78例非PSD患者作為對(duì)照組，通過(guò)Fazekas方法評(píng)估白質(zhì)病變，納入患者年齡、性別、教育程度、急性期神經(jīng)功能缺損評(píng)分及影像學(xué)特征等因素，采用多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)LA與PSD的發(fā)生相關(guān)[14]。而國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究入組168例缺血性卒中患者，入院時(shí)完成顱腦MRI檢查，采用Fazekas方法和年齡相關(guān)白質(zhì)改變量表評(píng)估白質(zhì)病變，記錄卒中責(zé)任病灶的部位、病灶體積等，在卒中發(fā)病2周時(shí)采用Hamilton評(píng)分測(cè)評(píng)抑郁程度，通過(guò)回歸分析發(fā)現(xiàn)深部白質(zhì)疏松是缺血性卒中急性期PSD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。雖然上述研究顯示LA是缺血性卒中患者PSD的危險(xiǎn)因素，但仍需要進(jìn)一步深入研究證實(shí)。

腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）是腦血管深穿動(dòng)脈阻塞后形成的一種腦梗死臨床亞型，在腦實(shí)質(zhì)中遺留下不規(guī)則的腔隙灶，臨床表現(xiàn)為各種腔隙綜合征[16]。CT上表現(xiàn)為圓形或橢圓形的低密度影，MRI對(duì)腔隙性梗死的檢出率要明顯高于CT，多表現(xiàn)為T1低信號(hào)，T2高信號(hào)。LI在65歲以上老年人群中的發(fā)病率為11%～24%[17]。目前關(guān)于LI的部分研究發(fā)現(xiàn)LI，特別是基底節(jié)區(qū)的LI病灶可增加PSD的發(fā)生。如國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究納入138例首發(fā)LI患者，所有患者在發(fā)病時(shí)完成CT或MRI檢查，記錄患者梗死部位，并于入院后14 d采用Hamilton評(píng)分評(píng)估患者抑郁情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁、丘腦的LI患者急性期PSD的發(fā)生率高[18]。Santos等納入41例完成活檢的卒中患者，其中卒中后2年內(nèi)首次發(fā)病的PSD患者20例，非PSD患者21例，通過(guò)Luxol van Gieson染色評(píng)估脫髓鞘并給予評(píng)分，將1～1.5 mm的缺血壞死灶定義為L(zhǎng)I，經(jīng)回歸分析后，同樣發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)、丘腦的LI與PSD的發(fā)生增加有關(guān)[19]。

腦微出血（cerebral microbleed，CMB）是亞臨床終末期微小血管病變導(dǎo)致的含鐵血黃素沉積，在神經(jīng)血管疾病中起著重要的生物學(xué)標(biāo)志作用[20-21]。它反映了CSVD的病理變化，具有空間分布及時(shí)間演變特點(diǎn)，CT及常規(guī)MRI序列無(wú)法檢出，通常由MRI的T2加權(quán)梯度回波序列和磁敏感序列檢出，表現(xiàn)為直徑＜10 mm的小灶狀、圓形、斑點(diǎn)狀的性質(zhì)均一的低信號(hào)病灶，周圍無(wú)水腫發(fā)現(xiàn)[22]。CMB臨床癥狀和體征不明顯，但如果廣泛發(fā)生在皮質(zhì)及基底節(jié)等區(qū)域，同樣可引起相應(yīng)部位腦組織損害[20]。相關(guān)研究表明，CMB可能會(huì)改變卒中患者病后的心理狀態(tài)。Tang等入組235例急性LI患者，發(fā)病時(shí)完善顱腦MRI檢查評(píng)估CMB情況，并在3個(gè)月后對(duì)入組患者采用15項(xiàng)老年抑郁量表評(píng)估患者抑郁情況，其中84例為PSD患者，且在PSD組患者中，伴有腦葉CMB患者所占的比例較高，經(jīng)回歸分析后，發(fā)現(xiàn)腦葉CMB是患者PSD發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[23]。該作者的另一項(xiàng)研究，入組994例急性缺血性卒中患者，根據(jù)MRI結(jié)果記錄病灶信息，在T2加權(quán)梯度回波序列上評(píng)估CMB，發(fā)病后3個(gè)月通過(guò)15項(xiàng)老年抑郁量表評(píng)估抑郁情況，其中有78例為PSD患者，且在PSD患者中有20例患者存在CMB，與非CMB患者比較后，發(fā)現(xiàn)CMB特別是腦葉CMB會(huì)加重PSD癥狀[24]。

血管周圍間隙（Virchow-Robin space，VRS）是腦穿支血管由蛛網(wǎng)膜下隙進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)時(shí)，鄰近軟腦膜內(nèi)陷在小血管周圍（不包括毛細(xì)血管）形成的介于兩層軟腦膜之間的間隙[25]。在MRI上表現(xiàn)為境界清楚、邊緣銳利的卵圓形、圓形或條管狀結(jié)構(gòu)，與穿支血管的行徑一致，在T1WI和T2WI序列上與腦脊液信號(hào)相同[26]。直徑大于2 mm即被認(rèn)為擴(kuò)大，通常位于三個(gè)典型部位：I型是沿著豆紋動(dòng)脈通過(guò)前穿質(zhì)進(jìn)入基底節(jié)；Ⅱ型是隨著髓質(zhì)動(dòng)脈進(jìn)入大腦半球灰質(zhì)，延伸至白質(zhì)；Ⅲ型存在于腦干[26]。相關(guān)病理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)腔隙性梗死和LA常伴有顯著的VRS增寬，這是CSVD的重要特征，同時(shí)說(shuō)明VRS擴(kuò)大是CSVD的潛在標(biāo)志[25]。

由于不同的研究采用的病例來(lái)源、精神評(píng)定方法、評(píng)估時(shí)間不同，所以關(guān)于CSVD與PSD的研究結(jié)論不完全一致。有部分研究認(rèn)為CSVD與PSD之間不存在聯(lián)系，如湯劍萍等入組59例缺血性卒中患者，隨訪1年，所有患者均在入組及隨訪結(jié)束時(shí)完成顱腦MRI檢查，明確患者的病灶部位、采用Fazekas分級(jí)方法評(píng)估患者的腦白質(zhì)病變，并采用Hamilton評(píng)分測(cè)評(píng)抑郁情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者隨訪期間內(nèi)PSD的發(fā)生與病灶部位、腦白質(zhì)病變無(wú)關(guān)，但該項(xiàng)研究未考慮PSD病因的多因素性，剔除混雜因素，且未將梗死病變位置具體化，研究結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)[27]。而Vataja等入組275例急性缺血性卒中患者，發(fā)病3～4個(gè)月后，收集患者的MRI結(jié)果，采用美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版診斷標(biāo)準(zhǔn)（DSM-Ⅳ）評(píng)估抑郁情況，并由一位神經(jīng)放射科醫(yī)師觀察MRI通過(guò)視覺(jué)評(píng)價(jià)的可靠性回顧測(cè)試責(zé)任病灶及白質(zhì)病變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PSD與左側(cè)尾狀核、蒼白球、內(nèi)囊膝部等部位的梗死病灶有關(guān)，而與白質(zhì)疏松無(wú)關(guān)[28]。與湯劍萍等研究相比，Vataja等采用了Logistic回歸分析，并且采用更加細(xì)致的神經(jīng)解剖位置作為PSD的危險(xiǎn)因素，研究結(jié)論相比較具可信性，但該項(xiàng)研究并未采用基于數(shù)字化的標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)評(píng)估方法評(píng)估患者病變位置和病變程度，且未進(jìn)行內(nèi)部觀察者一致性評(píng)估，因此該結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)。

但更多的研究表明CSVD與PSD的病情進(jìn)展相關(guān)，可增加PSD的發(fā)生。在Wu等的研究靜息性LI與PSD關(guān)系的研究中，入組243例LI患者，采用患者健康問(wèn)卷-9（Patient Health Questionnaire-9，PHQ-9）評(píng)估患者抑郁情況，其中PSD組60例，非PSD組183例，納入年齡、性別、教育程度、體重及高血壓、糖尿病等因素，采用多因素回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丘腦的靜息性LI是PSD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)高血壓、糖尿病等與PSD的發(fā)生同樣相關(guān)[29]。中國(guó)香港的一項(xiàng)研究，納入774例男性急性缺血性卒中患者，分別于卒中后3個(gè)月、15個(gè)月采用15項(xiàng)老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale，GDS）測(cè)評(píng)患者抑郁情況，完善腦MRI檢查評(píng)估其CMB情況，納入CMB部位、神經(jīng)功能缺損評(píng)分、智能量表評(píng)分、GDS評(píng)分等因素，經(jīng)多變量分析，發(fā)現(xiàn)腦葉CMB是PSD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[30]。同樣Kausik等選入182例缺血卒中患者，采用DSM-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)診斷抑郁，其中50例為PSD組，選取87例非PSD患者為對(duì)照組，兩位放射科醫(yī)師采用視覺(jué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)評(píng)估患者腦CT顯示的小血管病變，同時(shí)納入高血壓、代謝性疾病、煙酒史等因素，通過(guò)Logistic分析發(fā)現(xiàn)彌漫型小血管病變與PSD的發(fā)生有關(guān)[31]。

雖然上述研究中研究對(duì)象的入選標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)指標(biāo)等不同，但均從不同的角度提示CMB、LA、LI等CSVD是PSD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。CSVD常累及腦內(nèi)多個(gè)部位，由于其單個(gè)病灶較小，神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)常常相對(duì)較輕，甚至無(wú)明顯臨床癥狀。但PSD可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，對(duì)具有高危因素的卒中后患者進(jìn)行積極篩查和及時(shí)診斷，并予有效、長(zhǎng)期的治療不僅可顯著提高患者的生活質(zhì)量，促進(jìn)卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)，因此，關(guān)注CSVD，及其在PSD發(fā)病中發(fā)揮的作用，可以為PSD的早期診斷、預(yù)防及治療奠定重要的基礎(chǔ)。

1 K?hler S, Hackett ML, O'Brien JT, et al.Neuropsychiatric outcomes of stroke--author's reply[J]. Lancet Neurol, 2014, 13:1168-1169.

2 Robinson RG. Poststroke depression:prevalence,diagnosis, treatment and disease progression[J]. Biol Psychiatry, 2003, 54:376-387.

3 腦小血管病診治專家共識(shí)組. 腦小血管病的診治專家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2013, 52:893-896.

4 Cam?es Barbosa A, Sequeira Medeiros L,Duarte N, et al. Predictors of poststroke depression:a retrospective study in a rehabilitation unit[J]. Acta Med Port, 2011,24:175-180.

5 Haq SU, Symeon C, Agius M, et al. Screening for depression in post stroke patients[J].Psychiatr Danub, 2010, 22:s33-s35.

6 Zhang N, Wang CX, Wang AX, et al. Time course of depression and one-year prognosis of patiens with stroke in mainland China[J].CNS Neurosci Ther, 2012, 18:475-481.

7 Bour A, Rasquin S, Aben I, et al. A one-year follow-up study into the course of depression after stroke[J]. J Nutr Health Aging, 2010,14:488-493.

8 Loubinouxl, Kronenberg G, Endres M, et al.Poststroke depression:mechanisms, translation and therapy[J]. J Cell Mol Med, 2012, 16:1961-1969.

9 Berg A, Palom?ki H, Lehtihalmes M, et al.Post-stoke depression:an 18-month followup[J]. Stroke, 2003, 34:138-143.

10 邵蓓麗, 林巖, 李焰生, 等. 卒中后抑郁障礙與血管性危險(xiǎn)因素的相關(guān)性[J]. 神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志, 2010, 7:17-20.

11 Robinson RG, Spalletta G. Poststroke depression:a review[J]. Can J Psychiatry, 2010,55:341-349.

12 Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease:insights from neuroimaging[J]. Lancet Neurol, 2013, 12:483-497.

13 Wiszniewska M, Devuyst G, Bogousslavsky J, et al. What is the significance of leukoaraiosis in patients with acute ischemic stroke[J].Arch Neurol, 2000, 57:967-973.

14 Tang WK, Chen YK, Lu JY, et al. White matter hyperintensities in poststroke depression:a case control study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2010, 81:1312-1315.

15 錢俊楓, 張志 , 錢方媛, 等. 缺血性卒中后抑郁與腦白質(zhì)疏松關(guān)系的初步研究[J]. 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 12:1043-1049.

16 祁曉媛. 腔隙性腦梗死與腦小血管病的關(guān)系[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2013, 19:1613-1616.

17 Winblad B, Palmer K, Kivipelto M. Mild cognitive impairment:beyond controversies,towards a consensus:report for the International Working Group on Mild Cognitive Impairment[J]. J Intern Med, 2004, 256:240-246.

18 張君, 張春雷, 王維, 等, 腔隙性腦梗死患者卒中后抑郁的臨床分析[J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志, 2012,25:449-451.

19 Santos M, Gold G, K?vari E, et al.Differential impact of lacunes and microvascular lesions on poststroke depression[J]. Stroke, 2009, 40:3557-3562.

20 董春霞. 腦微出血的研究進(jìn)展[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志, 2013, 30:83-86.

21 柴超, 夏爽, 沈文. 腦微出血的空間與時(shí)間分布及對(duì)臨床治療的影響[J]. 國(guó)際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志, 2013,36:324-327.

22 Koennecke HC. Cerebral microbleeds on MRI:prevalence, associations, and potential clinicial implications[J]. Neurology, 2006,66:165-171.

23 Tang WK, Chen YK, Lu JY, et al. Cerebral microbleeds and depression in lacunar stroke[J]. Stoke, 2011, 42:2443-2446.

24 Tang WK, Chen YK, Lu JY, et al. Cerebral microbleeds and symptom severity of poststroke depression:a magnetic resonance imaging study[J]. J Affect Disord, 2011,129:354-358.

25 Rouhl RP, van Oostenbrugge RJ, Knottnerus IL, et al. Virchow-Robin spaces relate to cerebral small vessel disease severity[J]. J Neurol, 2008, 255:692-696.

26 Kwee RM, Kwee TC. Virchow-Robin spaces at MR imaging[J]. Radiographics, 2007, 27:1071-1086.

27 湯劍萍, 李焰生, 林巖, 等. 缺血性腦卒中患者抑郁狀態(tài)與影像學(xué)改變的關(guān)系[J]. 中國(guó)卒中雜志, 2006,1:466-469.

28 Vataja R, Pohjasvaara T, Lepp?vuori A, et al. Magnetic resonance imaging correlates of depression after ischemic stroke[J]. Arch Gen Psychiatry, 2001, 58:925-931.

29 Wu RH, Li Q, Tan Y, et al. Depresssion in silent lacunar infarction:a cross-sectional study of its association with location of silent lacunar infaction and vascular risk factors[J]. Neurol Sci, 2014, 35:1553-1559.

30 Tang WK, Chen Y, Liang H, et al. Cerebral microbleeds as a predictor of 1-year outcome of poststroke depression[J]. Stroke, 2014,45:77-81.

31 Chatterjee K, Fall S, Barer D. Mood after stroke:a case control study of biochemical,neuro-imaging and socio-economic risk factors for major depression in stroke survivors[J].BMC Neurol, 2010, 10:125.

【點(diǎn)睛】

CVSD與PSD關(guān)系密切，關(guān)注CSVD及其在PSD發(fā)病中發(fā)揮的作用,可以為PSD的早期診斷、預(yù)防及治療奠定重要的基礎(chǔ)。