腦小血管病的研究進(jìn)展

張慶玲,王 荔

腦小血管病的研究進(jìn)展

張慶玲,王 荔

腦小血管病是危害人類健康的疾病之一,與癡呆、卒中等有密切的關(guān)系,早期發(fā)現(xiàn)和處理血管危險(xiǎn)因素具有重要意義。本文主要總結(jié)近年來腦小血管病研究進(jìn)展。

腦小血管病;危險(xiǎn)因素;發(fā)病機(jī)制

腦小血管病(cerebral small vessel disease, SVD)主要是指腦內(nèi)小血管病變導(dǎo)致的疾病,包括小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈疾病。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展,SVD的檢查率越來越高。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1],在西方國(guó)家SVD可占缺血性卒中的1/4左右,國(guó)內(nèi)研究表明腔隙性腦梗死檢出率接近缺血性卒中的50%,尤其在老年人中檢出率極高。SVD是導(dǎo)致卒中、認(rèn)知功能障礙等的重要因素,其重要性毫不亞于動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管病,因其進(jìn)展具有隱匿性,常常被患者甚至醫(yī)護(hù)人員忽視,而其具體的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及治療等眾多方面仍未明確。重視SVD,進(jìn)行早期干預(yù)已成為目前研究熱點(diǎn)。

1 腦小血管的解剖概述

對(duì)于腦小血管病受累血管的直徑目前仍有爭(zhēng)議,從30μm～800μm不等,但是一致認(rèn)為腦小血管為腦內(nèi)的皮質(zhì)/穿髓小動(dòng)脈,為深穿支動(dòng)脈,與其他動(dòng)脈不形成吻合,屬于終末動(dòng)脈。這些血管動(dòng)脈壁是由內(nèi)皮細(xì)胞和較少或缺如的平滑肌細(xì)胞構(gòu)成,幾乎沒有血管外層,直接與星形膠質(zhì)細(xì)胞足突接觸,因其缺少或完全沒有側(cè)支循環(huán),生理上已經(jīng)處于灌注的邊緣,容易發(fā)生缺血性改變,一旦發(fā)生閉塞或慢性低灌注,就會(huì)導(dǎo)致供應(yīng)部位的病變。

2 SVD病理改變

歐洲小血管病專家組將SVD病理改變分為六大類[2],其中以小動(dòng)脈硬化性最多見,小動(dòng)脈硬化的病理改變有微動(dòng)脈粥樣硬化、脂質(zhì)玻璃樣變性、纖維素樣壞死及動(dòng)脈瘤等。以往的觀點(diǎn)認(rèn)為,動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的急性卒中主要累及大血管,但研究發(fā)現(xiàn),小血管的動(dòng)脈粥樣硬化病變同樣可導(dǎo)致卒中發(fā)生。Fisher[3,4]對(duì)腔隙性腦梗死的穿支動(dòng)脈進(jìn)行了病理方面的研究,發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀腔隙性腦梗死的病理改變以小動(dòng)脈硬化或纖維玻璃樣變?yōu)橹?而癥狀性腔隙性腦梗死的病理改變則主要為動(dòng)脈粥樣病變。但這方面的工作開展得還較少,尤其是病理方面研究的匱乏,尚缺乏有力的證據(jù)來說明小動(dòng)脈的病理類型。

3 SVD的發(fā)病機(jī)制

SVD的發(fā)病機(jī)制還不是很清楚,但研究表明SVD是多個(gè)因素共同參與的過程。SVD患者腦血管收縮反應(yīng)性明顯降低,血流自我調(diào)節(jié)能力受損,提示SVD存在血流動(dòng)力學(xué)方面的異常[5]。同時(shí)SVD也有血腦屏障的改變[6]。Iwata等[7]采用增強(qiáng)核磁共振對(duì)丘腦腔隙性梗死進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)丘腦局部區(qū)域有強(qiáng)化的現(xiàn)象,提示血腦屏障的破壞可能是腔隙性腦梗死的起始步驟。也有學(xué)者提出了不同的觀點(diǎn),認(rèn)為內(nèi)皮損傷似乎是微血管病變的起點(diǎn)[8]。Giwa等[9]通過對(duì)SVD小穿透腦動(dòng)脈病理方面的研究,發(fā)現(xiàn)血栓調(diào)節(jié)蛋白與SVD的發(fā)生相關(guān),而內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間黏附分子-1 (ICAM-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)與SVD并無(wú)明顯相關(guān)性,其認(rèn)為SVD存在內(nèi)皮細(xì)胞的改變,但并不是SVD的起始因素,可能是SVD發(fā)展過程中分解的腦反應(yīng)[9]。此外,免疫、炎癥機(jī)制也與SVD相關(guān)[10,11]。

4 SVD的危險(xiǎn)因素分析

4.1 不可糾正的危險(xiǎn)因素 ①年齡:隨著年齡的增加,SVD的檢出率增高。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死在60歲檢出率為6%～7%,而80歲檢出率則上升至28%[12],國(guó)內(nèi)也有學(xué)者得出類似的結(jié)論[13]。但同時(shí)也有學(xué)者研究認(rèn)為[14],SVD的嚴(yán)重性與年齡大小并無(wú)相關(guān)性。②性別:SVD女性發(fā)病率要高于男性。有大樣本研究顯示[15],女性所見的皮質(zhì)下白質(zhì)損傷及腔隙性腦梗死的事件要多于男性。而英國(guó)牛津大學(xué)的Simoni等[16]認(rèn)為,過高估計(jì)女性腦白質(zhì)發(fā)病率高于男性可能與患白質(zhì)病變的老年男性過早死亡有關(guān)。③其他:遺傳因素、種族等。

4.2 可干預(yù)的危險(xiǎn)因素 ①高血壓:多項(xiàng)研究表明高血壓是SVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近的一項(xiàng)研究表明[17],高血壓與SVD各型都密切相關(guān),并且血壓水平越高,腦部損害越嚴(yán)重。積極的控制血壓也成為預(yù)防控制SVD進(jìn)展的主要措施之一,血壓控制目標(biāo)值也是大家關(guān)心的熱點(diǎn)問題。最新的一項(xiàng)SPS3隨機(jī)研究[18]顯示,對(duì)于腔隙性梗死,將血壓控制在正常水平以下較高值比較低值更可以減少出血性卒中的發(fā)生率。②血同型半胱氨酸(tHCY):高tHCY是SVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并且對(duì)白質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性可能要大于腔隙性梗死,其水平越高,白質(zhì)病變的程度越嚴(yán)重[19]。參與同型半胱氨酸代謝的維生素B12水平異常也與SVD發(fā)生相關(guān)[20]。③高脂血癥:腔隙性腦梗死患者約有34%伴有高脂血癥[21],且血脂異常類型不同,影像學(xué)表現(xiàn)也有所不同,腔隙性腦梗死相比于腦白質(zhì)疏松和高膽固醇的關(guān)系可能更為密切[22]。④其他:糖尿病、吸煙、飲酒等因素也與SVD有關(guān)[23]。

5 SVD的影像學(xué)表現(xiàn)

SVD在影像學(xué)上可表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松、腦血管周圍間隙擴(kuò)大、腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)等類型,一般是通過頭顱CT或頭顱磁共振檢查獲得。腔隙性腦梗死是指在大腦半球或腦干深部穿通動(dòng)脈病變導(dǎo)致的小梗死灶,頭顱CT上為為低密度影,急性期在頭顱MRI的影像特點(diǎn)為T1信號(hào)減低、T2信號(hào)增高,DWI上可見高信號(hào)。腦白質(zhì)疏松癥(leukoaraiosis,LA)在CT主要表現(xiàn)為腦室周圍低密度影,而MRI表現(xiàn)為T2加權(quán)像高密度影。血管周圍間隙目前被證明是與軟腦膜下腔相延續(xù)的,其間充滿組織間液,是腦組織間液排出的一個(gè)主要通路。當(dāng)腦血管周圍間隙直徑>2 mm時(shí),就考慮是腦血管間隙擴(kuò)大。腦微出血是一種亞臨床的終末期微小血管病變導(dǎo)致的含鐵血黃素沉積,通常由磁共振T2加權(quán)梯度回波序列和磁敏感序列檢出,表現(xiàn)為小范圍(直徑<10 mm)的圓形信號(hào)丟失,周圍無(wú)水腫,多發(fā)性微小的MRI信號(hào)喪失。

盡管SVD在影像學(xué)上主要表現(xiàn)為上述4種類型,但并不是所有上述4種類型均為SVD所致。心源性栓塞、大動(dòng)脈粥樣硬化致管腔狹窄低灌注或斑塊破裂造成的微栓子也可導(dǎo)致腔隙性梗死[24]。

6 SVD與腦血管疾病的關(guān)系

6.1 SVD與卒中的關(guān)系 SVD導(dǎo)致的急性卒中主要為腔隙性腦梗死所致,即臨床所謂的腔隙綜合征[25],常見的表現(xiàn)有純運(yùn)動(dòng)性輕偏癱、純感覺性卒中等。SVD對(duì)卒中的轉(zhuǎn)歸也會(huì)產(chǎn)生影響,并且影像學(xué)表現(xiàn)不同,影響程度也不同。白質(zhì)疏松較小腔隙灶更是急性缺血性卒中患者不良轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)因素[26],且腦白質(zhì)病變可能更會(huì)加重卒中后抑郁癥狀的嚴(yán)重性[27]。腦微出血在腔隙性腦梗死和動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死中有較高的檢出率,且伴有微出血的患者卒中復(fù)發(fā)的可能性較大[28],而缺血性卒中患者長(zhǎng)期服用抗血栓藥物可能會(huì)增加腦微出血的發(fā)生率,且隨藥物劑量增大,這種現(xiàn)象會(huì)更加明顯[29]。

6.2 SVD與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系 目前一致認(rèn)為癡呆等認(rèn)知功能障礙與SVD關(guān)系密切[30]。SVD導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙起病通常比較隱匿,患者漸進(jìn)出現(xiàn)情緒、記憶力等方面的障礙,而損害通常有不可逆性,這與大血管病變導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙是不同的[31]。Papma等[32]認(rèn)為SVD導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙可能與影響楔前葉和后扣帶回皮質(zhì)區(qū)域與其他部位的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系有關(guān)。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[33],腦微出血較無(wú)癥狀梗死對(duì)認(rèn)知功能障礙的影響可能更顯著,并可能與早期認(rèn)知功能障礙有關(guān)。

6.3 其他 據(jù)報(bào)道,SVD可能與頭痛、抑郁的發(fā)生也有關(guān)系。

7 SVD的治療

SVD所致的缺血性卒中與其他病因所致的治療原則相一致,依據(jù)臨床綜合評(píng)價(jià)后采取靜脈溶栓、阿司匹林、他汀類藥物等的治療措施,并且要積極地干預(yù)危險(xiǎn)因素,其中對(duì)血壓的干預(yù)尤為重要?？刂坪醚獕嚎梢杂行У仡A(yù)防卒中復(fù)發(fā)。對(duì)于SVD造成的認(rèn)知精神障礙,目前比較支持的藥物有[34]:膽堿酯酶抑制劑、金剛烷胺、5-羥色胺再攝取抑制劑、尼莫地平等,這些藥物一方面可以延緩疾病的進(jìn)展,同時(shí)也可能會(huì)減少心腦血管病的發(fā)生率。對(duì)于腦白質(zhì)疏松、血管周圍間隙擴(kuò)大等影像學(xué)改變是否可以通過藥物等措施進(jìn)行干預(yù)而延緩其進(jìn)展,目前尚缺乏有力的研究來證實(shí)。

8 前景及展望

隨著人口老齡化及影像技術(shù)的飛速發(fā)展,SVD檢出率越來越高,其所帶來的問題也受到越來越多的關(guān)注。針對(duì)其病因、危險(xiǎn)因素等開展多層次、多方位的研究,仍是需繼續(xù)努力的方向。相信未來可以找到更敏感特異的早期診斷方法、有效的預(yù)防及治療措施,從而使SVD可防可控,改善老年人的生活質(zhì)量。

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A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.06.027

1672-1349(2015)06-0785-03

2014-07-12)

(本文編輯郭懷印)

山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(太原030001),E-mail: zhangqingling00920@163.com