中藥促進缺血心肌血管新生相關(guān)生長因子的研究進展

鄭 望,毛美嬌,鄧 兵

中藥促進缺血心肌血管新生相關(guān)生長因子的研究進展

鄭 望,毛美嬌,鄧 兵

冠心病缺血心肌血管新生的研究逐漸受到重視,成為防治冠心病的新途徑,在血管新生的過程中,缺血誘導(dǎo)了生長因子的分泌,促進細胞生長因子的表達為誘導(dǎo)缺血心肌的血管新生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)之一,中藥以其多靶點的作用方式對缺血心肌的調(diào)節(jié)作用日漸受到重視,并有了較多的研究,本文從中藥單體及復(fù)方對心肌細胞生長因子的作用作一個概述。

缺血心肌;血管新生;生長因子;中藥

冠心病的病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)。目前認為,穩(wěn)定斑塊及控制斑塊危險因素、促進斑塊消退曾為治療AS的重點;心血管事件的發(fā)生率仍居高不下,研究發(fā)現(xiàn)AS斑塊內(nèi)血管新生,新生血管的未成熟及出血在斑塊破裂中起重要作用,故干預(yù)冠狀動脈內(nèi)的血管新生及成熟在預(yù)防心血管事件中有重要的意義,也為防治冠心病提供新的思路與途徑[1]。有許多生長因子如血管內(nèi)皮生長因子(vascu lar endothelialgrowthfactor,VEGF)、血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)等能募集骨髓來源的內(nèi)皮前體細胞到血管重建所需要的部位。但是,缺血誘導(dǎo)的血管形成往往不能完全彌補外周血管病變和動脈閉塞所引起的血流減少,并且單一的生長因子作用也不能誘導(dǎo)成熟穩(wěn)定的血管形成,同時易出現(xiàn)并發(fā)癥而制約了其臨床應(yīng)用。中醫(yī)藥在缺血性心臟病的治療方面療效肯定可改善患者癥狀,由于中藥多成分所帶來的多靶點作用,大量動物實驗證實中藥單體/方劑及中成藥不僅可以抑制動脈粥樣硬化斑塊的進展,同時具有促進缺血心肌的血管新生作用,故對中藥促進缺血心肌血管新生機制的研究成為關(guān)注的熱點,眾多學(xué)者對影響血管新生的相關(guān)細胞因子進行了大量研究,本文擬從近3年中藥對缺血心肌血管新生相關(guān)生長因子的促表達作用作一概述。

1 單味藥或單體的研究

1.1 黃芪 將黃芪注射液及血管內(nèi)皮生長因子作用于SD大鼠胸主動脈內(nèi)皮細胞,黃芪能明顯促進內(nèi)皮細胞增殖、細胞遷移、小管形成,具有顯著的促進體外血管新生作用[2]。而黃芪的單體研究提示,黃芪多糖(APS)可能通過活化核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)信號通路而上調(diào)VEGFmRNA表達實現(xiàn)[3]。黃芪總皂苷通過促進大鼠梗死心肌血管新生,增加梗死心肌邊緣的微血管數(shù)(micro-vascular count,MVC)及微血管密度(micro-vascular density,MVD),可以改善大鼠梗死心肌缺血[4]。

1.2 人參 人參皂苷Rg1增加大鼠急性心肌缺血模型心肌梗死邊緣區(qū)心肌組織VEGF、VEGF受體、蛋白激酶以及一氧化氮的表達,減少了心肌梗死面積,增加微血管密度[5]。而人參與丹參以2∶1配伍可顯著地促心肌缺血再灌注模型大鼠血管內(nèi)皮細胞新生能力[]。

1.3 丹參 張淑娟等[7]研究表明,丹參注射液能使大鼠心肌梗死邊緣區(qū)MVC、MVD明顯增加,有促進或誘導(dǎo)缺血心肌血管新生的作用;可促進心肌梗死后大鼠缺血心肌VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(basic f-i broblast growth factor,bFGF)、PDGF的表達。丹參酮ⅡA(tanshinoneⅡA,TsⅡA)可促進雞胚絨毛尿囊膜(CAM)的血管增生,具有一定的促血管新生作用[8]。丹酚酸B(salvianolic acid B,SalB)干預(yù)可提高大鼠骨髓源性內(nèi)皮祖細胞VEGF及基質(zhì)細胞衍生因子1(SDF-1)表達起到修復(fù)血管,促進大鼠心肌組織中血管的再生作用,增加冠狀動脈血流量,對心肌梗死有保護作用并能改善微循環(huán)[9]。

1.4 川芎 張淑娟等[10]研究認為川芎嗪注射液有促心肌梗死后大鼠缺血心肌血管新生的作用,其機制可能與促進VEGF、bFGF、PDGF-β、IGF-1的表達有關(guān)。

1.5 三七總皂苷 研究顯示[11],三七皂苷R1可促進心肌梗死大鼠缺血心肌血管新生的作用。微小RNA-21參與了新生血管內(nèi)膜的形成[12],三七總皂苷(total saponis of panax notoginseng,PNS)有促進心肌梗死后VEGF和miRNA-21表達、促進血管新生和縮小梗死面積的作用[13]。

1.6 其他單體 葛根素具有增加心肌梗死大鼠缺血心肌微血管密度,促進大鼠心肌梗死邊緣區(qū)VEGF mRNA的表達[14]。有研究認為白藜蘆醇可促進兔急性心肌梗死后心臟血管新生及冠脈側(cè)支循環(huán)形成,其機制可能與其誘導(dǎo)缺血心肌上調(diào)VEGF、血管緊張素1 (Ang-1)表達有關(guān)[15];白藜蘆醇能明顯增加兔急性心肌梗死邊緣區(qū)微血管密度及VEGF-A、IGF-1、bFGF的表達,尤其介導(dǎo)IGF-1高表達[16]。另有研究報道[17]紅景天苷可促進心肌梗死大鼠心肌組織胞漿中VEGF蛋白的表達。

2 復(fù)方的研究

2.1 血府逐瘀湯 血府逐瘀湯可通過上調(diào)缺血心肌的局部VEGF蛋白表達,提高一氧化氮(NO)水平誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細胞遷移至缺血區(qū),促進血管新生,進而改善缺血壞死[18,19]。

2.2 益氣活血方 胡國恒等[20,21]研究認為,由黃芪、當(dāng)歸、川芎、丹參組成的益氣活血方可能通過促進Ang-1、肝細胞生長因子(HGF)、抑制血管緊張素2 (Ang-2)的蛋白表達,促血管新生,從而達到增加心臟側(cè)支循環(huán),抗心肌缺血的作用。

2.3 養(yǎng)心通脈片 養(yǎng)心通脈片為中國近代名醫(yī)秦伯未老先生治療動脈粥樣硬化的經(jīng)驗方,由人參、丹參、枳實、澤瀉、桂枝等按照一定的比例組成。養(yǎng)心通脈有效部位方(active principle region of Yangxing Tongmai Formula,apr-YTF)是由養(yǎng)心通脈方原方中綜合提取的人參皂苷、丹參酮ⅡA、人參多糖、總生物堿、總揮發(fā)油等有效成分部位配伍制成,apr-YTF能促進急性心肌梗死SD大鼠模型心肌組織中CD34+細胞、Ⅷ因子、血管內(nèi)皮生長因子受體(Flk-1)、VEGF、bFGF的分泌,促進血管新生,促進大鼠外周血間質(zhì)干細胞(MSCs)歸巢于急性梗死的心肌,有利于急性梗死心肌的修復(fù)[22]。

2.4 芪丹通脈片 芪丹通脈片組成為黃芪、當(dāng)歸、丹參、紅花、桂枝。周大偉等[23]研究提示芪丹通脈片含藥血清對雞胚絨毛尿囊膜模型血管新生的促進作用,促進內(nèi)皮細胞生長,增加細胞周期中S期細胞數(shù),上調(diào)VEGF的表達。衣慧等[24]研究提示芪丹通脈片可改善梗大鼠氣虛血瘀的癥狀,增加心肌梗死邊緣區(qū)新生血管數(shù)和微血管密度,活化缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)信號,調(diào)控HIF-1αmRNA及VEGF mRNA的表達。

2.5 芎芍膠囊 陳宇寧等[25]研究了芎芍膠囊(川芎、赤芍)促進心肌梗死大鼠缺血心肌血管新生、提高心肌梗死大鼠心肌組織中外源性VEGF、bFGF的表達,提高心肌梗死大鼠心功能,保護心肌缺血性損傷的作用。

3 總 結(jié)

血管新生是指在原有血管上通過內(nèi)皮細胞的出芽、遷移、增殖而形成新的血管,細胞的募集與基底膜的形成是新生血管成熟的標(biāo)志,調(diào)節(jié)血管的新生及成熟有關(guān)的生長因子有多種,VEGF相關(guān)研究較為豐富,在來自有臨床癥狀患者的斑塊與無癥狀者的斑塊比較中提示前者VEGFR-1及VEGFR-2的mRNA表達顯著增加[26],單純VEGF誘導(dǎo)的血管不成熟,且不穩(wěn)定斑塊存在VEGF過表達的情況[27]。bFGF也是在心臟和肢體的治療性血管新生中研究較多的生長因子,單純bFGF誘導(dǎo)的血管未能成熟及穩(wěn)定,bFGF可通過NF-κB的激活上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達在斑塊的病理病變中發(fā)揮作用[28]。VEGF-A和FGF-2協(xié)同作用促進新血管形成及成熟,其機制主要是通過增強內(nèi)源性PDGF-B-PDGFRβ信號傳導(dǎo)途徑來完成的[29]。PDGF起初是從血小板中分離的;Lu等[30]的研究證明PDGF-BB和bFGF聯(lián)合應(yīng)用可以協(xié)同促進血管新生,形成穩(wěn)定的新血管并改善心臟的功能。HGF可與受體c-Met結(jié)合在缺血性心臟病中表達發(fā)揮作用,在各種血管新生和動脈形成的模型中,HGF具有明顯的促血管新生和促動脈形成作用,并且與VEGF的共同作用相關(guān)[31]。

生長因子可以促進血管形成,對缺血心肌的血管新生及重運的建立有重要的作用,但單一細胞因子不能建立穩(wěn)定有效的血管網(wǎng),并可能引起嚴重的并發(fā)癥,需要不同生長因子的組合來建立成熟穩(wěn)定的血管網(wǎng),重組生長因子全身應(yīng)用時的副反應(yīng)不容忽視,中醫(yī)藥在促動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定及促缺血心肌血管新生方面做了大量工作,多項研究提示促血管新生可能是中藥治療冠心病的另一機制;但目前多局限于單方或單藥的機制探討,且多為動物實驗研究,實驗設(shè)計缺乏嚴密性,觀察指標(biāo)較為簡單,存在值得推敲的地方,系統(tǒng)深入縝密的研究尚較為缺乏,這與中藥復(fù)方研究的困難性有關(guān),也與缺血心肌模型及載體相關(guān),在治療冠心病的有效中藥中系統(tǒng)篩選有促血管新生的藥物,并深入研究其作用機制,為中藥臨床應(yīng)用提供實驗室證據(jù)及指導(dǎo)。

[1]Michel JB,Virmani R,Arbustini E,et al.Intraplaque haemorrhages as the trigger of plaque vulnerability[J].Eur Heart J,2011,32 (16):1977-1985.

[2]俞鵬,陳建東,陳曉虎.黃芪注射液對體外血管新生的影響[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù),2011,15(2):253-256.

[3]周勇,姚昶,高峰,等.黃芪多糖膠原干預(yù)周圍組織中核因子κB與血管內(nèi)皮細胞生長因子表達而促進毛細血管新生[J].中國組織工程研究,2012,16(7):1184-1187.

[4]楊敬生,于俊民,鞠禮,等.黃芪總皂苷對大鼠梗死心肌血管新生的影響[J].中國基層醫(yī)藥,2012,19(2):215-217.

[5]張慶勇,陳燕萍,劉芬等.人參皂苷Rg1對大鼠急性缺血心肌血管再生的促進作用[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2013,35(1):42-45.

[6]王永剛,鐘偉,于遠望,等.人參與丹參配伍對心肌缺血再灌注模型大鼠抗氧化和血管內(nèi)皮細胞因子的影響[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,8(7):669-671.

[7]張淑娟,王振濤,韓麗華,等.丹參注射液對心肌梗死后大鼠缺血心肌血管新生的影響[J].中醫(yī)雜志,2011(18):1590-1592.

[8]葉勇,楊丹丹,涂乾.丹參酮ⅡA對CAM血管生成影響的實驗研究[J].中西醫(yī)結(jié)合研究,2010,2(2):61-63.

[9]楊彥,陳慶偉,曹廣煜,等.丹參酮ⅡA增效大鼠骨髓源性內(nèi)皮祖細胞VEGF、SDF-1表達[J].激光雜志,2012,33(2):83-86.

[10]張淑娟,王振濤,韓麗華,等.川芎嗪注射液對心梗后大鼠缺血心肌血管新生及VEGF-mRNA表達的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2011,17(7):170-173.

[11]鞠禮.三七皂苷R1對大鼠梗死心肌血管新生作用的影響[D].哈爾濱:哈爾濱醫(yī)科大學(xué),2011.

[12]Roy S1,Khanna S,Hussain SR,et al.MicroRNA expression in response to murine myocardial infarction:miR-21 regulates f-i broblast metalloprotease-2 via phosphatase and tensin homologue[J].Cardiovasc Res,2009,82(1):21-29.

[13]樊清波,李小威,簡立國,等.三七總皂苷對大鼠心肌梗死后血管新生及微小RNA-21表達的影響[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2014(1):48-52.

[14]張淑娟,王振濤,韓麗華,等.葛根素注射液對心肌梗塞后大鼠缺血心肌血管新生及VEGFmRNA表達的影響研究[J].時珍國醫(yī)國藥,2011,22(2):391-392.

[15]周召鋒,徐晤,張超群,等.白藜蘆醇對AMI后心臟血管新生及冠脈側(cè)支循環(huán)影響的實驗研究[J].山東醫(yī)藥,2010,50(23):42-43.

[16]馬潔,周召鋒,徐晤,等.白藜三醇對兔心肌梗死后血管新生的誘導(dǎo)作用[J].中國循環(huán)雜志,2011,26(2):141-144.

[17]楊雷,劉暖,毛秉豫,等.紅景天苷上調(diào)大鼠心肌梗死后心肌組織VEGF的表達[J].南陽理工學(xué)院學(xué)報,2013,5(6):120-124.

[18]張秋雁,王權(quán)禮,李雅,等.超微血府逐瘀湯對急性心肌缺血大鼠血管新生及VEGF蛋白表達的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報,2011,17 (5):82-84.

[19]高冬,焦雨歡,武一曼,等.血府逐瘀湯誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細胞參與缺血區(qū)血管新生的實驗研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,32(2): 224-228.

[20]胡國恒,胡哲,盛望,等.益氣活血方對大鼠缺血心肌血管新生及HGF影響的研究[J].中國中醫(yī)急癥,2013,22(9):1478-1479.

[21]胡國恒,盛望,李旭華,等.益氣活血組方對大鼠缺血心肌血管新生因子Ang-1/Ang-2表達的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報,2013(8):71-74.

[22]李勇華,鄭景輝,袁肇凱,等.養(yǎng)心通脈有效部位方對梗死心肌細胞因子分泌、血管新生及動員MSCs歸巢的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2011,17(5):514-516.

[23]周大偉,謝燕東,馬靜,等.芪丹通脈片含藥血清促血管生成的實驗研究[J].遼寧中醫(yī)雜志,2011,28(3):552-554.

[24]衣慧,王俊超,司靜文,等.芪丹通脈片對心肌梗死大鼠缺血心肌血管新生及HIF-1α、VEGF表達的影響[J].中國中醫(yī)急癥, 2013,22(5):689-692.

[25]陳宇寧,嚴萍,林久茂,等.超聲下觀察芎芍膠囊對心肌梗死大鼠缺血心肌血管新生的作用[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2012,10(2):191-192.

[26]Lam MK,Al-Ansari S,van Dam GM,et al .Single-chain VEGF/ Cy5.5 targeting vegf receptors to indicate atherosclerotic plaque instability[J].Mol Imaging Biol,2013,15(3):250-261.

[27]Dunmore BJ,McCarthy MJ,Naylor AR,et al.Carotid plaque instability and ischemic symptoms are linked to immaturity of m-i crovessels within plaques[J].J Vasc Surg,2007,45(1):155-159.

[28]Sigala FV,Savvari P,Liontos M,et al.Increased expression of bFGF is associated with carotid atherosclerotic plaques instabil-i ty engaging the NF-kappa B pathway[J].J Cell Mol Med,2010, 14(9):2273-2280.

[29]Kano MR,Morishita Y,Iwata C,et al .VEGF-A and FGF-2 synergistically promote neoangiogenesis through enhancement of endogenous PDGF-B-PDGFR beta signaling[J].J CellSci, 2005,118(Pt 16):3759-3768.

[30]Lu H,Xu X,Zhang M,et al.Combinatorial protein therapy of angiogenic and arteriogenic factors remarkably improves collaterogenesis and cardiac function in pigs[J].Proc Natl Acad SciU S A,2007,104(29):12140-12145.

[31]Salimath AS,Phelps EA,Boopathy AV,et al.Dual delivery of hepatocyte and vascular endothelial growth factors via a protease-degradable hydrogel improves cardiac function in rats[J]. PLoS One,2012,7(11):e50980.

R541 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.06.022

1672-1349(2015)06-0770-04

2014-12-09)

(本文編輯郭懷印)

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院(上海200032)

,鄧兵,E-mail:dengbing82@sina.com