不穩(wěn)定型心絞痛患者血管內(nèi)皮功能與微量白蛋白尿的研究進(jìn)展

段瑤，吳永全，梁金銳

? 綜述 ?

不穩(wěn)定型心絞痛患者血管內(nèi)皮功能與微量白蛋白尿的研究進(jìn)展

段瑤，吳永全，梁金銳

在一系列缺血性心血管事件中，不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）是介于穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死之間的一組心肌缺血綜合征。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮損傷是UAP發(fā)病過程中最重要的病理環(huán)節(jié)，它貫穿于UAP的全過程，是其發(fā)生發(fā)展的主要病理基礎(chǔ)。微量白蛋白尿（MAU）是診斷早期或輕微腎臟損害的敏感指標(biāo)。近年來，MAU被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立危險因素之一，是一項能反映動脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能不全的指標(biāo)[1,2]。大規(guī)模多中心臨床試驗表明，MAU可獨(dú)立預(yù)測動脈粥樣硬化相關(guān)的缺血性心血管事件的發(fā)生發(fā)展，與心血管事件危險性和總病死率相關(guān)，可以判斷患者預(yù)后[3]。其中，MAU與UAP患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的相關(guān)研究引人關(guān)注。

1 UAP與血管內(nèi)皮功能障礙

近年來，UAP的發(fā)病率正逐步升高，已超過急性心肌梗死（AMI）。如發(fā)現(xiàn)不及時可導(dǎo)致10%～20%的患者出現(xiàn)心肌梗死，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡[4]。大量研究表明，UAP的病理生理基礎(chǔ)主要為動脈內(nèi)皮功能障礙、血小板活化、炎癥等因素引起動脈粥樣硬化（AS），導(dǎo)致冠狀動脈（冠脈）狹窄。同時在冠狀動脈粥樣斑塊的基礎(chǔ)上斑塊破裂、血管壁損傷導(dǎo)致血栓形成，使冠脈狹窄在短時間內(nèi)迅速發(fā)展，但未完全閉塞，導(dǎo)致了不穩(wěn)定的心肌缺血狀態(tài)，最終引起UAP。

血管內(nèi)皮是保護(hù)血管平滑肌的屏障，同時可合成和釋放多種內(nèi)皮衍生血管活性因子如內(nèi)皮源性舒張因子一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素、前列環(huán)素、血栓素A2等，在血管的自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起著重要作用。因此，血管內(nèi)皮既是內(nèi)分泌組織又是激素反應(yīng)組織，具有多種生理功能。在AS最早期，血管造影還未出現(xiàn)AS表現(xiàn)時，已有血管內(nèi)皮功能障礙[5]。內(nèi)皮功能障礙的兩大表現(xiàn)為：血管張力調(diào)節(jié)障礙和黏附分子的表達(dá)異常。大量研究顯示，吸煙、血脂異常、高血壓、高血糖、高同型半胱氨酸等多種損害因子直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC），使內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放的內(nèi)皮衍生松弛因子（EDRF）的主要成分NO生物利用度降低[4]，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷。NO對血管的作用包括內(nèi)皮依賴的血管舒張功能，抑制內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管收縮因子如內(nèi)皮素，抑制血小板聚集，抑制黏附分子的表達(dá)及阻止單核細(xì)胞黏附內(nèi)皮細(xì)胞等[6]。因此，NO分泌減少及活性降低導(dǎo)致①血管內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)減弱甚至消失。②黏附分子的表達(dá)異常致內(nèi)皮細(xì)胞表面的異常高黏附性，黏附于內(nèi)皮的單核細(xì)胞遷移至動脈內(nèi)皮下間隙，分化攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。③血小板聚集增加，內(nèi)膜無血栓形成特性及非增殖狀態(tài)遭到破壞，引起血小板激活及內(nèi)膜增值，最終導(dǎo)致AS斑塊的形成。

UAP的發(fā)生主要取決于冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定程度，而不單純是傳統(tǒng)觀念上的斑塊大小和冠狀動脈腔的狹窄程度。研究發(fā)現(xiàn)，血小板聚集、5-羥色胺、乙酰膽堿對正常冠脈起擴(kuò)張作用，而對AS的冠脈卻起收縮作用[7]。血流動力學(xué)的改變，加劇了內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能的損傷，有利于血漿脂蛋白顆粒與內(nèi)皮接觸、粘附并滲入內(nèi)皮下層。VEC受損后通過上述黏附分子的表達(dá)異常機(jī)制，激活更多單核細(xì)胞，單核細(xì)胞分化為大量巨噬細(xì)胞，然后攝取脂質(zhì)，轉(zhuǎn)變?yōu)榇罅颗菽?xì)胞[8]，使斑塊的脂質(zhì)池進(jìn)一步擴(kuò)大。這些巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞和VEC又產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，其降解纖維帽使之變薄易損，最終使一部分斑塊從穩(wěn)定變得不穩(wěn)定。當(dāng)機(jī)體用力和血流的沖擊下斑塊發(fā)生破裂[9]，從而形成UAP。總之，在UAP的發(fā)病過程中，存在著多種病理機(jī)制。而內(nèi)皮損傷貫穿于疾病的全過程，是UAP發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)。因而改善和穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能將有助于防止UAP的發(fā)生或阻抑其進(jìn)展。

2 MAU的定義、發(fā)生機(jī)制

MAU是指24 h尿白蛋白排泄率（UAER）在30～300 mg（20～200 ug/min）范圍內(nèi)，肌酐比（ALB/Cr，UACR）范圍：男性2.5～30 mg/mmol，女性3.5～30 mg/mmol。是超出健康人正常參考值上限而又未檢出臨床蛋白尿的中間階段。眾所周知，正常情況時尿中白蛋白含量很低，當(dāng)多種疾病如高血壓、糖尿病、冠心病等導(dǎo)致腎功能受損時由于腎小球基底膜通透性增高，導(dǎo)致白蛋白的漏出增加，超過腎小管的重吸收閾值，出現(xiàn)微量白蛋白尿。其次，硫酸肝素分子帶有許多陰離子側(cè)鏈，對于維持基底膜電荷和孔徑的大小起重要作用。當(dāng)基底膜上的硫酸肝素合成異常時，MAU排出增加。另外，腎血流動力學(xué)的改變也是誘發(fā)微量白蛋白尿的重要原因。

3 血管內(nèi)皮功能障礙與MAU

3.1 高血壓患者血管內(nèi)皮功能障礙與MAU研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)高血壓可引起腎小球毛細(xì)血管壓力增高，腎小球毛細(xì)血管基底膜通透性增大，損傷腎血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞分泌的多種血管活性物質(zhì)所參與的調(diào)節(jié)血管床的緊張性、微血管壁的通透性等平衡被打破，直接使血管床的緊張性、微血管壁的通透性增高，導(dǎo)致高血壓早期腎損害，進(jìn)而出現(xiàn)MAU。MAU可作為高血壓病早期腎臟損害的敏感指標(biāo)，同時也是全身血管內(nèi)皮受損的標(biāo)志[10]。上述原因?qū)е聝?nèi)皮細(xì)胞功能障礙，主要是血管舒張功能受損。動物研究已證實，不同的高血壓動物模型如自發(fā)性高血壓病大鼠、Goldblatt、脫氧皮質(zhì)酮鹽型高血壓病大鼠[11]等，其大血管、阻力血管均存在內(nèi)皮依賴性舒張功能受損。臨床上，高血壓患者血管內(nèi)皮功能障礙也普遍存在。Rekhviashvili等[12]研究證實，持續(xù)的動脈壓力增高致夜間血壓曲線異常，是內(nèi)皮功能障礙的主要因素。國內(nèi)李衛(wèi)萍等[13]對58例高血壓患者和28例正常人的對照研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者較對照組超氧化物歧化酶水平降低，內(nèi)皮依賴性舒張功能受損。布娃加·吾寧爾等[14]研究顯示不伴有糖尿病的原發(fā)性高血壓患者出現(xiàn)MAU陽性率達(dá)66%。張賽丹等[15]運(yùn)用肱動脈超聲對原發(fā)型高血壓伴MAU患者和對照人群進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者肱動脈反應(yīng)性充血時內(nèi)徑舒張百分比即血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張（FMD）與尿白蛋白含量呈顯著負(fù)相關(guān)。由此可見，高血壓患者M(jìn)AU與血管內(nèi)皮依賴性舒張功能受損有關(guān)。

3.2 糖尿病患者血管內(nèi)皮功能障礙與MAU糖尿病中血管病變是其主要并發(fā)癥，分為大血管病變和微血管病變。糖尿病患者死于血管病變及其并發(fā)癥的占60%以上[16]。 研究表明，糖尿病血管損害的早期表現(xiàn)為內(nèi)皮功能紊亂，其可能是引起腎小球高濾過和早期白蛋白尿的重要因素[17]。糖尿病腎病是一種以微血管損害為主的腎小球病變。國內(nèi)已有基礎(chǔ)實驗證實，早期糖尿病腎病大鼠腎小球組織血管性假性血友病因子（vWF）明顯升高，這標(biāo)志著糖尿病腎病早期腎小球局部內(nèi)皮功能損害相當(dāng)明顯。同時，與正常對照組相比，糖尿病腎病組大鼠尿白蛋白含量明顯增加，且尿白蛋白含量增加的程度與vWF的水平正相關(guān)，表明早期糖尿病腎病大鼠尿白蛋白水平與腎小球血管內(nèi)皮功能狀態(tài)密切相關(guān)。不僅如此，在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展全過程中，MAU與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷均具有相關(guān)性。其機(jī)制可能為糖尿病患者的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞長期在高血糖刺激下，多種細(xì)胞因子如血管緊張素[18-20]、糖基化終末產(chǎn)物[21]等的水平發(fā)生改變，使內(nèi)皮細(xì)胞的生長環(huán)境失衡，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。其早期表現(xiàn)為腎小球濾過率增加從而形成微量白蛋白尿。趙鳳梅等[22]運(yùn)用肱動脈超聲對2型糖尿病患者和對照人群進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者尿白蛋白排泄率水平明顯高于對照組，且FMD與尿白蛋白含量呈顯著負(fù)相關(guān)。這與楊玉堅等[23]臨床研究相符。由此可見，糖尿病患者血管內(nèi)皮依賴性舒張功能受損與MAU密切相關(guān)。

4 MAU與冠心病

尿微量白蛋白是獨(dú)立于冠心病的傳統(tǒng)危險因素如高血壓、腎損害、脂代謝紊亂、糖尿病和吸煙等因素而存在的，是冠心病早期的重要獨(dú)立危險因素之一。Hope研究[24]提示，出現(xiàn)尿微量白蛋白可使主要的心血管事件危險度增加1.83倍，總死亡率的危險度增加2.09倍。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，冠心病的發(fā)病與血管內(nèi)皮功能紊亂及血管的炎癥反應(yīng)失衡有關(guān)。有研究顯示[25]，尿白蛋白排泄率增高患者其內(nèi)皮依賴性舒張功能受損，尿白蛋白排泄率（UACR）的增加可反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷。而C.A.Geluk等[1]的研究發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白是血管炎癥反應(yīng)的敏感預(yù)測因子。尿微量白蛋白不僅是動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨(dú)立危險因素，而且可以預(yù)測動脈粥樣硬化相關(guān)的缺血性心血管事件的發(fā)生發(fā)展[2]。李善慶等[26]研究顯示冠脈造影陽性患者尿白蛋白水平明顯高于陰性組，同時冠狀動脈三支病變組的患者尿白蛋白水平明顯高于一、二支病變組患者。Loannis等[27]的研究表明有微量白蛋白尿的AMI患者冠狀動脈粥樣硬化的程度和嚴(yán)重性顯著高于無微量白蛋白尿的AMI患者。不僅如此，尿微量白蛋白還能夠判斷冠心病患者的預(yù)后[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，UACR的降低對于心血管有保護(hù)作用[29]。因此，對伴有尿微量白蛋白的冠心病患者的干預(yù)在降壓調(diào)脂控制血糖的同時選擇降低尿白蛋白的藥物，能更全面地降低心血管危險改善冠心病的預(yù)后。

5 前景展望

現(xiàn)已證明，尿微量白蛋白是冠心病的重要獨(dú)立危險因素之一，可以預(yù)測動脈粥樣硬化相關(guān)的缺血性心血管事件的發(fā)生發(fā)展，并且能夠判斷冠心病患者的預(yù)后。不穩(wěn)定型心絞痛是冠心病中的發(fā)病率很高的一類疾病，血管內(nèi)皮損傷是不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)病過程中最重要的病理環(huán)節(jié)，它貫穿于不穩(wěn)定型心絞痛的全過程，是其發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)。尿微量白蛋白與內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)。因此，可以設(shè)想尿微量白蛋白與不穩(wěn)定型心絞痛患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙具有相關(guān)性，從而尿微量白蛋白可作為評價UAP患者血管內(nèi)皮功能受損程度的檢測指標(biāo)，且可以判斷不穩(wěn)定型心絞痛患者的預(yù)后。

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A

1674-4055(2015)03-0418-03

2014-12-25）

（責(zé)任編輯：張靈）

100050 北京,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心血管中心

梁金銳,E-mail:jr.liang@hotmail.com

10.3969/j.1674-4055.2015.03.46