術(shù)前血清生物標志物對上皮性卵巢癌預后判斷應用價值

牛 諍 盧 莎 仝進毅

術(shù)前血清生物標志物對上皮性卵巢癌預后判斷應用價值

牛 諍 盧 莎 仝進毅

上皮性卵巢癌；血清生物標志物；術(shù)前；預后

卵巢癌是嚴重危害女性健康及生命安全的惡性腫瘤之一。在世界范圍內(nèi)，每年約有225 500例新發(fā)病例，其中有140 200例為死亡病例，居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的前列[1]，而上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）占卵巢惡性腫瘤的85%～90%。近幾十年來，盡管醫(yī)療水平和技術(shù)不斷提高，但卵巢癌死亡率仍居于所有婦科惡性腫瘤的首位，其5年生存率也一直徘徊在30%～40%[2]。上皮性卵巢癌目前的治療方法為早期（FIGO分期為Ⅰ～Ⅱ期）分期手術(shù)、晚期行腫瘤細胞減滅術(shù)，并輔以術(shù)后化療。腫瘤細胞減滅術(shù)是盡最大努力切除卵巢癌之原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，使殘余腫瘤直徑＜1cm。準確預測癌癥的轉(zhuǎn)歸和預后為選擇手術(shù)時機，制定個性化的治療方案，選擇化療藥物以及確定隨訪周期提供科學依據(jù)，因此顯得尤為重要。隨著對血清生物標志物認識的不斷深入，其在上皮性卵巢癌的診斷、治療及預后的判斷方面發(fā)揮著越來越重要的作用[3]。對此，本文就近年來血清生物標志物中對上皮性卵巢癌的預后判斷的相關(guān)研究的進展做一綜述。

1 血清標志物

1.1 CA125 血清中的CA125是與苗勒管分化有關(guān)的一種表面抗原，在卵巢上皮形成早期消失，但在卵巢癌等惡性腫瘤或某些反應性疾病中會重新出現(xiàn)[4]。隨著對CA125基本結(jié)構(gòu)及生理學功能研究的不斷深入，血清CA125已經(jīng)成為卵巢癌診斷和治療過程中應用最為廣泛的生物標志物之一，同時也為預測治療效果提供了可能性。

1.1.1 腫瘤細胞減滅術(shù)前血清CA125對預后的判斷價值 研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清CA125水平與卵巢癌的組織類型、腫瘤分化程度以及FIGO分期都有一定相關(guān)性，在一定程度上反映了癌癥患者的腫瘤負荷，因而曾被認為是滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)效果的預測因子[5]。2000年Memorial Sloan-Kettering癌癥中心Chi等[6]報道，在回顧性分析100例晚期卵巢癌患者手術(shù)前CA125水平與手術(shù)效果的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CA125＜500U/mL的45例患者中有33例（73%）達到滿意的腫瘤細胞減滅效果，而＞500U/mL的55例患者中只有12例（22%）達到滿意的細胞減滅效果。因此以500U/mL作為劃分標準可以較好的預測手術(shù)效果，其靈敏度和特異度分別為78%和73%。

然而隨著超放射細胞減滅術(shù)在臨床的應用，不斷有研究對術(shù)前CA125水平能否準確預測細胞減滅術(shù)的療效提出質(zhì)疑。2010年，Kang等[7]采用Meta分析的方法對采用標準療法的術(shù)前血清CA125與腫瘤細胞減滅術(shù)的手術(shù)效果進行了系統(tǒng)回顧，共有14項公開發(fā)表的研究結(jié)果及2項未發(fā)表的研究數(shù)據(jù)被納入分析，共計2192例卵巢癌患者。研究發(fā)現(xiàn)以500U/ mL作為劃分標準，合并的靈敏度為68.9%（95%CI 62.0%～75.1%），而合并的特異度為63.2%（95%CI 53.7%～71.7%）。雖然結(jié)果顯示高CA125水平可以顯著增加腫瘤細胞減滅術(shù)后腫瘤細胞減滅效果差的可能性（OR=3.69，95%CI 2.02～6.73），但是考慮到其較低的陽性預測概率和較高的陰性概率，術(shù)前CA125在預測腫瘤細胞減滅術(shù)手術(shù)效果中作用并不明顯。

1.1.2 間隔手術(shù)前血清CA125對預后的判斷價值

晚期卵巢癌的標準療法已被廣泛應用，但是受腫瘤大小、位置和醫(yī)師手術(shù)經(jīng)驗等因素的影響較大，能接受腫瘤細胞減滅術(shù)的患者僅占42%左右[8]。為解決無法切除腫塊或身體素質(zhì)較差的患者的治療問題，晚期上皮性卵巢癌患者首先實施幾個療程的化療，隨后予以間隔手術(shù)，多項研究提示[9-10]新輔助化療能夠改善手術(shù)條件，增加手術(shù)滿意度，降低術(shù)后復發(fā)率，改善預后，是晚期卵巢癌的一種新的治療策略。

療效證明新輔助化療結(jié)合間隔手術(shù)的治療方案對于晚期上皮性卵巢癌的治療是可行的。因此研究間隔手術(shù)前血清CA125水平與手術(shù)預后效果也是重要的一個方面。2007年，Le等[11]回顧性分析了91例接受新輔助化療的卵巢癌患者的CA125水平，在3個療程化療結(jié)束后有83%的患者血清CA125降到基線水平的50%以下，但是并未發(fā)現(xiàn)術(shù)前CA125降低與患者無進展生存期之間存在顯著關(guān)聯(lián)。但是減滅術(shù)后CA125及術(shù)后化療后的CA125降低水平是生存時間長短的預測因子。

隨后Le[12]又對90例接受新輔助化療的上皮性卵巢癌患者進行了回顧性分析，所有患者都接受了3個療程的卡鉑和紫杉醇的化療，并在癌癥確診時、每個化療療程開始前及間隔手術(shù)前測定血清CA125的水平。研究擬合Cox風險回歸模型后，結(jié)果顯示與化療結(jié)束后CA125恢復正常的卵巢癌患者相比，CA125未恢復正?；颊叩臒o進展生存期及總生存期均顯著縮短，CA125恢復正?；颊叩钠骄嫫跒?2.0個月（95%CI 64.6～79.4），而CA125持續(xù)高水平的卵巢癌患者平均生存期僅為46.8個月（95%CI 38.2～55.3）。

1.1.3 CA125與其它血清標志物聯(lián)合檢測的價值

在上皮性卵巢癌的臨床治療中，術(shù)前一些生物標志物的水平可能可以作為預后的有效預測因子。但是，單一使用一種標志物作為預測因子的靈敏度和特異度并不能令人滿意，以至于影響到這些血清標志物在臨床的應用價值。最近的研究更趨向于多種血清標志物的聯(lián)合檢測的方案，例如De Jong等[13]的研究稱血清CA125和白蛋白水平聯(lián)合檢測結(jié)果可以很好的預測腫瘤減滅效果，提示可以采用多種標志物聯(lián)合檢測的方法以達到提高靈敏度和特異度的目的。同時Risum等[14]通過對單獨檢測CA125和用蛋白組學芯片聯(lián)合檢測7個血清標志物水平對比，發(fā)現(xiàn)對于減滅術(shù)有效性判斷的特異度和靈敏度分別從71%和57%，提高到73%和70%。但是，蛋白質(zhì)組芯片高昂的檢測費用和復雜的統(tǒng)計模型應用，使這項技術(shù)尚不能成熟地應用于臨床實踐中。

1.2 人附睪分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4） 首次由Kirchhof等[15]從人的附睪遠端上皮中發(fā)現(xiàn)，是HE4基因編碼的一種蛋白酶抑制劑，并可能與精子的成熟相關(guān)。隨后的研究中，Hellstrom等[16]發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者血清中的HE4蛋白定量明顯升高，而正常人血清中的HE4蛋白水平很低，因此認為HE4可以作為一種有效的卵巢腫瘤標志物。在不同類型的卵巢癌組織中HE4的表達也不盡相同。Drapkin等[17]研究發(fā)現(xiàn)HE4在漿液性卵巢癌、卵巢內(nèi)膜樣癌組織及透明細胞癌中表達高，但在黏液性卵巢癌中幾乎無表達。

Kalapotharakos等[18]指出術(shù)前高水平的HE4血清濃度可以獨立提示卵巢癌患者的不良預后。Cox風險回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，漿液性卵巢癌患者術(shù)前高水平的HE4濃度提示總生存率下降（P=0.003），而在其他非漿液性卵巢癌患者中，未發(fā)現(xiàn)這一相關(guān)性。Braicu等[19]通過對275例接受腫瘤細胞減滅術(shù)及鉑類為基礎(chǔ)的化療治療方案的卵巢癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高濃度的HE4與腫瘤細胞減滅術(shù)中肉眼殘留病灶增加（P＜0.001）及鉑類耐藥性的增加（P=0.009）相關(guān)。并且發(fā)現(xiàn)術(shù)前聯(lián)合檢測HE4與CA125對預后的判斷優(yōu)于單獨的檢測，只有當兩者均為陰性時，腫瘤細胞減滅術(shù)后有殘余病灶的風險是低的，但是當兩者中只要有一項在術(shù)前檢測升高時，術(shù)后有殘余病灶的風險是相當?shù)摹?/p>

1.3 細胞角蛋白片段抗原21-1 以溶解形式存在的細胞角蛋白片段，是組成細胞骨架的重要成分，其廣泛存在于肺、膀胱、胃、宮頸以及卵巢來源的多種上皮性惡性腫瘤中，其血清水平與腫瘤細胞的增殖分裂有關(guān)，從而可以反映腫瘤疾患的臨床進展。Gadducci等[20]在對59例晚期卵巢癌患者與60例卵巢良性疾病為對照的研究中發(fā)現(xiàn)，CYFRA 21-1不能提示卵巢癌患者的預后,但可以作為患者對化療反應性的提示（P=0.007）。但是Wu等[21]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清高水平（＞3.0ng/mL）的CYFRA21-1提示較短的無瘤生存期（P=0.001）及總生存期（P=0.007），并且發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1血清水平、腫瘤細胞低分化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與鉑類耐藥相關(guān)。

1.4 人類組織激肽釋放酶（hK） hK家族最初由Werle等于19世紀30年代從胰腺中分離，是絲氨酸蛋白酶的一個亞家族，迄今為止已發(fā)現(xiàn)這個家族有15個成員。它們中的一些成員與腫瘤細胞生長的調(diào)控及腫瘤的轉(zhuǎn)移等生物學行為有關(guān)[22]。一些學者研究發(fā)現(xiàn)，在上皮性卵巢癌組織中有部分hK表達增高，并可能作為預測卵巢癌預后的一個因子[23]。Diamandis等[24]首次采用免疫熒光法來定量體液中的hK6，對正常人、卵巢癌、乳腺癌、髓樣甲狀腺癌、胃腸道腫瘤、前列腺癌、肺癌等378份血漿測定，結(jié)果血清hK6水平較高（4.4μg/L）的患者無進展生存期（Relative Risk[RR]=4.86，P=0.036）及總生存期（RR=5.08，P= 0.038）都較短。而且，在Luo等[25]運用PCR和免疫組化方法檢測卵巢癌患者血清和卵巢組織中hK10濃度后得出結(jié)論，hK10表達水平與疾病晚期、漿液性上皮組織學類型、大的殘余灶（直徑＞1cm）和對化療低反應密切相關(guān)（P＜0.001）。在血清中高濃度的hK10可以提示復發(fā)及死亡的風險增高（RR分別為2.59和3.15，P＜0.003）。Kountourakis等[26]的研究報告按照hK8水平的四分位數(shù)分組，與高表達組相比低表達組可以提示較好的預后（P=0.0319）。

1.5 白細胞介素（Interleukin，IL） IL于1971年開始命名，是指由淋巴細胞、單核細胞或其它非單個核細胞產(chǎn)生的細胞因子，在（白）細胞間相互作用、免疫調(diào)節(jié)、造血及炎癥過程中起重要調(diào)節(jié)作用。IL-6可增加卵巢癌細胞的趨化性、黏附性和腫瘤特異性抗原的表達，從而影響腫瘤的進展[27]。研究結(jié)果顯示，術(shù)前血清IL-6、IL-8水平升高與臨床分期呈正相關(guān)性，而卵巢癌化療的敏感性亦與IL-6、IL-8細胞因子水平相關(guān)。IL-6對腫瘤細胞的影響可能包括降低細胞之間的黏附性，同時增加細胞活性，這些都是可能影響患者預后的因素[28]。Lambeck等[29]在關(guān)于14個細胞因子與上皮性卵巢癌預后相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高水平的IL-6、IL-7、IL-8和IL-10，與較短的生存期相關(guān)。并且IL-7可以作為一個判斷預后的獨立因子。

1.6 D-二聚體 D-二聚體是纖維蛋白在纖維蛋白酶作用下所產(chǎn)生的一種特異降解產(chǎn)物，其濃度增高提示體內(nèi)繼發(fā)性纖溶增強，可以作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和血栓形成的標志之一，也可幫助腫瘤的診斷。有學者發(fā)現(xiàn)D-二聚體在卵巢癌第1～3年內(nèi)是一個有力的預后預測因子，在腫瘤患者隨訪的1～3年中凝血活性指標包括D-二聚體與生存率有較強的相關(guān)性[30]。Koh等[31]對35例卵巢癌患者進行三年隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)前升高的D-二聚體水平與三年期生存率有較強的相關(guān)性。但也有學者認為術(shù)前的D-二聚體水平與上皮性卵巢癌的預后、化療的療效及生存率并沒有相關(guān)性[32]。

2 展望

綜上所述，血清生物標志物單獨或其聯(lián)合監(jiān)測可能對上皮性卵巢癌的預后判斷有一定作用。血清生物標志物監(jiān)測有其無創(chuàng)、可重復、長期監(jiān)測的特點，如果可以證實其作用，對臨床卵巢癌的治療將帶來更廣闊的前景。當前對于卵巢癌預后預測的挑戰(zhàn)仍然存在，鑒于目前的研究幾乎都是回顧性研究，而且樣本量偏少，檢驗效能偏低，還有待開展多中心大樣本的前瞻性研究，對應用術(shù)前生物標志物單獨或聯(lián)合其它相關(guān)標志物在預測上皮性卵巢癌治療效果中的價值進行深入探討。隨著一些新技術(shù)如質(zhì)譜法的應用，預料將會發(fā)現(xiàn)更多與卵巢癌有關(guān)的新的生物標志物。聯(lián)合使用多種生物標志物，包括CA125、CYFRA21-1等其他相關(guān)標志物對上皮性卵巢癌治療效果進行預測將是今后的一個研究方向。

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（收稿：2014-06-18 修回：2014-10-19）

杭州市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科（杭州 310006）

仝進毅，Tel：13588818180