莫西沙星致橫紋肌溶解癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

[摘要] 1例50歲女性患者，因腎功能不全并肺部感染給予莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，ivgtt，qd）抗感染治療，用藥3 d后，患者出現(xiàn)　骨骼肌橫紋肌溶解癥狀和體征，如胸悶、心慌，雙下肢肌力2級等，全血肌紅蛋白> 500 ng·mL -1。停用莫西沙星，給予注射用還原型谷胱甘肽、硝酸甘油片等對癥治療，同時(shí)繼續(xù)給予床旁血液透析治療。10 d后，患者橫紋肌溶解癥狀和體征逐漸緩解，胸悶、心慌好轉(zhuǎn)，雙下肢肌力5級等，全血肌紅蛋白110 ng·mL -1。莫西沙星致橫紋肌溶解的發(fā)病　機(jī)制可能與其特有化學(xué)結(jié)構(gòu)致細(xì)胞內(nèi)ATP水平下降和肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca 2+水平升高有關(guān)。

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B

[文章編號] 1672–8157(2015)05–0323–03

[通信作者] 李忠東，男，教授，主要從事臨床藥學(xué)與臨床藥理學(xué)研究。E-mail：zhdl009@126.com

[作者簡介] 張華，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)與藥房管理工作。E-mail：66928776@163.com

One case of rhabdomyolysis induced by moxifl oxacin and literature review

ZHANG Hua, LIU Min, LI Zhong-dong

(Department of Pharmacy, General Hospital of Air Force, Beijing　100142, China)

[ABSTRACT] One 50-year-old female patient with renal inadequacy was given moxifl oxacin (0.4 g, ivgtt, qd) for pulmonary infection. After 3 days, the patient developed suspectable rhabdomyolysis manifesting as dyspnea, palpitations, class 2 myodynamia in both lower extremities and whole blood myohemoglobin > 500 ng·mL -1. Moxifloxacin was stopped immediately and reduced glutathione for injection, nitroglycerin tablets were given to her. Haemodialysis at bedside continued. After 10 days, dyspnea and palpitations improved. Myodynamia in both lower extremities improved from class 2 to class 5, and the whole blood myohemoglobin decreased to 110 ng·mL -1. The pathogenesis of moxifl oxacin-induced rhabdomyolysis may be related to the decrease of cellular ATP and the increase of sarcoplasmic reticulum Ca 2+level induced by its specifi c chemical structure.

[KEY　WORDS] Moxifl oxacin; Rhabdomyolysis; Myohemoglobin; Creatine kinase

1　臨床資料

患者，女性，50歲，因“血液透析治療2年余，反復(fù)咳嗽、咳痰伴胸悶，加重1周”于2013年1月5日入院。入院后診斷為：1）慢性腎功　能不全尿毒癥期；　2）肺部感染；3）腎性貧血；4）營養(yǎng)不良性貧血；5）心功能不全；6）乳腺癌術(shù)后；7）結(jié)腸癌術(shù)后；8）冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。1月5日生化全套結(jié)果示：血鈉131 mmol·L -1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶41 IU·L -1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶167 IU·L -1，乳酸脫氫酶578 IU·L -1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶123 IU·L -1，α-羥丁酸脫氫酶356 IU·L -1，均輕度升高；血常規(guī)示：WBC 11.9×10 9·L -1，嗜中性粒細(xì)胞百分比89.8%。予以莫西沙星氯化鈉注射液（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：0.4 g，批號BJ07296）0.4 g，ivgtt，qd抗感染；促紅細(xì)胞生成素3000 IU，im，每周3次，糾正腎性貧血；左卡尼汀注射液+ 0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，qd，提供心肌能量；單硝酸異山梨酯緩釋片（60 mg，qd）改善心肌供血；血液透析糾正尿毒癥等對癥治療。1月8日患者突發(fā)心慌，胸悶，言語無力，雙下肢肌力2級。查體：T 38.6 ℃，雙肺呼吸音粗，兩下肺聞及少量濕性啰音，HR 107次·min -1，律齊，各瓣膜聽診區(qū)無病理性雜音。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。各項(xiàng)急查結(jié)果回報(bào)：WBC 10.97×10 9·L -1，嗜中性粒細(xì)胞百分比94.4%，二氧化碳結(jié)合力13.3 mmol·L -1，血鉀5.9 mmol·L -1，血鈉133.8 mmol·L -1，血磷2.4 mmol·L -1，心梗三項(xiàng)示“全血肌紅蛋白> 500 ng·mL -1（正常值范圍0 ~ 107 ng·mL -1）”，心電圖示“V 1~ V 6ST段廣泛下移、T波高尖”，血?dú)馐尽皃H 6.98，鉀7 mmol·L -1，剩余堿-23.9 mmol·L -1”。予以心電監(jiān)測，持續(xù)低流量吸氧，給予硝酸甘油片0.5 mg，口含，進(jìn)一步改善心肌供血等對癥治療。1月8日查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1190 IU·L -1（正常值范圍5 ~ 40 I　U·L -1），天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶7610 I　U·L -1（正常值范圍5 ~ 40 I　U·L -1），直接膽紅素33.5 μmol·L -1（正常值范圍0 ~ 10 μmol·L -1），總膽紅素60.3 μmol·L -1（正常值范圍0 ~ 25 μmol·L -1），肌酸激酶321 IU·L -1（正常值范圍34 ~ 184 IU·L -1），乳酸脫氫酶13 680 IU·L -1（正常值范圍50 ~ 204 IU·L -1），α-羥丁酸脫氫酶4650 IU·L -1（正常值范圍95 ~ 205　 IU·L -1），堿性磷酸酶370 IU·L -1（正常值范圍40 ~ 300　 IU·L -1），血骨骼肌紅蛋白3460 ng·mL -1（正常時(shí)甚微）。上述檢查結(jié)果提示為橫紋肌溶解。

1月8日立即停用莫西沙星，并繼續(xù)給予持續(xù)低流量吸氧，以床旁血液透析糾正尿毒癥；以注射用還原型谷胱甘肽1.8 g + 5%葡萄糖注射液250 mL，ivgtt，qd，抗氧化治療。1月10日生化結(jié)果示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶721 IU·L -1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶945 IU·L -1，直接膽紅素32.8 μmol·L -1，總膽紅素60 μmol·L -1，肌酸激酶40 IU·L -1，乳酸脫氫酶907 IU·L -1，α-羥丁酸脫氫酶688 IU·L -1，堿性磷酸酶544 IU·L -1，除堿性磷酸酶外，其余指標(biāo)均明顯降低。1月18日丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為25 IU·L -1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶67 IU·L -1，直接膽紅素15.3 μmol·L -1，總膽紅素20.9 μmol·L -1，肌酸激酶23 IU·L -1，　乳酸脫氫酶429 IU·L -1，堿性磷酸酶406 IU·L -1，心梗三項(xiàng)示全血肌紅蛋白110 ng·mL -1。1月20日，患者胸悶、心慌好轉(zhuǎn)，雙下肢肌力5級（基本正常）。上述指標(biāo)提示患者橫紋肌溶解癥狀已逐漸緩解。

2　討論

莫西沙星是喹諾酮類抗菌藥物，常用于治療鼻竇炎、社區(qū)獲得性肺炎和腹腔內(nèi)感染。該藥常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、失眠、頭痛、癲癇、高血糖、貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高，以及肌肉骨骼紊亂如關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和肌腱斷裂等 [1]。較罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為心力衰竭 [2]、心律失常 [3]、過敏性休克 [4-5]以及不可逆性嗅覺和味覺損傷 [6]等。檢索相關(guān)文獻(xiàn)，該藥所致的橫紋肌溶解的不良反應(yīng)報(bào)道較少。

2.1 莫西沙星致橫紋肌溶解的流行病學(xué)及臨床特征

據(jù)美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)所得數(shù)據(jù)可知，截至2012年12月7日（該系統(tǒng)只收集到此時(shí)間段），該系統(tǒng)已收到莫西沙星導(dǎo)致橫紋肌溶解的報(bào)告112例，其中男性患者70%，女性患者30%；患者年齡分布以60歲以上居多（51%），其次是50 ~ 59歲患者（18%），再次是40 ~ 49歲患者（15%）。本例患者年齡50歲，與上述美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)中呈現(xiàn)的特點(diǎn)相一致。

2.2 導(dǎo)致橫紋肌溶解的相關(guān)因素

患者出現(xiàn)橫紋肌溶解的病理生理原因有高血糖引起的高滲狀態(tài)、高鈉或低鈉血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、低磷血癥、甲狀腺功能減退、極高熱、體溫過低、癲癇持續(xù)狀態(tài) [8]等。藥物因素最常見的為他汀類藥物 [9-10]，其次有吉非貝齊、苯丙胺、兩性霉素B、氯貝丁酯、環(huán)孢素、可卡因、來氟米特、達(dá)托霉素、丙泊酚及多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑如舒尼替尼、埃羅替尼等 [10]。因此，一旦患者存在上述因素，要慎重使用莫西沙星?！”纠颊邲]有上述影響因素，提示其發(fā)病因素可能與藥物本身性質(zhì)有關(guān)。

2.3 莫西沙星致橫紋肌溶解的關(guān)聯(lián)性分析

橫紋肌溶解癥是由于骨骼肌組織急性損傷，改變了肌纖維的完整性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物如肌酸激酶、肌紅蛋白酶等釋放入血液而引起的一系列癥狀。橫紋肌溶解的特征為血清肌酸激酶水平升高，可達(dá)正常值的10倍以上。它在發(fā)生肌肉損傷的12 h內(nèi)升高，1 ~ 3 d達(dá)峰值，肌肉損傷后的3 ~ 5 d下降 [11]。通常來說，肌痛和肌無力先于橫紋肌溶解的發(fā)生。然而，目前尚無有效的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)幫助評估患者肌肉損傷進(jìn)一步發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，橫紋肌溶解癥輕微的病例也可能表現(xiàn)出血清肌酸激酶的升高。一旦骨骼肌損傷超過100 g，肌紅蛋白就會(huì)被大量的釋放出來，在肌酸激酶升高之前即可被檢測到，因此血肌紅蛋白可能是肌溶解的敏感指標(biāo)。

本例患者在使用莫西沙星3 d后出現(xiàn)肌力減退（肌力2級），雖然患者血肌酸激酶水平、堿性磷酸酶水平等并未極度升高，但血肌紅蛋白> 500 ng·mL -1，血骨骼肌紅蛋白已經(jīng)升至3460 ng·mL -1，停用莫西沙星后，上述癥狀、體征和血生化指標(biāo)均逐漸好轉(zhuǎn)，10 d后，患者肌力恢復(fù)（肌力5級），血肌紅蛋白降至接近正常。另外，該患者未出現(xiàn)上述的病理生理現(xiàn)象，也未合并使用前述的藥物。因此，該患者出現(xiàn)的橫紋肌溶解癥為莫西沙星本身所致，關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果為“很可能”。

2.4 莫西沙星致橫紋肌溶解的可能機(jī)制

橫紋肌溶解的機(jī)制尚不清楚，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，各種橫紋肌溶解癥的核心問題是細(xì)胞內(nèi)ATP水平的降低和肌漿網(wǎng)中Ca 2+濃度的升高 [12]。糖酵解、糖原分解通路、戊糖磷酸通路的酶，脂肪酸氧化、檸檬酸循環(huán)和線粒體呼吸鏈有關(guān)酶 [13]，以及興奮收縮偶聯(lián)、肌強(qiáng)直和骨胳肌營養(yǎng)不良相關(guān)的蛋白質(zhì) [14]的基因多態(tài)性和遺傳缺陷可能是導(dǎo)致橫紋肌溶解發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

Vilar等 [15]使用目前橫紋肌溶解高風(fēng)險(xiǎn)藥物所組成的數(shù)據(jù)庫，對新化合物進(jìn)行指紋圖譜分析來預(yù)測其致橫紋肌溶解癥的可能性，結(jié)果證明該方法可預(yù)測其致橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，并強(qiáng)調(diào)化學(xué)結(jié)構(gòu)可能是橫紋肌溶解癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵決定因素。

莫西沙星主要經(jīng)肝臟代謝和糞便排泄，大約20%的藥物以原形經(jīng)腎臟排泄。莫西沙星經(jīng)腎小球?yàn)V過后，在腎小管被重吸收。腎功能不全對莫西沙星的藥代動(dòng)力學(xué)的影響小，因此不必調(diào)整給藥劑量。如果進(jìn)行腎透析，缺乏腎小管的重吸收作用，藥物經(jīng)腎透析清除量可能會(huì)高于正常腎功能者，故該類患者莫西沙星的血藥濃度不會(huì)存在過高的現(xiàn)象。結(jié)果提示，莫西沙星致橫紋肌溶解癥與其血藥濃度可能無關(guān)，可能與其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有關(guān)。

總之，莫西沙星引起橫紋肌溶解癥的機(jī)制可能與其特定化學(xué)結(jié)構(gòu)致細(xì)胞內(nèi)ATP下降和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca 2+升高有關(guān)，尤其是在高齡和有關(guān)能量代謝酶遺傳缺陷等患者中更易發(fā)生。因此，建議在臨床上使用本品時(shí)，應(yīng)注意對老年患者，尤其是存在致橫紋肌溶解的病理生理因素和相關(guān)藥物因素的老年男性患者，應(yīng)慎用莫西沙星；如必須要使用，應(yīng)密切監(jiān)測肌酶、血肌紅蛋白等指標(biāo)，注意觀察患者有無出現(xiàn)肌痛、肌無力等癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，并做好防治措施，以確保患者的用藥安全。