阿瑞匹坦的用藥風(fēng)險與合理應(yīng)用

[摘要] 通過回顧國內(nèi)外近十年來有關(guān)阿瑞匹坦臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)報道，分析阿瑞匹坦的不良反應(yīng)（ADR）與臨床應(yīng)用情況，為臨床合理用藥提供理論參考。阿瑞匹坦臨床療效較好，其常見ADR涉及胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)。鑒于阿瑞匹坦的ADR和用藥特點，臨床醫(yī)師及藥師應(yīng)重視阿瑞匹坦的合理用藥，保證患者用藥安全。

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A

[文章編號] 1672–8157(2015)05–0310–04

[基金項目] “十二五”國家科技支撐計劃子課題（2013BAI06B04）

[作者簡介] 裴麗，女，藥師，主要從事藥品管理工作。E-mail：peili0820@126.com

Risk and rational use of aprepitant

PEI Li, LUO Yan, HUANG Xian-jin, WANG Li-wei, LIU Jing-wei

(Department of Pharmacy, First Affiliated Hospital of PLA General Hospital, Beijing　100048, China)

[ABSTRACT] The adverse drug reaction (ADR) and clinical application of aprepitant were analyzed by reviewing literature related to aprepitant at home and abroad in the past ten years. Aprepitant showed a good curative effect in clinic. The common ADR of aprepitant were gastrointestinal reaction and neurotoxicity. Considering the ADR and drug administering characteristics of aprepitant, physicians and pharmacists should pay more attention to rational use of aprepitant in order to ensure drug safety of patients.

[KEY　WORDS] Aprepitant; Adverse drug reaction; Rational drug use; Safe medication; Clinical evaluation

惡心和嘔吐是化療過程中最常見的藥品不良反應(yīng)，常造成患者拒絕治療或恐懼治療，從而延誤治療時機(jī)。阿瑞匹坦作為一種神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體拮抗劑，是第一類最新的止吐藥，被批準(zhǔn)用于預(yù)防化療相關(guān)性惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）。大量的隨機(jī)試驗表明，阿瑞匹坦加入到皮質(zhì)類固醇和5-HT 3受體拮抗劑聯(lián)合治療方案中，可減少嘔吐或干嘔的風(fēng)險。與標(biāo)準(zhǔn)的止吐治療相比，阿瑞匹坦在控制急性和延遲性嘔吐方面，有更好的臨床療效。在Ⅲ期臨床研究中其耐受性良好，與標(biāo)準(zhǔn)的止吐治療相比ADR無明顯差異。盡管阿瑞匹坦的安全性較好，但在臨床應(yīng)用前仍需考慮潛在的聯(lián)合用藥風(fēng)險 [1-4]。筆者通過對阿瑞匹坦的ADR和臨床應(yīng)用進(jìn)行歸納總結(jié)，以期加強(qiáng)臨床醫(yī)務(wù)人員對阿瑞匹坦合理應(yīng)用的重視，降低潛在的用藥風(fēng)險。

1　常見ADR

1.1 胃腸道系統(tǒng)

在一項評價帕洛諾司瓊、阿瑞匹坦和地塞米松聯(lián)合治療睪丸生殖細(xì)胞腫瘤止吐療效和安全性的研究中，患者接受以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療（周期：5 d），止吐治療包括帕洛諾司瓊（0.75 mg，d1），阿瑞匹坦（125 mg，d1；80 mg，d2-5）和地塞米松（9.9 mg，d1；6.6 mg，d2-8），其中30例患者納入分析，ADR包括打嗝（13.3%），厭食（3.3%）和胃痛（3.3%） [5]。

Gao等 [6]在一項評估阿瑞匹坦、帕洛諾司瓊和地塞米松聯(lián)合止吐療效和安全性的研究中，41例患者在為期3 d以順鉑為基礎(chǔ)的化療中接受阿瑞匹坦、帕洛諾司瓊和地塞米松聯(lián)合治療方案，研究表明，最常見的胃腸道系統(tǒng)不良反應(yīng)包括打嗝（31.7%）和便秘（12.2%）。此外，該聯(lián)合治療方案安全性和療效均較好。

1.2 神經(jīng)系統(tǒng)

紫杉醇/卡鉑化療易引發(fā)女性卵巢癌患者CINV，在一項藥物療效和安全性評價中，89例患者接受預(yù)防CINV的方案為：化療前接受阿瑞匹坦125 mg，雷莫司瓊0.6 mg以及地塞米松20 mg，均為qd。其中，85例可進(jìn)行療效和毒性評價，最常見的神經(jīng)毒性是頭痛（11.1%） [7]。

Howell等 [8]針對阿瑞匹坦是否增加異環(huán)磷酰胺神經(jīng)毒性發(fā)生風(fēng)險進(jìn)行了一項回顧性研究，45例接受異環(huán)磷酰胺治療的患者中，8例（18%）出現(xiàn)了神經(jīng)毒性，其中6例（75%）應(yīng)用了阿瑞匹坦。研究顯示阿瑞匹坦會增加神經(jīng)毒性的發(fā)生率，因此臨床在應(yīng)用該藥時需權(quán)衡利弊。此外，方振威等 [9]報道阿瑞匹坦方案的疲勞/乏力ADR發(fā)生率較高，而便秘的發(fā)生率較低。

1.3 血液系統(tǒng)

在一項探討阿瑞匹坦預(yù)防化療引起的急性和延遲性CINV療效和安全性的研究中，Massaro等 [10]指出阿瑞匹坦引起的少見嚴(yán)重的ADR為中性粒細(xì)胞減少。因此，臨床應(yīng)用本品時需加強(qiáng)對患者的用藥監(jiān)護(hù)。

2　臨床應(yīng)用探究

2.1 臨床用藥

瘙癢是抗表皮生長因子受體抗體及酪氨酸激酶抑制劑的常見ADR。有報道阿瑞匹坦可治療生物腫瘤藥品導(dǎo)致的嚴(yán)重瘙癢，然而并未有其它研究證實其抗癢活性，因此需要做Ⅱ、Ⅲ期的試驗以加以驗證 [11]。

1例41歲特發(fā)性胃輕癱女性患者，因顯著惡心、嘔吐、腹痛癥狀多次入院靜脈輸液。3年內(nèi)患者接受多種藥物治療CINV，其中包括甲氧氯普胺（10 mg，tid），昂丹司瓊（8 mg，bid），異丙嗪（12.5 ~ 25 mg，tid），均治療無效。隨后患者開始接受阿瑞匹坦每日40 mg治療，服藥48 h后惡心癥狀得到顯著改善，2個月后胃輕癱的癥狀得到持續(xù)改善。此外，無阿瑞匹坦相關(guān)ADR的發(fā)生。研究表明，阿瑞匹坦治療胃輕癱導(dǎo)致的難治性的惡心有一定療效，然而仍需開展更多的臨床研究做進(jìn)一步療效證實 [12]。

2.2 用藥安全性

在一項評估阿瑞匹坦應(yīng)用于高劑量化療止吐療效和安全性的研究中，88例異基因造血干細(xì)胞移植患者被隨機(jī)分為A組（46例）和B組（42例），兩組在給予抗癌藥前30 min均靜脈注射格拉司瓊3 mg，另外A組在第1次給予中至重度致吐化療藥前60 ~ 90 min口服阿瑞匹坦，此后每天早上依此法口服該藥80 mg。A組完全有效（CR）率顯著高于對照組（48% vs 24%）。多因素分析結(jié)果表明，阿瑞匹坦可實現(xiàn)CR。此外，安全性結(jié)果表明，與對照組相比，A組腹痛發(fā)生率較低（9% vs 25%），其它常見ADR發(fā)生率相似。研究顯示，阿瑞匹坦在不增加移植相關(guān)毒性的同時顯示了較好的止吐療效 [13]。此外，在一項阿瑞匹坦應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的研究中，Uchida等 [14]也指出阿瑞匹坦可增加日本患者格拉司瓊的止吐療效，且未增加ADR的發(fā)生。

在一項療效對比研究中，69例睪丸癌患者（為期5 d順鉑為主的化療）被隨機(jī)分為阿瑞匹坦組（35例；125 mg·d -1，d3；80 mg·d -1，d4-7）和安慰劑組（34例），兩組均接受標(biāo)準(zhǔn)止吐預(yù)防治療（5-HT 3受體拮抗劑+地塞米松），阿瑞匹坦組和安慰劑組的CR率分別為42%和13%，嘔吐發(fā)生率分別為16.2%和47.1%。此外，未出現(xiàn)阿瑞匹坦相關(guān)ADR。研究表明，阿瑞匹坦輔助標(biāo)準(zhǔn)止吐預(yù)防治療療效較好 [15]。

2.3 臨床療效

在一項阿瑞匹坦預(yù)防順鉑化療引起CINV的7 d臨床觀察中，50例化療患者第1天口服阿瑞匹坦125 mg·d -1，第2 ~ 3天80 mg·d -1；第1 ~ 5天給予5-HT 3受體拮抗劑；第1 ~ 8天給予地塞米松8 mg·d -1。在第1個化療周期，第1天未見嘔吐，第1 ~ 7天未見嘔吐；第1天未見惡心，第1 ~ 7天未見惡心發(fā)生率分別96%，82%，71%，和27%。在所有周期中止吐療效超過80%；第4 ~ 7天的嘔吐發(fā)作（68%）較第1 ~ 3天（32%）更常見。在任意24 h監(jiān)測期間，49%患者的嘔吐發(fā)作不超過2次，此外，未見突然或嚴(yán)重的ADR。研究表明，在5-HT 3受體拮抗劑和地塞米松治療方案中添加阿瑞匹坦7 d輔助治療，是一種有效控制順鉑（周期 5 d）化療引起急性和延遲性嘔吐的治療方案 [16]。

在一項阿瑞匹坦預(yù)防重度致吐化療藥誘導(dǎo)嘔吐的前瞻性試驗中，181例患者被隨機(jī)分為阿瑞匹坦組（阿瑞匹坦、昂丹司瓊和地塞米松）與安慰劑組（安慰劑、昂丹司瓊和地塞米松）。研究結(jié)果顯示，阿瑞匹坦組和安慰劑組的CR率分別為81.9%和65.8%，就全天未見嘔吐發(fā)生而言，阿瑞匹坦組和安慰劑組分別占73.3%和22.5%。研究表明，加服阿瑞匹坦可明顯降低嘔吐和顯著惡心發(fā)生率 [17]。

在一項評估阿瑞匹坦三聯(lián)治療方案在預(yù)防高致吐化療（HEC，包括高劑量順鉑）誘導(dǎo)的CINV療效和耐受性的Ⅲ期研究中，421例HEC中國患者被隨機(jī)分為阿瑞匹坦組（125 mg，d1；80 mg，d2-3）和標(biāo)準(zhǔn)治療組（安慰劑治療，d1-3），兩組均接受靜脈注射格拉司瓊和口服地塞米松。其中411例進(jìn)行了療效評價，研究顯示兩組的毒性反應(yīng)和ADR相當(dāng)，阿瑞匹坦三聯(lián)治療方案在HEC中國患者中顯示了良好的耐受性 [18]。

3　兒童及青少年患者用藥

有資料證實阿瑞匹坦可有效治療成人的CINV，但很少有報道其在兒科中的療效。到目前為止，阿瑞匹坦在兒科中的應(yīng)用是受限的。Bauters等 [19]進(jìn)行了一項探究阿瑞匹坦治療兒童、青少年不可控的中或重度嘔吐療效的研究，發(fā)現(xiàn)20個病例（代表104個周期的化療）中50%患者（代表89個化療周期）嘔吐得到完全控制。不能完全控制的病例中，6例處于急性期（40%），7例處于延遲期（46.7%），2例處于急性期及延遲期（13.3%）。研究表明，阿瑞匹坦在預(yù)防或減少兒童嘔吐方面可能有效。當(dāng)與標(biāo)準(zhǔn)止吐劑聯(lián)合應(yīng)用時，阿瑞匹坦的耐受性良好。

Choi等 [20]進(jìn)行了一項回顧性分析，32例兒科腫瘤患者接受的止吐方案包括方案1（20例，阿瑞匹坦+ 5-HT 3受體拮抗劑 +地塞米松）或方案2（12例，阿瑞匹坦+ 5-HT 3受體拮抗劑）。研究表明，阿瑞匹坦聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)止吐劑在兒科腫瘤患者中的耐受性良好。然而其在腫瘤患兒中最佳療效的確定，仍需進(jìn)行必要的前瞻性研究。

在一項阿瑞匹坦療效與耐受性評價研究中，接受高致吐性化療的患者（年齡11 ~ 19歲）被隨機(jī)分為阿瑞匹坦三聯(lián)療法組[第1天：口服阿瑞匹坦（A）125 mg，口服地塞米松（D）8 mg，靜脈注射昂丹司瓊（O）0.15 mg·kg -1，tid；第2天：A 80 mg，D 4 mg和O 0.15 mg·kg -1，tid；第3天：A 80 mg和D 4 mg；第4天：D 4 mg]和對照組（第1天：D 16 mg，O 0.15 mg·kg -1，tid；第2天：D 8 mg和O 0.15 mg·kg -1，tid；第3 ~ 4天D 8 mg）。研究發(fā)現(xiàn)，阿瑞匹坦組的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少發(fā)生較為頻繁（25%：11.1%）。阿瑞匹坦三聯(lián)治療患者一般耐受性良好，藥代動力學(xué)表明，成人給藥劑量方案適用于青少年 [21]。

4　合理用藥

在一項評價阿瑞匹坦聯(lián)合帕洛諾司瓊預(yù)防順鉑誘導(dǎo)的CINV療效的回顧性研究中，73例肺癌患者分為A組（32例，5-HT 3受體拮抗劑+地塞米松）、B組（22例，5-HT 3受體拮抗劑+阿瑞匹坦+地塞米松）和C組（19例，帕洛諾司瓊+阿瑞匹坦+地塞米松）。研究表明三組急性嘔吐（化療后24 h內(nèi)發(fā)生）完全抑制率無差別；A、B、C三組延遲性嘔吐（發(fā)生在24 ~ 120 h之間）完全抑制率分別為16.7%、23.8%和57.9%。此外，在延遲性嘔吐控制較好的情況下，B組和C組完全抑制嘔吐的療效更顯著。研究表明，考慮到臨床療效和藥物治療成本因素，推薦應(yīng)用帕洛諾司瓊、阿瑞匹坦和地塞米松聯(lián)合止吐方案 [22]。

綜上，近年來隨著阿瑞匹坦在臨床的廣泛應(yīng)用，其用藥安全性問題已引起廣大醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注。建議醫(yī)生針對患者的不同體征并結(jié)合聯(lián)合用藥安全性，制定合理的用藥方案，同時積極開展臨床監(jiān)測工作，以保障患者用藥安全、合理、經(jīng)濟(jì)。