早泄的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

黃遠(yuǎn)遠(yuǎn) 綜述 張賢生 審校安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科（合肥 230022）

早泄的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

黃遠(yuǎn)遠(yuǎn) 綜述 張賢生 審校
安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科（合肥 230022）

早泄（premature ejaculation，PE）是最常見的男性性功能障礙之一，影響著大約20%～30%的男性[1, 2]。國際性學(xué)會(huì)（ISSM）早泄最新定義為：（1）從第一次性生活開始在接觸陰道前或1 min左右射精（原發(fā)性早泄），或射精潛伏時(shí)間降為 3min或更少（獲得性早泄）；（2）發(fā)生在所有或幾乎所有的陰道插入；（3）出現(xiàn)負(fù)面的個(gè)人結(jié)果，如憂慮、煩惱、困惑和（或）逃避性親密[3]。早泄的病因尚未完全清楚，傳統(tǒng)遺傳學(xué)研究[4-6]已證實(shí)遺傳因素在早泄的發(fā)病中起重要作用，Jern 等[5]在以芬蘭人口為基礎(chǔ)的研究中，顯示了早泄具有顯著的家族性，證明在早泄發(fā)病中有中度遺傳傾向（28%）。隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，相關(guān)研究開始著重于探索早泄的致病基因或易感基因。許多研究者在探索早泄與基因的關(guān)系方面作了大量工作，但其研究結(jié)果不盡一致，本文對以往的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

一、5-5-羥色胺（5-HT，serotonin，SERn　　ER）系統(tǒng)

隨著5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）治療早泄獲得成功[7-9]， 5-羥色胺系統(tǒng)相關(guān)基因成為研究早泄最熱門的候選基因。研究已經(jīng)證明5-羥色胺系統(tǒng)與多種精神疾病有關(guān)，早泄作為與精神因素密切相關(guān)[10, 11]的疾病是否與5-羥色胺基因多態(tài)性有關(guān)也引起研究者的興趣。

（一）5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT，serotonin transporter，SERT) 基因多態(tài)性

人5- HTT是一種鈉依賴單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，位于5-羥色胺能神經(jīng)元的突觸前膜上， 5-HTT不僅參與了5- HT再攝取這一生理過程，還是藥物的作用靶點(diǎn)[12]。編碼5- HTT的基因?yàn)?SLC6A4，位于染色體17q11.1～ q12區(qū)域，有兩個(gè)常見的多態(tài)性位點(diǎn)。目前研究較多的是啟動(dòng)子區(qū)44bp的插入/缺失（L/S）的多態(tài)性位點(diǎn)（5-HT gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR）以及第2內(nèi)含子STin2區(qū)可變數(shù)目順向重復(fù)（variable number tandem repeats，VNTR）[13]。5-HTT基因還有多個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNP）位點(diǎn)，研究表明在L等位基因內(nèi)部，存在一個(gè)SNP rs25531[13, 14]，將L進(jìn)一步分為LG和LA兩種等位基因。

1. 5-HTTLPR基因多態(tài)性：近年來有很多報(bào)道研究5-HTTLPR 基因多態(tài)性與早泄之間的相關(guān)性，但結(jié)果并不一致：Janssen等[15]對荷蘭高加索人進(jìn)行調(diào)查，研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性早泄（premature ejaculation ，LPE）人群和健康人群的 5-HTTLPR基因型頻率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在早泄患者中，攜帶S/S或S/L基因的陰道內(nèi)射精潛伏期（Intra-vaginal Ejaculation Latency Time，IELT）明顯長于L/L基因的患者；而Ozbek 等[16]對69例土耳其人研究發(fā)現(xiàn)，早泄患者攜帶S等位基因的頻率高于普通人群；Safarinejad[17]對比研究了伊朗82例早泄患者后，也發(fā)現(xiàn)同樣的結(jié)果。但經(jīng)檢驗(yàn)，上述3個(gè)研究中的基因型頻率不符合哈迪溫伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium, HWE）[18, 19]。 Zuccarello 等[13]觀察121例意大利早泄患者（其中89例為LPE）的5-HTTLPR基因多態(tài)性，也未發(fā)現(xiàn)LPE人群和健康人群的 5-HTTLPR基因型頻率存在差異； Jern 等[20]以芬蘭孿生兄弟為樣本的研究重新評估了5-HTTLPR基因多態(tài)性與早泄的關(guān)系，同樣顯示兩者沒有顯著聯(lián)系。另外，Safarinejad[21]對伊朗246例早泄患者予以舍曲林治療（50 mg qd治療2 周，然后100 mg qd治療12周）后，結(jié)果顯示77.1%的患者對舍曲林有反應(yīng)，且LALA基因型患者的治療效果比攜帶S等位基因的患者有效率高；而Janssen等[22]通過對荷蘭54例LPE患者進(jìn)行前瞻性研究，患者每日20 mg帕羅西汀維持10周，80%的患者反應(yīng)有射精延遲，但與5-HTTLPR基因多態(tài)性無關(guān)。

在中國，羅順文等[23]率先在漢族人中研究了119例原發(fā)性早泄患者的5-HTTLPR基因多態(tài)性，結(jié)果顯示：LPE患者中，S/S基因型的頻率比健康對照組明顯增高，L/S基因型的頻率比健康對照組顯著降低，等位基因S出現(xiàn)的頻率比健康對照組顯著增高；夏佳東等[24]薈萃分析了5項(xiàng)研究，包括449例早泄患者和434名對照組，發(fā)現(xiàn)亞洲人群5- HTTLPR位點(diǎn)SS基因型為原發(fā)性早泄的危險(xiǎn)因素， 而在歐洲人群其多態(tài)性與原發(fā)性早泄的關(guān)系不明確；Zhu等[25]薈萃分析了來自于歐洲、 亞洲 6項(xiàng)研究顯示：5-HTTLPR基因多態(tài)性與原發(fā)性早泄存在顯著關(guān)系，且S等位基因或SS基因型是早泄的危險(xiǎn)因素。但其中有3項(xiàng)研究的HWE處于不平衡狀態(tài)，而另外3項(xiàng)研究的薈萃分析[26]也沒有顯示5-HTTLPR基因多態(tài)性與早泄有明顯的相關(guān)性。

2. STin2基因多態(tài)性：關(guān)于STin2基因多態(tài)性與早泄之間關(guān)系的研究為數(shù)不多，其中Zuccarello 等[13]觀察21例意大利早泄患者（其中89例為LPE）的STin2基因多態(tài)性，但并未發(fā)現(xiàn)LPE人群和健康人群的 STin2基因型頻率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Safarinejad[21]對伊朗早泄患者予以舍曲林治療的研究顯示Stin2 12/ 12基因型的患者SSRI類藥物療效更好，證明STin2 與SSRI 治療早泄療效存在一定關(guān)系。

（二）5-HT受體（5-HTR，serotonin receptor）基因多態(tài)性

5-HT存在于神經(jīng)末梢囊泡中，在神經(jīng)興奮時(shí)-HT從囊泡中釋出到突觸間隙，再到達(dá)5-HT受體并與其受體結(jié)合才能發(fā)揮影響射精的作用。5-HT受體至少存在14種亞型，主要分為7大類：5-HT1～5-HT7受體。不同類型5-HT受體在射精過程中起著不同的作用，與射精相關(guān)的有5-HT1A、5-HT1B和5-HT2C3種受體。有假說提出早泄可能與5-HT1A受體高敏感性和（或）5-HT2C受體低敏感性有關(guān)[27]。

1. 5-HT1A受體：該受體是哺乳類動(dòng)物腦中表達(dá)最多的亞型之一，定位于人類染色體 5q 11.2～5q 13區(qū)域。5-HT1A受體在突觸前后膜均有分布，突觸前膜的 5-HT1A受體屬于自身受體，被 5-HT或激動(dòng)劑激活后，通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)，減少5-HT能神經(jīng)元的放電，調(diào)節(jié)5-HT的釋放。在5-HT1A受體基因上游調(diào)控區(qū)內(nèi)存在C（-1019）G單核苷酸多態(tài)性，后被定義為C （-1019）G 基因多態(tài)性。Janssen 等[28]對54例荷蘭高加索人原發(fā)性早泄患者與受體C（-1019）G多態(tài)性的前瞻性研究，顯示5-HT1A受體C（-1019）G多態(tài)性與原發(fā)性早泄患者的IELT有關(guān)，CC基因型患者的IELT值明顯比GG和GC基因型患者更短。與上述陽性結(jié)果不同，Jern 等[29]在以1399位芬蘭孿生兄弟為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究中，分別對5-HT 多種受體基因多態(tài)性進(jìn)行了研究，其中發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體C（-1019）G多態(tài)性與患者自評IELT之間沒有明顯相關(guān)。

2. 5-HT1B受體：該受體基因定位于人類 6號染色體的 q13 區(qū)域，5-HT1B受體是位于突觸前的自身受體，主要作用是調(diào)節(jié) 5-HT 的合成和釋放。其中 A （-161）T 多態(tài)性為 5-HT1B的標(biāo)簽基因。Jern 等[29]在芬蘭孿生兄弟的研究中，分別對5-HT1A、5-HT1B和-HT2C3種受體的6種基因多態(tài)性進(jìn)行了研究，顯示-HT1B受體的rs11568817基因多態(tài)性與患者自述IELT有關(guān)，而且GG基因型的患者IELT更短。

3. 5-HT2C受體：5-HT2C受體基因定位于X 染色體q24 區(qū)域，位于突觸后膜。人類5-HT2C受體蛋白的細(xì)胞外N-端第一個(gè)疏水區(qū)易產(chǎn)生氨基酸替換，即23Cys-Ser 替換，形成結(jié)構(gòu)變異體Cys23Ser。近年來又發(fā)現(xiàn)5-HT2C受體基因上游區(qū)的多個(gè)SNP位點(diǎn)，如G（-995）A，C（-759）T和G（-697）C。Luo等[30]首次對中國漢族人106例原發(fā)性早泄患者與84名健康者對比，研究了5-HT2c受體C（-759）T和G（-697）C多態(tài)性，結(jié)果顯示5-HT2c受體多態(tài)性與早泄有關(guān)，而且發(fā)現(xiàn)早泄患者中攜帶-759T和-697C基因型的比值較高。但Jern 等[29]對1 399位芬蘭雙胞胎男性人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)C（-759）T和G（-697）C多態(tài)性與患者自我評定的射精延遲時(shí)間沒有明顯相關(guān)性。Janssen 等[31]調(diào)查64例高加索人早泄患者的5-HT2c受體Cys23Ser多態(tài)性，結(jié)果顯示原發(fā)性早泄患者的IELT與Cys23Ser多態(tài)性有關(guān)，患者中Cys基因型的IELT值明顯比Ser基因型更短。

二、多巴胺（DA，Dopamineamine）系統(tǒng)

DA系統(tǒng)主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)、中腦邊緣系統(tǒng)和結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)三個(gè)部分。多巴胺系統(tǒng)相關(guān)基因在精神疾病的研究相對較多，許多的臨床研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明多巴胺系統(tǒng)與射精調(diào)控密切相關(guān)[32, 33]。

（一）多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（SLC6A3，DAT1）

DA在完成神經(jīng)信息傳遞后， 絕大多數(shù)被位于突觸前膜上的 DAT攝取并轉(zhuǎn)運(yùn)至突觸前神經(jīng)元，以重復(fù)利用。編碼DAT的基因?yàn)镾LC6A3，定位于5p15.3，該基因 cDNA 3’端末翻譯區(qū)有一段40bp可變數(shù)目順向重復(fù)，以其為核心序列可出現(xiàn) 3～11倍的重復(fù)，常見為 9倍、 10倍重復(fù)[34]。Santtila 等[35]以1 290位芬蘭孿生兄弟（18～45歲）為基礎(chǔ)的研究中，顯示DAT1基因多態(tài)性與早泄存在關(guān)系，且純合子10/10基因型是早泄的高危因素。與之不同，Safarinejad[36]研究270例伊朗早泄患者（IELT ＜1min）與266名正常對照DAT1-VNTR多態(tài)性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)9倍重復(fù)等位基因和9/10基因型與早泄有顯著相關(guān)性，而7拷貝等位基因是早泄的保護(hù)因素。

（二）多巴胺受體

多巴胺受體作為體內(nèi) DA信號的接收者, 在 DA生理效應(yīng)及其含量水平的反饋調(diào)節(jié)上具有重要的作用。1990年以后，人們通過 DNA克隆技術(shù)將腦內(nèi) DA受體分為 D1、D2、D3、D4和 D55種亞型，D1和 D5與興奮性G蛋白偶聯(lián)，統(tǒng)稱為 D1樣受體。D2、D3和 D4與抑制性G蛋白偶聯(lián)，統(tǒng)稱為 D2樣受體。多巴胺受體基因多態(tài)性的研究多集中原發(fā)性高血壓和精神疾病，關(guān)于早泄病因方面尚無相關(guān)研究報(bào)道。

三、其他候選基因

肥胖是一種全球性公共衛(wèi)生問題，自1994 年Zhang等[37]運(yùn)用突變基因定位克隆技術(shù)先后從小鼠和人的脂肪細(xì)胞中分離并克隆出肥胖基因以來，該基因也成為早泄的候選基因之一。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)瘦素對 5-HT、DA等多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)均有一定的影響。有研究表明血清瘦素水平與早泄明顯相關(guān)：早泄患者瘦素水平高于正常人，而接受SSRIs 治療的患者瘦素水平顯著降低，降低幅度與治療效果呈正相關(guān)[38]。于是推測肥胖基因和瘦素可能通過 5- HT介導(dǎo)的途徑與早泄產(chǎn)生一定的關(guān)聯(lián)，甚至可能影響5-HTT的表達(dá)和功能[39]。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人類瘦素基因啟動(dòng)子區(qū)存在多種多態(tài)性，但關(guān)于早泄方面國內(nèi)外尚無任何研究報(bào)道。此外，Jern 等[40]通過對大樣本的芬蘭人口進(jìn)行研究，提出催產(chǎn)素受體和血管加壓素受體的相關(guān)基因多態(tài)性可能作為早泄研究的候選基因，但需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

四、總結(jié)和展望

目前有關(guān)早泄和基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)研究陰性結(jié)果較多，且陽性結(jié)果的可重復(fù)性較低，但不能因此得出早泄與基因多態(tài)性無關(guān)的結(jié)論。陰性結(jié)果需考慮下列因素：（1）遺傳異質(zhì)性：早泄是一種遺傳異質(zhì)性疾病，需要大量的樣本才足以提供完整的統(tǒng)計(jì)資料來檢出微小的遺傳效應(yīng)。（2）種族：在不同種族人群中，可能得出不同的結(jié)論。（3）基因突變率的大?。旱屯蛔兟实幕蚨鄳B(tài)性與疾病作關(guān)聯(lián)分析，容易得出假陰性結(jié)果，需要大樣本才可能得到陽性結(jié)果。（4）研究方法本身的缺陷：包括準(zhǔn)確的定義，納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，實(shí)驗(yàn)的誤差和受試者因素。

總之，早泄的分子遺傳學(xué)研究雖已取得相當(dāng)?shù)倪M(jìn)展，但尚無突破性發(fā)現(xiàn)。這可能與該病是一種復(fù)雜的多基因疾病有關(guān)，由于研究者通常只從單一基因位點(diǎn)多態(tài)性出發(fā)來探究其對個(gè)體層面的影響，而忽略了其他基因位點(diǎn)的多態(tài)性及連鎖不平衡， 從而導(dǎo)致研究結(jié)果的低可重復(fù)性。新近發(fā)展的基因芯片技術(shù)能同時(shí)完成上萬個(gè)基因的表達(dá)測定，可用于篩選新的候選基因，這將對我們未來的研究大有裨益。

致謝：本題課受國家重點(diǎn)臨床專科建設(shè)（No.2100299）基金項(xiàng)目資助

關(guān)鍵詞早泄; 分子遺傳學(xué); 基因

參 考 文 獻(xiàn)

1 Carson C, Gunn K. Int J Impot Res 2006; 18 Suppl 1: S5-S13

2 Montorsi F. J Sex Med 2005; 2 Suppl 2: 96-102

3 Althof SE, McMahon CG, Waldinger MD, et al. J Sex Med 2014; 11(6): 1392-1422

4 Waldinger M, Rietschel M, Nothen MM, et al. Psychiatric Genetics 1998; 8(1): 37-40

5 Jern P, Santtila P, Johansson A, et al. Int J Impot Res 2009; 21(1): 62-67

6 Jern P, Santtila P, Witting K, et al. J Sex Med 2007; 4(6): 1739-1749

7 Safarinejad MR. J Clin Psychopharmacol 2007; 27(5): 444-450

8 Waldinger M. Drugs 2007; 67(4): 547-568

9 張衛(wèi)星, 秦俊昌, 王瑞, 等. 中國男科學(xué)雜志 2012; 26(2): 41-43, 47

10 Gao J, Zhang X, Su P, et al. J Sex Med 2013; 10(8): 1935-1942

11 Zhang X, Gao J, Liu J, et al. Biomed Res Int 2013; 2013: 317468

12 Qian Y, Melikian HE, Rye DB, et al. J Neurosci 1995; 15(2): 1261-1274

13 Zuccarello D, Ghezzi M, Pengo M, et al. J Sex Med 2012; 9(6): 1659-1668

14 Gunthert KC, Conner TS, Armeli S, et al. Psychosom Med 2007; 69(8): 762-768

15 Janssen PK, Bakker SC, Rethelyi J, et al. J Sex Med 2009; 6(1): 276-284

16 Ozbek E, Tasci AI, Tugcu V, et al. Asian J Androl 2009; 11(3): 351-355

17 Safarinejad MR. J Urol 2009; 181(6): 2656-2661

18 Waldinger MD, Janssen PK, Schweitzer DH. Asian J Androl 2009; 11(4): 524-525

19 Waldinger MD, Janssen P, Schweitzer DH. J Urol 2009; 182(6): 2983-2984

20 Jern P, Eriksson E, Westberg L. Arch Sex Behav 2013; 42(1): 45-49

21 Safarinejad MR. BJU Int 2010; 105(1): 73-78

22 Janssen PK, Zwinderman AH, Olivier B, et al. Korean JUrol 2014; 55(2): 129-133

23 羅順文,王峰,解志遠(yuǎn), 等. 北京大學(xué)學(xué)報(bào)?醫(yī)學(xué)版 2011; 43(4): 514-518

24 夏佳東, 周六化, 陳赟, 等. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào) 2013; 26(3): 260-264

25 Zhu L, Mi Y, You X, et al. PLoS One 2013; 8(1): e54994

26 Janssen PK, Olivier B, Zwinderman AH, et al. PLoS ONE 2014; 9(3): e88031

27 Waldinger MD, Berendsen HH, Blok BF, et al. Behav Brain Res 1998; 92(2): 111-118

28 Janssen PK, van Schaik R, Zwinderman AH, et al. Pharmacol Biochem Behav 2014; 121: 184-188

29 Jern P, Westberg L, Johansson A, et al. J Sex Med 2012; 9(3): 866-872

30 Luo S, Lu Y, Wang F, et al. Urol Int 2010; 85(2): 204-208

31 Janssen PK, Schaik RV, Olivier B, et al. Asian J Androl 2014; 16(4): 607-610

32 Kimura Y, Miyamoto A, Urano S, et al. Andrology 1982; 14(4): 341-346

33 Napoli-Farris L, Fratta W, Gessa GL. Pharmacol Biochem Behav 1984; 20(1): 69-72

34 Vandenbergh DJ, Persico AM, Hawkins AL, et al. Genomics 1992; 14: 1104-1106

35 Santtila P, Jern P, Westberg L, et al. J Sex Med 2010; 7(4 Pt 1): 1538-1546

36 Safarinejad MR. BJU Int 2011; 108(2): 292-296

37 Zhang Y, Proenca R, Maffei M. Nature 1994; 372(6505): 425-432

38 Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E, et al. Hum Psychopharmacol 2003; 18(6): 457-461

39 Collin M, Hakansson-Ovesjo M, Misane I, et al. Mol Brain Res 2000; 81(1-2): 51-61

40 Jern P, Westberg L, Johansson A, et al. BJU Int 2012; 110(11 Pt C): E1173-E1180

（2014-10-22收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.02.019

中圖分類號R 698.1