痰瘀同治法抗動(dòng)脈粥樣硬化作用研究進(jìn)展

王 營(yíng),何 燕,湯 諾

痰瘀同治法抗動(dòng)脈粥樣硬化作用研究進(jìn)展

王 營(yíng),何 燕,湯 諾

目的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療動(dòng)脈粥樣硬化的手段和方法復(fù)雜多樣,雖然較早期治療效果有所提升,改善了患者生存質(zhì)量,但還有待進(jìn)一步提高。我國(guó)一直致力于發(fā)揮中醫(yī)藥特長(zhǎng),完善現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療過(guò)程中的不足之處。近年來(lái),痰瘀同治法治療動(dòng)脈粥樣硬化性疾病更取得了較顯著的效果,已得到國(guó)家多項(xiàng)科研課題的大力支持。本研究主要對(duì)近5年痰瘀同治法治療動(dòng)脈粥樣硬化的理論、基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)整理綜述,以期促進(jìn)中醫(yī)藥在動(dòng)脈粥樣硬化治療中的規(guī)范應(yīng)用,進(jìn)一步提高動(dòng)脈粥樣硬化治療的整體療效。

動(dòng)脈粥樣硬化;痰瘀同治法;中醫(yī)藥治療;綜述

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是一種以進(jìn)行性脂質(zhì)沉積、纖維組織增生和炎癥細(xì)胞聚集浸潤(rùn)為特征,可累及全身大、中型動(dòng)脈的慢性疾病,引起心、腦、腎等重要臟器的損害,造成嚴(yán)重臨床事件,其中又以AS導(dǎo)致的心腦血管疾病最為嚴(yán)重,已成為危害人類健康的第一位殺手。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[1],僅在美國(guó)每年就有79.5萬(wàn)人發(fā)作1次中風(fēng)。在我國(guó)2006年城市居民前3位死因分別為惡性腫瘤、腦血管疾病、心臟病,占居民死亡總?cè)藬?shù)的62.01%[2]。動(dòng)脈粥樣硬化性疾病已經(jīng)造成了沉重的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。

中醫(yī)典籍中并未出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的病名,但普遍認(rèn)為是由痰瘀互結(jié)于血脈導(dǎo)致血行不暢所致,病變主要在血脈,可涉及“中風(fēng)”“胸痹”“真心痛”等病癥。由于外邪、過(guò)食肥甘厚味等病因致脈道失于通暢,或失于約束,主要可解釋為以下兩點(diǎn):一者血水同源,血脈不行,痰濕不能運(yùn)化,日久痰凝氣滯,內(nèi)蘊(yùn)脈道致脈道不暢,如《醫(yī)學(xué)正傳》所述:“津液稠黏,為痰為飲,積久滲入脈中,血為之濁”;再者,血隨氣行,氣虛不能運(yùn)血,血脈不通失于約束致血脈瘀滯,日久發(fā)為此病,正如《醫(yī)宗必讀》所云:“脾土虛弱,清者難升,濁者難降,留中滯膈,瘀而成痰”。在中藥治療方面也有許多經(jīng)典方藥,如《金匱要略》中治療胸痹的瓜蔞薤白白酒湯、瓜蔞薤白半夏湯等經(jīng)典方劑,《醫(yī)林改錯(cuò)》用血府逐瘀湯治療胸痹心痛等,至今沿用不衰。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究動(dòng)脈粥樣硬化存在的主要問(wèn)題

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展,人們對(duì)于AS的發(fā)生機(jī)制、診斷和治療技術(shù)的認(rèn)識(shí)不斷深化,而且治療后AS性心血管疾病的死亡率也已開(kāi)始顯著下降。對(duì)于AS這一復(fù)雜疾病的認(rèn)識(shí)我們?nèi)蕴幱诔跗陔A段,還有很多亟待解決的問(wèn)題[4]。

1.1 AS的病因、危險(xiǎn)因素和生物標(biāo)記物的不確定性

病因是指疾病發(fā)生的原因,消除病因方可治愈疾病。臨床雖然強(qiáng)調(diào)吸煙、高脂血癥等AS的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素,近年也發(fā)現(xiàn)并提出一些AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但以上因素都不是AS的病因,學(xué)者們?nèi)云毡檎J(rèn)為AS是遺傳和環(huán)境因素相互作用的多因素疾病。

生物標(biāo)記物是指反映疾病變化的因素,與疾病呈一定相關(guān)性,但與疾病無(wú)因果關(guān)系[5]。鑒于新的生物標(biāo)記物不斷涌現(xiàn),美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA)發(fā)布了新型生物標(biāo)記物的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),這有助于生物標(biāo)記物的規(guī)范應(yīng)用[6],幫助臨床診療達(dá)到規(guī)范統(tǒng)一。

1.2 AS發(fā)病機(jī)制及過(guò)程的不確定性 AS的發(fā)病機(jī)制涉及復(fù)雜、龐大的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)[7]。僅選擇網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)或幾個(gè)分子難以有效干預(yù)AS的發(fā)生和發(fā)展,應(yīng)尋找關(guān)鍵調(diào)節(jié)結(jié)點(diǎn),制作關(guān)系圖譜,通過(guò)建立AS發(fā)病機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)觀和動(dòng)態(tài)觀,探究疾病形成及演變的規(guī)律,從整體達(dá)到干預(yù)誘因、治療癥狀的全面治療。

1.3 AS臨床治療的不確定性 雖然臨床診斷和治療AS指南的客觀性和準(zhǔn)確性值得借鑒,然而種族、地域、生活環(huán)境等造成的差異,對(duì)于臨床上此類指南的具體應(yīng)用應(yīng)依據(jù)我國(guó)人口特點(diǎn)因地因人個(gè)體化治療。

AS是全身性疾病,藥物仍是治療AS的關(guān)鍵。他汀類藥物作為基石在臨床廣泛應(yīng)用,臨床研究發(fā)現(xiàn)[814],他汀類藥物大劑量能夠顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平,逆轉(zhuǎn)心肌纖維化,同時(shí)具有抗炎作用,但藥物不良反應(yīng)發(fā)生率也可能隨著用藥劑量的增加而增加。

面對(duì)如此多不確定性,從整體出發(fā)、多靶點(diǎn)協(xié)同整體治療的理念已得到越來(lái)越多的專家共識(shí)。中醫(yī)的整體觀念和辨證論治思想在幾千年的疾病治療史上一直有其優(yōu)勢(shì),臨床上越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始寄希望于中醫(yī)藥,希望通過(guò)中西醫(yī)結(jié)合的方式互補(bǔ)兩種醫(yī)學(xué)方式的不足,共同達(dá)到治病救人的共同理念。

2 痰瘀同治法抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的理論與應(yīng)用研究

2.1 痰瘀同治法抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的癥候理論研究 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為AS的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),痰瘀為患,現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究則解釋為熱毒血瘀相互影響、交織致脈絡(luò)瘀結(jié),沉積于虛損之絡(luò)脈,加重了脈管的損傷,日久形成易損斑塊[15,16],最終導(dǎo)致AS的發(fā)生。2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[17]將中醫(yī)證型分為氣虛血瘀證、痰瘀互結(jié)證、脾虛濕盛證、肝腎陰虛證。孫學(xué)剛等[18]將中醫(yī)證型統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn),在該類疾病中“氣(陽(yáng))虛”“痰濁”“血瘀”是重要的病因,且以“痰濁、血瘀”致病最為多見(jiàn)。賈振華等[19]提取3 469例患者的中醫(yī)證候,用以研究證候間因果關(guān)系,分析共獲得8個(gè)共性證候,其中絡(luò)氣郁滯證占31.94%,絡(luò)氣虛滯證占58.58%;血瘀58.1%、痰濁(熱)42.6%,結(jié)果分析認(rèn)為痰、瘀、熱既是病理產(chǎn)物又是繼發(fā)性致病因素。

2.2 痰瘀同治法抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的現(xiàn)代應(yīng)用“痰濁”“血瘀”既是AS重要的繼發(fā)性病因,同時(shí)又是病理產(chǎn)物,“痰濁”多反映高脂血癥狀態(tài),是AS最主要的危險(xiǎn)因素;“血瘀”則多反映血栓、粥樣斑塊等病理的有形變化。臨床治療中若采用痰瘀同治的方法治療AS將獲益匪淺。王師菡等[20]通過(guò)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究將66例痰瘀互阻型冠心病心絞痛患者分為丹蔞片聯(lián)合西藥治療組及西藥對(duì)照組,結(jié)果顯示治療組臨床總有效率[81.2%(26/32)],顯著優(yōu)于對(duì)照組[43.3%(13/30),P<0.05]。劉永明等[21]發(fā)現(xiàn),從痰瘀論治冠心病能有效改善患者臨床癥狀,提高生活質(zhì)量。

3 痰瘀同治法抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

痰瘀同治法抗動(dòng)脈粥樣硬化作用主要可能是降低血脂穩(wěn)定斑塊、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能抗氧化作用,其次則可能是影響通路中的蛋白表達(dá),減少某些關(guān)鍵炎癥因子的釋放達(dá)到抑制炎癥反應(yīng),發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

3.1 降脂穩(wěn)斑、抗炎抗氧化作用 朱凌云等[22]將160只大鼠隨機(jī)分為空白組、模型組、通脈化濁湯組(丹參、紅花、生蒲黃、生山楂、半夏、茯苓、炒萊菔子)、血脂康對(duì)照組,結(jié)果顯示與模型組相比,通脈化濁湯組的總膽固醇(TC)、LDL-C水平均明顯降低,說(shuō)明痰瘀同治之通脈化濁湯可降低動(dòng)脈粥樣硬化大鼠的血脂。范建嶺等[23]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),痰瘀同治法可調(diào)整脂質(zhì)代謝紊亂,達(dá)到防治AS的目的。劉玉梅等[24]觀察丹蔞片(瓜蔞皮、薤白、丹參、川芎、赤芍、郁金、黃芪、葛根、骨碎補(bǔ)、澤瀉)對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮損傷大鼠的血漿內(nèi)皮素(ET)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、血清一氧化氮合酶(NOS)的影響,發(fā)現(xiàn)丹蔞片能調(diào)整ET/NOS比值及AngⅡ水平,對(duì)血管內(nèi)皮損傷有一定的保護(hù)作用。司秋菊等[25]、張士聰?shù)萚26]認(rèn)為,痰瘀同治可能通過(guò)下調(diào)NF-κB信號(hào)通路的蛋白表達(dá),減少腫瘤壞死因子-α(TNF-α),ICAM-1等炎性因子釋放,抑制炎癥反應(yīng),發(fā)揮抗AS作用。

3.2 影響蛋白和通路的表達(dá) 許穎智等[27]提出,以痰瘀論治為主的中藥復(fù)方可穩(wěn)定AS斑塊,抑制斑塊內(nèi)血管新生,其機(jī)制可能與抑制斑塊內(nèi)VEGF和P38MAPK表達(dá)有關(guān)。高琳等[28]通過(guò)兔頸動(dòng)脈外膜損傷致內(nèi)膜病變的實(shí)驗(yàn)結(jié)果推斷,氧化應(yīng)激水平的升高和p38MAPK的持續(xù)激活,是血管外膜損傷致新生內(nèi)膜形成的可能機(jī)制之一。衡先培等[29]從糖脂代謝和氧化應(yīng)激角度,提出痰瘀同治的中藥復(fù)方(丹參、瓜蔞、川芎、郁金、赤芍、薤白、白僵蠶等)可能具有抗糖尿病AS的作用。除此之外,劉軍蓮等[30]依據(jù)現(xiàn)代蛋白質(zhì)組學(xué)方法,尋找不同痰瘀證候的特異性標(biāo)志蛋白群,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在組間匹配變異度超過(guò)100%的11個(gè)斑點(diǎn)中除2個(gè)斑點(diǎn)未確定外,其余9個(gè)斑點(diǎn)確定為7種不同的蛋白質(zhì)。由此在功能蛋白質(zhì)水平上,為痰瘀證候傳變規(guī)律提供了初步證據(jù),也可能為高脂血癥及AS不同痰瘀證候的微觀診斷、治療及預(yù)后等提供客觀依據(jù)。

4 痰瘀同治法治療動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素與并發(fā)癥

人們對(duì)AS的危險(xiǎn)因素及并發(fā)癥認(rèn)識(shí)的匱乏也是導(dǎo)致我國(guó)AS高發(fā)的原因之一。2012年,Yang等[31]研究顯示,中國(guó)高脂血癥患者與日俱增,但患者對(duì)疾病的知曉率、治療率和控制率僅分別為11.0%、5.1%和2.8%。因此,提高AS的危險(xiǎn)因素與并發(fā)癥的知曉率、治療率和控制率有其必要性。目前階段,臨床上運(yùn)用痰瘀理論治療AS的危險(xiǎn)因素和并發(fā)癥已取得一定的效果。

4.1 高脂血癥 劉影等[32]采用自擬化瘀祛痰方(桃仁、紅花、丹參、三七、郁金、川芎、蒲黃、赤芍、黃芪、葛根、半夏、生三楂、橘皮、甘草等)治療痰瘀型原發(fā)性高脂血癥90例。將患者隨機(jī)分為氟伐他汀高、低劑量組及化瘀祛痰方組,3組臨床癥狀療效總有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且3組均未見(jiàn)影響治療的藥物副反應(yīng)發(fā)生。何豐華等[33]運(yùn)用健脾降脂湯(法半夏12 g,白術(shù)、茯苓、澤瀉、何首烏各15 g,草決明、葛根、山楂、丹參各30 g)配合辛伐他汀治療痰瘀阻遏型高脂血癥,治療組總有效率為95.0%,明顯高于對(duì)照組62.5%;兩組治療前后膽固醇、三酰甘油差異顯著。

4.2 冠心病心絞痛 譚建義[34]將120例冠心病心絞痛患者隨機(jī)分為兩組,治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用丹蔞片,治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組,丹蔞片聯(lián)合西藥治療痰瘀互阻型冠心病心絞痛效果顯著。常立萍等[35]依痰瘀伏邪理論自擬方(生曬參、紅景天、丹參、川芎、瓜蔞、薤白、蒼術(shù)、降香、甘松、山楂、赤芍)配合西藥基礎(chǔ)治療能夠明顯降低PCI術(shù)后冠心病再狹窄發(fā)生率以及心肌梗死再發(fā)率和心衰患病率,明顯改善胸悶痛、心悸、乏力等中醫(yī)癥狀,提高患者生存質(zhì)量。

4.3 頸動(dòng)脈粥樣硬化 黃琳等[36]將124例高血壓合并頸動(dòng)脈硬化患者分為治療組64例、對(duì)照組60例,治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用六君丹參顆粒(黨參、白術(shù)、茯苓、炙甘草、法半夏、陳皮、丹參、檀香、砂仁、水蛭、桂枝)。對(duì)比發(fā)現(xiàn)治療組在改善乏力等臨床癥狀上明顯優(yōu)于對(duì)照組,對(duì)左頸總動(dòng)脈及分叉部、左頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的影響較對(duì)照組明顯,對(duì)全血黏度、血漿黏度的干預(yù)效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)論證明六君丹參顆?？梢愿纳破渑R床癥狀,降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度,達(dá)到治療頸動(dòng)脈硬化的效果。高尚梅[37]提出,中藥方(海藻18 g,昆布18 g,牡蠣18 g,丹參12 g,紅花9 g,赤芍12 g,川芎9 g,牛膝15 g,甘草6 g)。聯(lián)合辛伐他汀口服能顯著降低頸AS患者的IMT,并減少斑塊形成,療效優(yōu)于單純西藥治療。

5 存在問(wèn)題及分析

5.1 存在問(wèn)題 雖然近年痰瘀論治動(dòng)脈粥樣硬化取得了一定的成績(jī),丹蔞片作為痰瘀同治的代表方已取得國(guó)家SFDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床,且獲得較好的臨床療效,但中醫(yī)藥治療仍存在許多問(wèn)題:①大多數(shù)臨床研究樣本數(shù)少,缺少多中心隨機(jī)研究,各地區(qū)臨床研究之間缺少規(guī)范統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),可信度降低。②科研設(shè)計(jì)方案欠規(guī)范,以復(fù)方為基礎(chǔ)的研究,其臨床療效的主要作用成分、藥物間相互作用及聯(lián)合作用的機(jī)制尚不十分明確。③目前痰瘀同治法的具體療效也并未完全研究清楚,更未得到西方醫(yī)學(xué)的認(rèn)同。④動(dòng)脈粥樣硬化的確切作用機(jī)制也尚不完全明確。因此痰瘀論治動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)理論研究與機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究尚待進(jìn)一步深化拓展。

5.2 展望 隨著飲食、生活等不良習(xí)慣的蔓延,AS發(fā)病率越來(lái)越高,雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在不斷地進(jìn)步,然而其選擇空間以及臨床療效的局限性也是不容忽視的,而中醫(yī)藥在此領(lǐng)域可大有作為,其中尤以痰瘀理論與AS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。為促進(jìn)臨床的推廣提供理論和技術(shù)支撐,應(yīng)該努力做好以下研究:①遵循循證醫(yī)學(xué)的理論和方法進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)以獲取更高級(jí)別的臨床證據(jù),增加其可信度和說(shuō)服力;②綜合多學(xué)科現(xiàn)代科技技術(shù),規(guī)范中醫(yī)病癥分類,發(fā)明中醫(yī)儀器,以期結(jié)合現(xiàn)代科技技術(shù)將中醫(yī)證型客觀化、科學(xué)化、實(shí)體化的應(yīng)用于相關(guān)研究;③闡明痰瘀論治動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制?？煽紤]從經(jīng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用和藥物的直接細(xì)胞毒作用入手,從整體、細(xì)胞和分子水平系統(tǒng)深入地探討其作用機(jī)制。同時(shí)深度挖掘相關(guān)古籍的理論內(nèi)涵,提供理論支撐。最終通過(guò)不斷總結(jié)和發(fā)展找到安全、有效的治療方案。

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The Antiathero sclerotic Effects of Removing Both Phlegmand Blood Stasis Therapy

Wang Ying, He Yan,Tang Nuo
Longhua Hospita l Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai200032,China Corresponding Author:Tang Nuo

The means and methods of modern treatment of atherosclerosis is complex and diverse,although the effect of treatment has enhanced more than before,improving the quality of life of patients,there needs to be further improved.China is committing to playing to the advantages of Chinese medicine,and improving the deficiencies of modern medical treatment.In recent years,phlegmtreatment of athero sclerotic disease,strongly supported by a number of national research projects,has made a more significant effect.The purpose of this review which systematically organize and review on the theory,a basic and clinical studies in treating both phlegmand blood stasis in the treatment of atherosclerosis in recent 5 years,is that promote standardized application of Chinese medicine in the treatment of atherosclerosis,further improving the overall efficacy of atherosclerosis.

atherosclerosis;removing both phlegmand blood stasis therapy;Chinese medicine treatment;review

R541 R255

:A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.07.013

1672-1349(2015)07-0899-04

2014-10-26)

(本文編輯王雅潔)

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No.81173220);上海市衛(wèi)生局資助項(xiàng)目(No.20114041);吳階平醫(yī)學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.320.6750. 12182)

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院(上海200032)

湯諾,E-mail:tangnuo2002@163.com