非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

任劍羽,牛秀茹,孫 佳,楊志強(qiáng)

非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

任劍羽,牛秀茹,孫 佳,楊志強(qiáng)

隨著老齡化社會進(jìn)程的加快,罹患認(rèn)知功能障礙的老年人越來越多,認(rèn)知功能障礙已成為影響中老年人健康和生活質(zhì)量的重要疾病。血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)是在重新認(rèn)識和批判血管性癡呆(VaD)的基礎(chǔ)上提出來的,目的在于對其早期干預(yù)。而非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙(VCIND)恰好處于VCI的早期。早期干預(yù)可延緩患者認(rèn)知功能的衰退及精神和行為癥狀的發(fā)展,有助于維持患者基本的認(rèn)知功能,提高日常生活能力,減少患者住院日,以便節(jié)約醫(yī)療資源。本研究就非癡呆性血管性認(rèn)知功能障礙的概念、危險(xiǎn)因素、流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)及治療等方面進(jìn)行綜述。

非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙;血管性癡呆;危險(xiǎn)因素;流行病學(xué)

血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment, VCI)的概念是由Hachinski和Bowlerl[1]于1993年首次提出。VCI指所有腦血管危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病和高脂血癥等)、明顯(如腦梗死和腦出血等)或不明顯的腦血管病(如腦白質(zhì)疏松和慢性腦缺血)引起的從輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)到癡呆的一大類綜合征。它包括存在認(rèn)知障礙但尚未達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)的早期VCI,即非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙(vascularcognitiveimpairmentnodementia, VCIND)、血管性癡呆(vascular dementia,VaD)和混合性癡呆(mixed dementia,MD)。VCI概念的提出彌補(bǔ)了VaD概念的滯后性,體現(xiàn)了早期預(yù)防和早期干預(yù)的新觀念。

VaD是迄今為止唯一可以預(yù)防的癡呆,早期治療具有可逆性,在日常生活受到影響前進(jìn)行干預(yù),可避免發(fā)展到不可逆的VaD晚期階段[2,3]。2007年中國血管性認(rèn)知功能障礙專家共識中提出VCIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:①不符合癡呆標(biāo)準(zhǔn);②認(rèn)知損害被認(rèn)為是血管性,有突然起病、階梯樣病程、斑片狀認(rèn)知損害的證據(jù);③有動脈粥樣硬化證據(jù)、局灶體征和影像學(xué)證據(jù);④有血管性危險(xiǎn)因素,但不含僅有血管性危險(xiǎn)因素而無梗死/缺血體征者。

1 流行病學(xué)

目前對血管性癡呆及老年性癡呆的調(diào)查研究較多,而對VCIND的調(diào)查較少,有調(diào)查顯示[4]在60歲以上老人中,癡呆的患病率達(dá)到5%,而MCI約為15%。而在加拿大健康和老年研究中心(CSHA)對10 263名隨機(jī)選擇的社區(qū)居民和住院患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)65歲或以上老年人中VCI的患病率約為5%,并隨年齡增長而增長,其中65歲～84歲老年人中VCIND所占比率最高,而85歲以上者M(jìn)D的患病率逐漸升高。5年隨訪發(fā)現(xiàn),VCIND患者中46%進(jìn)展為癡呆,52%死亡。同時(shí)一項(xiàng)來自新加坡地區(qū)的研究報(bào)道,對252例短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischaemic attack,TIA)和無殘疾的缺血性腦卒中患者進(jìn)行為期1年的追蹤研究結(jié)果顯示,最初無認(rèn)知損害患者占56%,VCIND占40%,癡呆占4%,1年后有31%的VCIND患者認(rèn)知損害癥狀恢復(fù),10%的無認(rèn)知損害患者發(fā)展為VCIND,11%的VCIND患者發(fā)展為癡呆[5]。重慶卒中研究[6]調(diào)查了434例年齡<55歲的缺血性腦卒中患者,發(fā)現(xiàn)腦卒中后3個(gè)月VCI[簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)得分≤24分]的發(fā)生率為37.1%。而近年涂秋云等[7]研究顯示,年齡≥40歲的缺血性腦卒中患者的VCI患病率為41.8%。故卒中發(fā)病年齡越早,VCI發(fā)病率越高,同時(shí)VCIND的發(fā)病率亦越高。另外一項(xiàng)尸檢病理研究顯示[8],900例癡呆病例中,VaD只占9.4%,在臨床診斷為很可能或者可能VaD病例中病理診斷為單純VaD只有2.9%。一些研究提示VaD只占癡呆的2%～3%,其他一些研究顯示即使進(jìn)行嚴(yán)格的尸檢在大型的癡呆系列中幾乎不存在單純的VaD。盡管混合類型的癡呆比單純的AD或者VaD更常見,但目前尚沒有混合型癡呆的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。在亞洲,VD較AD更為普遍。有文獻(xiàn)報(bào)道腦卒中后3個(gè)月VCIND發(fā)生率在26.9%[9],可以看出,我國血管性認(rèn)知損害的發(fā)病率亦較高,且社會和家庭負(fù)擔(dān)較重。因此,血管性認(rèn)知損害的研究對于預(yù)防癡呆發(fā)生、減少社會和家庭支出、改善患者生存質(zhì)量,具有重大現(xiàn)實(shí)意義。

2 危險(xiǎn)因素

關(guān)于VCI、VCIND的危險(xiǎn)因素,有研究表明[10], VCIND有糖尿病、高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、高同型半胱氨酸血癥、顱內(nèi)外動脈狹窄、腦白質(zhì)稀疏的患者的發(fā)生率均顯著高于認(rèn)知正常組(P<0.05)。而在患者年齡、受教育年限及性別構(gòu)成方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Logistic回歸分析顯示,糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、腦白質(zhì)稀疏是VCIND發(fā)生的危險(xiǎn)因素。且Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)量表(ESSEN)評分的高危組蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分低于低危組(P< 0.05)。另外眾多研究證實(shí)VCIND的發(fā)生具有高齡、低文化程度的人口學(xué)特征[11,12]。另有眾多研究中都有報(bào)道高同型半胱氨酸血癥患者在神經(jīng)心理的評分中存在不同程度認(rèn)知受損的表現(xiàn)[13,14]。且血同型半胱氨酸大于15μmol/L人群的認(rèn)知受損程度是小于15μmol/L人群的2.5倍。有研究表明[15],阿托伐他汀調(diào)脂治療的同時(shí)能改善VCI患者認(rèn)知功能,改善VCIND患者認(rèn)知功能的作用優(yōu)于VaD患者故考慮高脂血癥為非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。CHS研究中許多患者基線MRI結(jié)果顯示白質(zhì)高信號、多發(fā)梗死灶(額葉、顳葉、丘腦及基底節(jié)區(qū))梗死以及腦室體積增大,額葉萎縮和腦動脈硬化,均是VCI的危險(xiǎn)因素。另有研究表明存在明顯血流動力學(xué)異常和腦供血不足,頸內(nèi)動脈系統(tǒng)供血不足VCIND明顯高于正常對照組。故頸動脈粥樣硬化是血管性癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。血漿總磷脂(AP)水平增高,VCIND的發(fā)病率也明顯增高[17]。有文獻(xiàn)報(bào)道血清Tr4、游離甲狀腺素(FT4)可能參與VCIND的發(fā)病機(jī)制[18,19]。VCIND組患者的T4水平顯著低于非認(rèn)知功能障礙組。故提示甲狀腺素水平減低是VCIND的危險(xiǎn)因素。近年來有研究[20]表明血漿纖維蛋白原(FIB)水平與VCI患者認(rèn)知功能下降程度呈顯著相關(guān),血漿高FIB水平會增加VCI患者進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。另有研究[21]提示內(nèi)皮素(ET-1)增高亦是血管性認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。2010年江意春等[22]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的多態(tài)性中含T的等位基因亦是VCIND的危險(xiǎn)因素。另有新的研究提示抗肺炎衣原體抗體更常見于VaD。

3 臨床特點(diǎn)

VCIND患者的臨床表現(xiàn)為記憶力、時(shí)間定向力,執(zhí)行能力有所下降,但近幾年,劉立平等[23]對30例血管性癡呆患者認(rèn)知功能評定及影像學(xué)檢查分析顯示, VD患者以記憶減退、語言認(rèn)知相關(guān)的功能障礙、視覺空間認(rèn)知功能障礙和注意障礙為突出表現(xiàn)。陳偉等[24]研究用洛文斯頓認(rèn)知功能評定量表(LOTCA)評定腦卒中無明顯認(rèn)知障礙患者,發(fā)現(xiàn)認(rèn)知損害特征與其吻合;LOTCA能很好地檢測出VaD、VCIND的認(rèn)知損害特征,可以早期發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知損害,較簡易智力狀況檢查量表(MMSE)敏感,適用于VCIND的評定。另外有研究顯示[25],VCIND患者的ERP-P300特點(diǎn)為P300潛伏期、N200-P300波間期延長,P300波幅減低;而VaD組除上述特點(diǎn)外,N200潛伏期、P200-N200波間期延長。P300能客觀反映VCIND患者早期認(rèn)知功能障礙。

周滟等[26]研究發(fā)現(xiàn)VCI的全腦各向異性分?jǐn)?shù)(FA)和平均擴(kuò)散率圖像分析直方圖:全腦平均各向異性分?jǐn)?shù)值降低,FA峰高增高。畫鐘測驗(yàn)(WMH)評分、平均FA值、FA峰高。朱穆峰等[27]對VCIND的睡眠結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn),VCIND患者睡眠總時(shí)間減少,覺醒時(shí)間增加,第1階段睡眠增加,第2階段和第3階段睡眠減少,快速動眼期(REM)縮短,睡眠效率下降。近年有研究顯示[28],VCI患者血清sCD40L水平明顯升高。李秋俐等[29]對輕度認(rèn)知功能障礙的臨床特點(diǎn)研究顯示,VCIN患者存在執(zhí)行功能異常,畫鐘測驗(yàn)、畫圖、語言、連線A和B、Stroop字和色、阿爾茨海默病評價(jià)量表認(rèn)知分表(ADAS-cog)總分和單詞回憶分項(xiàng)的Z值低于對照組的1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,簡易智能狀態(tài)檢查、語言流暢性測驗(yàn)、數(shù)字符號轉(zhuǎn)換、Stroop字和色、ADAS-cog單詞辨認(rèn)成績Z值低于對照組的1～1.5標(biāo)準(zhǔn)差。亦有研究表明蒙特利爾認(rèn)知評估(MOCA)量表可作為早期VCI的有效篩選工具,篩選VCIND患者方面優(yōu)于MMSE量表[30]。

4 治療方法

臨床上治療認(rèn)知功能障礙的藥物,主要包括[31]:①膽堿酯酶抑制藥(ChEI),例如鹽酸多奈哌齊(安理申)、加蘭他敏、卡巴拉汀、石杉堿甲等。基于血管性認(rèn)知損害存在膽堿能神經(jīng)元功能減退,基底節(jié)膽堿能核團(tuán)局部缺血時(shí)引起膽堿能神經(jīng)元缺失。因此,提高膽堿能神經(jīng)元功能可能是膽堿酯酶抑制藥治療VCI的理論依據(jù)。②改善腦循環(huán)藥及神經(jīng)細(xì)胞代謝激活藥,包括尼麥角林、丁咯地爾、長春胺、環(huán)扁桃酯、吡咯脘酮等。例如奧拉西坦,為神經(jīng)細(xì)胞代謝激活藥,具有增加神經(jīng)傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)離子流的作用,同時(shí)對中樞性膽堿能神經(jīng)通路有刺激作用,并可以改善記憶。這些藥物能夠擴(kuò)張血管,增加腦血流量及腦組織對氧和葡萄糖的利用,改善腦梗死后遺癥,具有抑制血小板聚集和抗血栓作用,并可以改善記憶。③神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)藥,包括鈣拮抗藥(尼莫地平)以及N -甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體阻斷藥(美金剛)。前者能夠抑制鈣離子超載,延緩患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)展,同時(shí)降低腦血管性不良事件的發(fā)生,尤其對皮質(zhì)下缺血性血管性認(rèn)知損害有益;后者可有效抑制缺氧時(shí)突觸前興奮性氨基酸的釋放,以減輕大腦在缺血、缺氧時(shí)對神經(jīng)元的損害,達(dá)到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的目的。④雌激素替代療法。雌激素可刺激乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì),激活神經(jīng)生長因子,有促進(jìn)和維持神經(jīng)功能、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。有研究[32]運(yùn)用神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)方法對執(zhí)行功能、記憶及其他認(rèn)知功能檢查。結(jié)果有計(jì)劃、有目的、有針對性的早期護(hù)理和康復(fù)訓(xùn)練可明顯改善非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙的癥狀,提高生活質(zhì)量,且執(zhí)行功能測驗(yàn)成績顯著高于對照組。楊姍杉等[33]曾對丁苯酞軟膠囊治療血管性認(rèn)知功能障礙進(jìn)行分析,共納入5個(gè)研究,合計(jì)494例患者。Meta分析結(jié)果顯示,丁苯酞軟膠囊治療組療效好于對照組,提示丁苯酞軟膠囊治療血管性認(rèn)知功能障礙有效,但安全性有待于進(jìn)一步研究。易建等[34]觀察恩必普聯(lián)合穴位刺激治療輕度血管性認(rèn)知功能障礙,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者不僅MMSE總評分增加,而且其回憶力、記憶力及注意力各單項(xiàng)評分均有顯著改善,平均血流速度亦有顯著提高(P<0.01)。有研究[35]證明石杉堿甲具有改善VCIND認(rèn)知功能受損的作用。鄧曉玲等[36]應(yīng)用腦脈泰治療VCIND患者,第12周時(shí)MMSE、CDT評分與治療前及常規(guī)治療組比較均有明顯改善。故腦脈泰膠囊可有效改善VCIND患者的認(rèn)知功能損害。未發(fā)現(xiàn)有其他不良反應(yīng),說明其安全性較好。有研究結(jié)果顯示[37],鹽酸美金剛可改善VD患者的認(rèn)知功能,且其療效優(yōu)于吡拉西坦。但鹽酸美金剛應(yīng)用于VD的治療還有待多中心大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。李小黎[38]采用銀杏葉片治療VCIND,應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評估量表觀察治療前后非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙的認(rèn)知能力變化。銀杏葉治療組予以銀杏葉片19.2 mg口服,每日3次,療程為3個(gè)月。結(jié)果:治療3個(gè)月后,蒙特利爾認(rèn)知評估量表中的執(zhí)行能力、注意力、抽象、延遲記憶、定向力等評分較治療前和對照組治療后均有明顯提高。

5 小 結(jié)

近年來,對VCIND的研究關(guān)注越來越多,因?yàn)榧词褂休p微認(rèn)知損害的患者也會出現(xiàn)對生活有重大影響的殘疾,可能出現(xiàn)認(rèn)知功能的惡化,但是同時(shí)也有更多預(yù)防和治療的機(jī)會。盡管如此,VCIND確實(shí)存在較大的進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn),但目前臨床上對VCIND缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),且治療上,尚無明確的治療方案,且進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)高,研究其風(fēng)險(xiǎn)因素及治療方法,延緩或是避免其發(fā)展為癡呆是今后的重要任務(wù)。

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R743 R255.2

:A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.02.026

:1672-1349(2015)02-0207-04

2014-08-19)

(本文編輯郭懷印)

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