線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中樣發(fā)作綜合征5例分析

康 凌，鄭?；?/p>

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中樣發(fā)作綜合征5例分析

康 凌，鄭?；?/p>

目的 總結(jié)線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中樣發(fā)作 (MELAS )綜合征的臨床、影像、電生理、血清學及病理學特點及治療方法。 方法 回顧性分析5例MELAS綜合征患者的臨床資料。結(jié)果 本組患者中男2例，女3例，平均年齡24．3歲；均為卒中樣起病伴癲癇發(fā)作，視物不清2例，運動不耐受2例，偏癱1例，頭痛3例，認知功能障礙3例，精神異常2例。頭顱MRI檢查提示頂、枕葉和 (或)顳葉長或稍長T1、T2信號，及Flare高信號病灶，呈腦回樣改變，均未見強化。2例患者肌肉活檢發(fā)現(xiàn)有肌纖維變性，橫紋消失或斷裂，肌膜下出現(xiàn)不規(guī)則的不整紅邊纖維(RRF)。2例行基因檢測發(fā)現(xiàn)有mtDNA A3243G位點突變。 結(jié)論 MELAS綜合征好發(fā)于青少年，以卒中樣起病伴癲癇發(fā)作，可有視、聽力減退以及認知功能障礙等； 病變主要累及雙側(cè)大腦半球后部皮質(zhì)(顳頂枕)，呈腦回樣改變；肌肉活檢發(fā)現(xiàn)RRF。

線粒體腦肌?。桓呷樗嵫Y；腦卒中樣發(fā)作；臨床特點；影像學；電生理；肌肉病理

線粒體腦肌病是一組臨床少見的代謝性疾病， 其特征為輕度活動后即感到極度疲乏無力，休息后好轉(zhuǎn)，病變同時累及骨骼肌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中樣發(fā)作 (MELAS)綜合征是一組由于線粒體DNA (mtDNA)或核DNA (nDNA)發(fā)生缺失或突變，線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常導致的、以卒中樣發(fā)作(SLE)為主要臨床特點，并伴隨身材矮小、耳聾等多系統(tǒng)受累的母系遺傳性線粒體病[ 1，2 ]。本研究對5例MELAS綜合征患者的臨床資料進行回顧分析，探討臨床、影像、電生理、肌肉病理等特點。

1 資 料

1．1 一般資料 收集2008年12月—2014年3月住院或曾經(jīng)住院的MELAS綜合征患者5例。2例行肌活檢確診，3例基因檢測。男2例，女3例；年齡14歲～37歲，平均24．3歲；病程1個月至6年，平均8個月。 該組患者既往體健，無特殊家族史。1例患者入院前診斷為腦梗死，于當?shù)蒯t(yī)院治療1月余仍遺留精神癥狀。2例患者曾按病毒性腦炎、癥狀性癲癇治療，病情遷延、反復。3例中2例系母女。女兒13歲發(fā)病，母親37歲發(fā)病。2例男性患者中1例表現(xiàn)“癥狀性癲癇、雙下肢無力”，以“顱內(nèi)多發(fā)病變”住院。另一例因“頭痛、視物不清、反復癲癇發(fā)作”曾按照脫髓鞘疾病診治。其中4例均有癥狀性癲癇。

1．2 臨床表現(xiàn) 卒中樣起病或癲癇發(fā)作，伴有頭痛者多見。5例中視物不清2例，頭痛3例，偏癱1例，認知功能障礙3例，偏癱1例，精神異常2例。運動不耐受2例。

1．3 實驗室檢查 血常規(guī)、生化檢查、血氣分析、腫瘤標記物、免疫全項指標等均未見明顯異常；心電圖、胸部Χ線片、肝膽胰脾B超檢查未見異常。2例患者血清肌酶：肌酸激酶(CK)68 U/L～311 U/L。3例患者運動后血乳酸(7．4±1．5)mmol/L，比運動前血乳酸水平 (3．6± 1．1)mmol/L明顯升高，2例未能配合檢查。5例行腰穿腦脊液(CSF)檢查，2例有蛋白含量輕度升高，其他各項無異常。腦電圖(EEG)檢查重度異常1例，中度異常2例，輕度異常1例；其中3例顳葉出現(xiàn)棘波灶。3例肌電圖檢查顯示神經(jīng)源性損害，表現(xiàn)為感覺傳導速度減慢；未見異常1例；1例未能配合檢查。

1．4 影像學檢查 5例頭顱MRI檢查均異常，表現(xiàn)為腦回樣、片狀長或稍長T1、T2信號。病灶多集中于大腦后部，單側(cè)或雙側(cè)顳、頂、枕葉。其中頂、枕葉2例，顳、枕葉2例，或顳、頂、枕葉1例。只有1例大腦腳、丘腦累及。4例Flare、DWI高信號病灶，邊界不清，信號欠均勻，病灶呈灶狀壞死性改變；其中累及雙側(cè)3例。5例患者行MRI增強掃描未見異常強化。3例行頭顱CTA檢查均未見異常。

1．5 病理學檢查 5例中病理學檢查2例。該2例患者取肱二頭肌進行病理檢查，分別予肌肉標本HE染色及MGT染色。光鏡下觀察均可見肌纖維變性，橫紋消失或斷裂。肌膜下出現(xiàn)不規(guī)則的不整紅邊纖維(RRF)和紅色破碎纖維。3例患者在外院行線粒體腦肌病致病基因篩查，其中2例顯示mtDNA A3243G位點雜合突變。1例未顯示mtDNA A3243G位點雜合突變。

1．6 治療與預后 給予5例患者大劑量B族維生素、維生素C 和輔酶Q10，同時輔以清除自由基、營養(yǎng)神經(jīng)和抗癲癇藥等治療；3周～4周后5例年輕患者臨床癥狀顯著改善出院。出院后門診隨訪3月至2年，病情未再發(fā)。1例因病程較長，癲癇發(fā)作、認知功能減退伴精神癥狀，MRI示腦萎縮、腦室擴大。遺留間斷精神癥狀。

2 討 論

線粒體遺傳病是線粒體DNA (mtDNA)或核DNA (nDNA)由于各種原因發(fā)生基因突變，使線粒體酶功能缺陷、三磷酸腺苷(ATP)合成障礙，不能維持細胞的正常生理功能，產(chǎn)生氧化應激使氧自由基生成增加，誘導細胞凋亡。

2．1 臨床主要癥狀 進行性肌病表現(xiàn)： 以骨骼肌極度不能耐受疲勞為主要表現(xiàn)，表現(xiàn)為全身乏力，往往輕度活動后即感極度疲乏，休息后好轉(zhuǎn)，四肢近端肌無力較重。顱神經(jīng)及周圍神經(jīng)受累：慢性進行性眼外肌麻痹、視網(wǎng)膜變性、神經(jīng)性耳聾及周圍神經(jīng)病等癥狀，血管性頭痛及卒中樣發(fā)作。中樞神經(jīng)病變：發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作、共濟失調(diào)、智能減退等。乳酸代謝異常。其他多系統(tǒng)損害。

2．2 臨床特征 MELAS綜合征為較常見的線粒體腦肌病。1984年P(guān)avlakis首先報道了MELAS綜合征。 青少年發(fā)病，多為母系遺傳； 運動不能耐受及無力癥狀多見；甚至有時成為首發(fā)癥狀。卒中樣發(fā)作為特點，并發(fā)癲癇及發(fā)作性頭痛。神經(jīng)功能障礙：輕偏癱、失語、皮質(zhì)盲或耳聾等神經(jīng)功能缺損癥狀。臨床癥狀反復發(fā)作，可逐漸出現(xiàn)智能下降、癡呆及神經(jīng)性耳聾等。 輔助檢查：腦脊液蛋白含量正常，血乳酸增高。EEG檢查多有異常：顯示為棘慢波綜合?？捎屑‰妶D的改變：四肢肌肉呈肌源性損害。CT發(fā)現(xiàn)：蒼白球鈣化、腦梗死、腦萎縮。MRI皮層有層狀異常信號的特征所見?；驒z測：可見A3243或A3271核苷酸位點突變。

2．3 實驗室檢查 線粒體疾病血清乳酸值的升高是重要診斷篩選指標。血清乳酸/ 丙酮酸比值是細胞內(nèi)氧化還原代謝指標，比值<20為正常。呼吸鏈缺陷時增高。80%線粒體病患者血清乳酸增高。血乳酸 / 丙酮酸最小運動量實驗：運動前乳酸、丙酮酸水平高于正常，或運動后5 min尚不能恢復至正常水平均為異常；乳酸/丙酮酸比值運動前<7或>17，運動后 <7 或>22，則有診斷意義。

2．4 影像學檢查 CT影像學特征為：蒼白球異常鈣化，幕上多發(fā)病灶，多呈對稱性低密度，而雙側(cè)蒼白球鈣化為MELAS綜合征的影像學特征之一。MRI診斷：①雙側(cè)半球后部多發(fā)卒中樣稍長T1、長T2信號。皮層及皮層下層狀異常信號為MELAS型線粒體腦肌病的特征性表現(xiàn)。②病變范圍不按照動脈供血區(qū)分布，多見雙側(cè)半球后部即顳、枕、頂葉皮層多發(fā)卒中樣異常信號，皮層及皮層下白質(zhì)，可見皮層的層狀異常信號。與腦梗死的病灶不同的是，MELAS綜合征病變分布及形態(tài)與大血管分布區(qū)無關(guān)。而腦梗死病灶主要與血管分布區(qū)域有關(guān)，病灶形態(tài)往往呈楔形。③急性發(fā)作期：病變區(qū)腫脹，有輕度占位效應。增強掃描可出現(xiàn)腦回狀強化?？赡苁茄X屏障破壞和高灌注引起局部的滲出和循環(huán)障礙所致。亞急性期：可合并灰質(zhì)有局灶性出血灶。慢性期：皮層萎縮及多發(fā)性軟化灶。腦炎也可表現(xiàn)為腦回狀的異常信號。④MRS (核磁共振波譜成像)其優(yōu)勢在于提供組織的生化和代謝信息，MRS能在患者腦組織檢測到乳酸峰升高和天門冬氨酸峰下降，說明存在腦神經(jīng)元細胞發(fā)育不良和乳酸堆積。并且乳酸峰的高低與神經(jīng)精神癥狀的嚴重程度呈正相關(guān)，對MELAS綜合征具有重要意義。而在腦梗死、脫髓鞘病變及腦膿腫不會出現(xiàn)乳酸高峰。 因此，MRI及MRS檢查對MELAS綜合征的早期診斷具有重要的價值。線粒體腦肌病的MRI表現(xiàn)具有一定特征，但缺乏特異性。影像學診斷中具有以下3點：病灶范圍彌散，不呈血管性分布；病灶強化不明顯；病灶水腫帶小、溝回清晰(腦萎縮)，占位效應輕。

2．5 電生理檢查 肌電圖為常用首選檢查之一，60% 以上的病例表現(xiàn)為肌源性損害，少數(shù)病例神經(jīng)傳導速度減慢，提示為周圍神經(jīng)損害。腦電圖對線粒體腦病伴癲癇發(fā)作有意義，可見癲癇腦電圖特有的棘慢波綜合、尖慢波綜合等。

2．6 肌肉病理檢查及基因檢測 肌肉病理組織活檢是診斷MELAS綜合征的重要依據(jù)，特別是肌肉標本Gomori染色在光鏡下可不規(guī)則的不整紅邊纖維 (RRF)，對診斷MELAS綜合征具有重要的意義。本組2例患者肌肉病理檢查均發(fā)現(xiàn)RRF。但RRF并非MELAS綜合征所特有，其他疾病如多發(fā)性肌炎、進行性肌營養(yǎng)不良等也可見；目前基因?qū)W檢測正逐漸成為線粒體腦肌病的重要診斷方法。線粒體腦肌病的mtDNA突變主要分為點突變和大片段缺失。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了100多個不同的病理性點突變和200多個類型的缺失，近80%的MELAS綜合征患者為mtDNA3243G突變。本組2例患者于外院行基因檢測證實為mtDNA A3243G突變。

本組5例年齡10歲～40歲，最小14歲，且患者中2例系母女。發(fā)病至確診時間1月至6年。該組患者病程中病情反復，出現(xiàn)卒中樣發(fā)作，癲癇發(fā)作，多伴有頭痛，伴或不伴有運動后乏力等癥狀。其影像學特點：5例MELAS綜合征患者的MRI影像均顯示腦內(nèi)異常改變。病灶主要累及單側(cè)或雙側(cè)顳、頂、枕葉的皮層及皮層下白質(zhì)區(qū)。1例大腦皮層灰質(zhì)神經(jīng)核團受累。病灶縮小、腦葉萎縮。病情反復遷延或發(fā)作，新老病灶交替出現(xiàn)。腦電圖、肌電圖均異常。 2例行肌肉活檢：肌膜下出現(xiàn)不規(guī)則的不整紅邊纖維(RRF)和紅色破碎纖維?；驒z測：2例顯示mtDNA A3243G位點基因突變。

3 MELAS 的治療策略

3.1 對癥治療 控制癲癇發(fā)作：MELAS 患者應避免選用丙戊酸類抗癲癇藥物，因為這類藥有肝毒性，能引起線粒體陣發(fā)性去極化改變,損害線粒體內(nèi)膜。丙戌酸還能損傷線粒體復合物 IV以及 COX 的質(zhì)子泵，加重患者 OXPHOS 損傷，誘發(fā) MELAS 患者癲癇發(fā)作[3]。降糖治療:對于線粒體疾病所致的 2 型糖尿病治療上首選磺脲類降糖藥，應避免使用二甲雙胍，以防加重患者的乳酸酸中毒癥狀。 增加線粒體供能：肌醇、輔酶Q10、 左卡尼丁、精氨酸、維生素 B族、 C族、E族以及ATP等藥物均可改善 MELAS患者運動后肌無力癥狀。輔酶 Q10( 每日3次，每次 50 mg)與左-卡尼汀( 每日3次，每次 1 g)聯(lián)用能顯著提高線粒體氧化磷酸化功能[4]。MELAS 發(fā)病急性期靜脈注射 L-精氨酸，還可有效緩解卒中樣發(fā)作的癥狀[5]。

3．2 基因治療 是將有治療作用的基因以一定方式導入人體靶細胞以糾正先天基因缺陷，發(fā)揮治療作用的新技術(shù)。 異位表達技術(shù)：如體外合成線粒體自身編碼缺陷蛋白基因，轉(zhuǎn)染到患者體內(nèi)，以增加野生型 ATP6 酶蛋白的表達。 線粒體異質(zhì)狀態(tài)治療策略的調(diào)整：以往研究采取反基因鏈物質(zhì)抑制mtDNA的復制、藥物(如寡霉素)干擾異質(zhì)狀態(tài)及基因移位等方法，但受到 mtDNA 的多拷貝性、高度異質(zhì)性及不能在活細胞細胞器內(nèi)操作等特點的局限。隨后的研究主要在細胞水平，通過定向內(nèi)切酶靶向減少突變型的比例至閾值效應之下以增加基因治療的可行性。近年又應用新的蛋白轉(zhuǎn)染技術(shù)，在活細胞的細胞器內(nèi)表達和轉(zhuǎn)運人的 mtDNA[6]。

本組線粒體腦肌病未能早期明確診斷，不同醫(yī)院初診過程中曾被誤診為腦梗死、病毒性腦炎、癥狀性癲癇、脫髓鞘疾病等。分析可能有如下原因：起病初，神經(jīng)癥狀表現(xiàn)不特異，運動不耐受癥狀未得到關(guān)注。不典型表現(xiàn)以頭痛、精神癥狀、癲癇發(fā)病被誤診為腦炎。病灶多發(fā)性、病程反復性又與脫髓鞘疾病相混淆。卒中樣發(fā)作及早期影像學表現(xiàn)易誤診為腦梗死。

對于青少年，出現(xiàn)卒中樣發(fā)作、癲癇和運動不能耐受的癥狀，在排除了腦血管病、顱內(nèi)腫瘤、炎癥等疾病后，結(jié)合電生理特點，抓住MRI特征性的改變，警惕MELAS綜合征的可能。及時進行肌肉病理學檢查和基因檢測，做到早診斷、早治療，改善預后。

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[2] 白亞輝，任傳成．線粒體DNA突變與線粒體腦肌病[J]．臨床神經(jīng)病學雜志，2008，21：471．

[3] Lin CM，Thajeb P．Valproic acid aggravates epilepsy due to MELAS in a patient with an A3243G mutation of mitochon- drial DNA[J] ．Metab Brain Dis，2007，22( 1)：105-109．

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(本文編輯 王雅潔)

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