Rasmussen腦炎的病因及發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀

陳 帥，王一松，關(guān)宇光，安 靜，欒國(guó)明

（1首都醫(yī)科大學(xué)第十一臨床學(xué)院，北京三博腦科醫(yī)院神經(jīng)外科；2北京市癲癇病臨床醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3北京腦重大疾病研究院癲癇研究所，北京100093）

Rasmussen腦炎的病因及發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀

陳 帥1，2，3，王一松2，3，關(guān)宇光1，2，3，安 靜2，3，欒國(guó)明1，2，3

（1首都醫(yī)科大學(xué)第十一臨床學(xué)院，北京三博腦科醫(yī)院神經(jīng)外科；2北京市癲癇病臨床醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3北京腦重大疾病研究院癲癇研究所，北京100093）

Rasmussen腦炎是一種起病于兒童期、病因不明的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以難治性癲癇、進(jìn)展性肢體偏癱及認(rèn)知功能障礙為臨床特點(diǎn).該病常侵犯一側(cè)腦半球，由于病因尚不清楚，病變側(cè)大腦半球切除術(shù)是目前唯一有效的治療方法.該病致殘率高，給患者的身心帶來(lái)了極大痛苦，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān).其病因及機(jī)理未明，發(fā)病表現(xiàn)多樣，這使得Rasmussen腦炎的早期發(fā)現(xiàn)和治療顯得異常困難.目前國(guó)內(nèi)尚缺少對(duì)Rasmussen腦炎病因和機(jī)制的系統(tǒng)介紹，本研究?jī)H對(duì)Rasmussen腦炎的病因及其機(jī)制的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，供國(guó)內(nèi)同行參考.

Rasmussen腦炎；病毒感染；體液免疫；細(xì)胞免疫

0　引言

Rasmussen腦炎（Rasmussen encephalitis，RE）是一種罕見散發(fā)、起病于兒童期的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，典型表現(xiàn)為部分性癲癇頻繁發(fā)作或持續(xù)狀態(tài)，伴有進(jìn)展性一側(cè)肢體偏癱及智能障礙，疾病發(fā)展至后期患者常出現(xiàn)一側(cè)肢體偏癱并頻繁抽搐及嚴(yán)重的認(rèn)知障礙［1］.大腦半球離斷的確能夠在很大程度上減少癲癇發(fā)作和認(rèn)知功能進(jìn)一步惡化，但手術(shù)最佳治療時(shí)機(jī)缺乏可靠循證學(xué)依據(jù)［2］，且手術(shù)不可避免會(huì)帶來(lái)后遺癥［3］.該病由來(lái)自蒙特利爾神經(jīng)病研究所的Rasmussen等［1］于1958年首次報(bào)道.幾十年來(lái)，人們對(duì)該病進(jìn)行了大量研究，雖然目前仍然不能明確其病因和發(fā)病機(jī)制，但在細(xì)胞免疫、自身免疫以及病毒感染學(xué)說(shuō)等方面取得了一些進(jìn)展.為此，本研究將根據(jù)文獻(xiàn)中關(guān)于Rasmussen腦炎的病因和機(jī)制研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述.

1　病毒感染學(xué)說(shuō)

1958年，Rasmussen［1］收治了3名特殊的局灶性癲癇兒童，其術(shù)后腦組織病理特征主要為：淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)節(jié)增生，外周血管套形成等炎性反應(yīng)性病變，與病毒性腦炎相似，因此將其定義為一種新型腦炎，并指出其病因可能與病毒感染有關(guān).而后，Asher和Gajdusek的研究也指出：RE腦組織病理表現(xiàn)與由黃病毒（B組黃病毒，flavivirus）感染引起的俄羅斯春夏腦膜腦炎相似，這進(jìn)一步支持了病毒感染學(xué)說(shuō)［4］.1990年，Power利用原位雜交技術(shù)分別檢測(cè)了10例RE患者和46例其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者（對(duì)照組）術(shù)后腦組織樣本中巨細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）DNA的水平，發(fā)現(xiàn)RE組有7例陽(yáng)性，而對(duì)照組僅2例，據(jù)此認(rèn)為CMV感染與RE的發(fā)生發(fā)展可能有一定的關(guān)聯(lián)［5］.1995年，Jay［6－7］應(yīng)用PCR技術(shù)做了相似的研究，發(fā)現(xiàn)10例RE患者術(shù)后腦樣本中有6例出現(xiàn)CMV特異擴(kuò)增片段，陽(yáng)性率（6／10）遠(yuǎn)高于原位雜交的方法（2／6）；另外，PCR方法同樣發(fā)現(xiàn)有2例出現(xiàn)單純皰疹病毒1（herpes simplex virus 1，HSV?1）的特異擴(kuò)增片段.McLachlan等［8］利用更昔洛韋抗病毒治療4例RE患者，其中3例癥狀緩解，此結(jié)果同樣支持RE的病毒感染學(xué)說(shuō)，并建議在RE患病早期進(jìn)行抗病毒治療.此外，患者發(fā)病前的病毒感染史和（或）疫苗接種史也提示一些病毒感染和RE發(fā)生的聯(lián)系.Takahashi等［9］研究發(fā)現(xiàn)，近一半的RE患者癲癇發(fā)作前有病毒感染史和（或）接種過(guò)疫苗.以上研究均證明了病毒感染與RE發(fā)生的關(guān)聯(lián).然而，另一些研究結(jié)果則不支持此理論.Vinters等［10］利用PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)CMV和人類皰疹病毒（epstein barr virus，EBV）基因在大多數(shù)RE患者的腦組織標(biāo)本中的確有表達(dá)，但獲得性免疫缺陷綜合征和腦淋巴瘤患者的腦組織中CMV和EBV的感染率甚至更高.此外，非腦炎難治性癲癇患者（如皮質(zhì)發(fā)育不良、神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦軟化癥）腦組織中也可以檢測(cè)到CMV表達(dá).據(jù)此認(rèn)為病毒感染并不是RE發(fā)生的直接相關(guān)因素，即病毒感染與RE的發(fā)生并不具有特異的對(duì)應(yīng)因果關(guān)系.之后，有許多研究者陸續(xù)報(bào)道［11－13］，聯(lián)合應(yīng)用雙鏈DNA探針、免疫組化、電子顯微鏡和過(guò)氧化物酶免疫標(biāo)記等技術(shù)，檢測(cè)了不同例數(shù)的RE活檢或術(shù)后樣本（3～7例），均未檢測(cè)到CMV、HSV和EBV的存在.Lampe等［14］利用免疫組織化學(xué)技術(shù)在RE患者術(shù)后標(biāo)本中未檢測(cè)到粘病毒抵抗蛋白A（myxovirus A，MxA蛋白）在其他類型的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)病毒性腦炎中廣泛表達(dá)，也不支持病毒感染理論.此外，至今所有關(guān)于RE的研究都未能從RE患者腦組織中分離到病毒復(fù)制的現(xiàn)象［7，11］.所以，關(guān)于RE病毒感染學(xué)說(shuō)至今仍有爭(zhēng)論，本研究認(rèn)為RE作為一種罕見病，各家報(bào)道結(jié)果不一，可能與研究所利用的例數(shù)較少有關(guān)，因而擴(kuò)大樣本量進(jìn)行相關(guān)研究，獲得更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)十分必要.

2　體液免疫學(xué)說(shuō)

在RE體液免疫學(xué)說(shuō)中，循環(huán)自身抗體理論貫穿始終，而谷氨酸受體（glutamate receptor，GluR）研究占據(jù)了主要部分.谷氨酸（glutamic acid，Glu）是腦內(nèi)最主要的興奮性遞質(zhì)，通過(guò)與GluR作用，調(diào)節(jié)腦內(nèi)幾乎所有功能.GluR共分為離子型及代謝型兩類，兩者均廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）.關(guān)于Glu及GluR與癲癇之間的研究報(bào)道很多，目前已發(fā)現(xiàn) RE發(fā)病機(jī)制與自身免疫關(guān)系密切［12］.1994年，Rogers等［13］利用GluR3相關(guān)蛋白在家兔身上成功復(fù)制出RE動(dòng)物模型，并利用蛋白印跡證明RE血清中含有抗GluR3抗體，該抗體識(shí)別轉(zhuǎn)染到細(xì)胞內(nèi)的GluR3蛋白，而含有抗GluR3抗體的RE患者具有癲癇持續(xù)發(fā)作和進(jìn)行性癥狀.此外，在臨床上針對(duì)高表達(dá)抗GluR3抗體對(duì)RE患者進(jìn)行血漿置換降低其含量后，癲癇發(fā)作頻率降低了80%，認(rèn)知、語(yǔ)言及偏癱癥狀得到明顯改善，據(jù)此認(rèn)為循環(huán)自身抗體可能為RE的發(fā)病機(jī)制.Rogers在此基礎(chǔ)上提出血腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞假說(shuō)，即在正常生理情況下，BBB可阻止相應(yīng)抗體與腦神經(jīng)元接觸，但在發(fā)生RE的情況下，有BBB局部缺損，抗GluR3抗體通過(guò)BBB后跟腦內(nèi)神經(jīng)元上的GluR結(jié)合，激活了興奮性神經(jīng)遞質(zhì)GluR，使神經(jīng)元興奮過(guò)度，導(dǎo)致癲癇，癲癇本身加重破壞BBB通透性，使更多抗GluR3抗體和免疫炎性細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)，最終形成RE進(jìn)展性癥狀.1995年，Twyman等［15］進(jìn)一步證明，抗GluR3抗體結(jié)合腦內(nèi)GluR后作為一種激動(dòng)劑而發(fā)揮作用，指出抗GluR3抗體本身具有很高的特異性，其只與GluR3B（GluR amino acids372－395）特異結(jié)合.1999年，Levite等［16］證實(shí)Twyman的研究結(jié)果：抗GluR3B抗體通過(guò)特異結(jié)合并活化GluR離子通道方式損傷神經(jīng)元，并提出神經(jīng)興奮毒性機(jī)制（excitotoxic mechanism），首次提出抗體攻擊神經(jīng)元不僅可以通過(guò)非經(jīng)典的補(bǔ)體依賴方式，也可以通過(guò)胞膜神經(jīng)遞質(zhì)受體方式激活.Gahring等［17］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)抗GluR3抗體對(duì)人類干擾素 α受體（IFNAR?1）反應(yīng)性比GluR3更強(qiáng)，據(jù)此認(rèn)為IFNAR?1可能是一種不規(guī)則的GluR3抗原，正是對(duì)這些不規(guī)則抗原的差異反應(yīng)，使得自身免疫疾病產(chǎn)生不同的臨床特征.Gahring等［18］又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞攻擊神經(jīng)元（靶細(xì)胞）后，后者釋放顆粒酶B（Granzyme B，GB）促進(jìn)靶細(xì)胞凋亡，而GluR3蛋白片段只有在被顆粒酶B分解為GluR3B并且其N端糖基化序列在非糖基化條件下才能被免疫系統(tǒng)識(shí)別，指出GluR3B／N端糖基化序列可能是RE發(fā)生的自身免疫致病機(jī)理.He等［19］利用GluR3免疫兔子，獲得抗?GluR3IgG血清，發(fā)現(xiàn)抗?GluR3IgG可通過(guò)補(bǔ)體依賴機(jī)制介導(dǎo)皮質(zhì)神經(jīng)元壞死，且發(fā)現(xiàn)anti?GluR3IgG僅攻擊患病兔子皮層和海馬處的神經(jīng)元，而在健康兔子身上無(wú)效；研究同時(shí)發(fā)現(xiàn) IgG和補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex，MAC）存在于RE神經(jīng)元中.據(jù)此認(rèn)為anti?GluR3IgG到達(dá)CNS靶點(diǎn)引發(fā)補(bǔ)體介導(dǎo)神經(jīng)元損傷并促成RE的發(fā)生.Xiong等［20］也指出皮層灰質(zhì)內(nèi)補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物沉積可能導(dǎo)致多種腦部疾病的癲癇發(fā)作和神經(jīng)元死亡.Fukuyama等［21］利用ELISA檢測(cè)了40例患者的腦脊液（RE：18，non?RE：23）中GluN2B＆GluN1（NMDA類型的GluR），并檢測(cè)了其在RE病程（5 months to 180 months after the onset of RE）中的動(dòng)態(tài)含量變化，結(jié)果顯示，RE組GluN2B＆GluN1含量明顯高于對(duì)照組，并在疾病早期（癲癇頻繁發(fā)作）最高，且伴隨著疾病的進(jìn)展而逐漸下降，據(jù)此認(rèn)為GluN2B＆GluN1由細(xì)胞毒T細(xì)胞攻擊神經(jīng)元產(chǎn)生，并在RE急性期起作用.Cepeda［22］利用電生理、形態(tài)學(xué)和免疫組化技術(shù)檢測(cè)RE（n＝16）和non?RE（n＝12）患者的神經(jīng)元活性，認(rèn)為神經(jīng)元異常電活動(dòng)可能與胞間泛連接蛋白（pannexin，構(gòu)成膜通道的蛋白）耦聯(lián)增多有關(guān)，并認(rèn)為縫隙連接阻斷劑（gap junction blockers）可以作為RE的抗癲癇治療手段.當(dāng)然，對(duì)于GluR3自身抗體理論，一些學(xué)者也提出了相反的觀點(diǎn).相關(guān)研究［23－25］發(fā)現(xiàn)，RE存在雙重病理現(xiàn)象，如結(jié)節(jié)硬化癥、局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤及海綿狀血管瘤等，而這些疾病本身也會(huì)引起癲癇發(fā)作及損傷血腦屏障.Krauss等［26］報(bào)道過(guò)1例RE疑似病例，利用蛋白印跡技術(shù)和免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)都沒有在該患者血清和 CSF中檢測(cè)到GluR3自身抗體.Watson等［27］利用ELISA檢測(cè)了79例癲癇患者的血清，結(jié)果僅有4例（2例RE，2例non?RE）GluR3B反應(yīng)陽(yáng)性，據(jù)此認(rèn)為抗GluR3抗體只出現(xiàn)在很少一部分RE或難治性癲癇中，即抗GluR3抗體敏感性不高.Wiendl等［28］發(fā)現(xiàn)在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也可檢測(cè)到抗GluR3抗體，并認(rèn)為抗GluR3抗體不能作為RE的診斷依據(jù).Mantegazza等［29］也認(rèn)為抗GluR3抗體并不是特異性存在于RE，在其他癲癇患者身上也有表達(dá).聯(lián)系GluR3及其爭(zhēng)議點(diǎn)，一些學(xué)者開始關(guān)注其他免疫系統(tǒng)抗體，Yang等［30］提出突觸間抗原表位漂移理論，GluR3為突觸后膜表面蛋白，Munc?18為突觸前膜胞內(nèi)蛋白，自身免疫攻擊兩者而損傷突觸功能并最終導(dǎo)致癲癇發(fā)作和神經(jīng)元缺失.Takahashi等［31］從RE患者血清和腦脊液中檢測(cè)到抗NMDA GluR epsilon2自身抗體存在，雖然也存在于其他腦炎和癲癇患者中，但仍能證實(shí)RE患者體內(nèi)存在細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的自身抗體.Watson等［32］利用電生理、鈣離子成像和配體結(jié)合測(cè)定技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)RE患者血清中存在α7 nAChRs，并認(rèn)為α7 nAChRs可能是RE自身抗體的潛在靶點(diǎn).

3　細(xì)胞免疫學(xué)說(shuō)

雖然Rasmussen教授認(rèn)為RE的發(fā)生可能與病毒感染有關(guān)，但由于一直無(wú)法檢測(cè)到明確的病原，很多研究便轉(zhuǎn)向于應(yīng)激后的細(xì)胞免疫反應(yīng)，即從另一角度，細(xì)胞免疫學(xué)說(shuō)來(lái)探究 RE的病因及發(fā)病機(jī)制.Farrell等［33］通過(guò)對(duì)RE術(shù)后組織進(jìn)行抗?IgG免疫細(xì)胞化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，RE患者腦組織神經(jīng)元受損，伴有小膠質(zhì)細(xì)胞增生和T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，據(jù)此認(rèn)為RE患者血腦屏障異常，并指出盡管目前一直無(wú)法找到病毒感染的直接證據(jù)，但T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)提示存在病毒感染的可能，而自身免疫因素本身也可由病毒感染引起.隨后，Li等［34］通過(guò)qPCR技術(shù)分析RE患者腦組織中T細(xì)胞受體含量，研究其對(duì)T淋巴細(xì)胞的影響；評(píng)估了TCRBV基因（T細(xì)胞受體BV基因序列：編碼TCR的β亞基）轉(zhuǎn)錄，以了解TCR表達(dá)和指導(dǎo)TCR重排第三互補(bǔ)決定區(qū)（CDR3）排列.結(jié)果表明，CDR3核苷酸重復(fù)序列呈現(xiàn)非均一性且數(shù)量多，認(rèn)為在RE的局部免疫反應(yīng)中包括受限的T淋巴細(xì)胞亞群，它們可能會(huì)由一些反應(yīng)性前體T細(xì)胞擴(kuò)展到離散性抗原決定簇上.Bien等［35］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)RE患者腦活檢標(biāo)本中浸潤(rùn)細(xì)胞為CD3＋／CD8＋T淋巴細(xì)胞，其較多吸附于MHC I類神經(jīng)元，并通過(guò)激光共聚焦技術(shù)發(fā)現(xiàn)此類淋巴細(xì)胞含有顆粒酶B，提出T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)元攻擊和凋亡.這種被稱之為T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒效應(yīng)，可能為RE發(fā)生的病因.Prayson［36］通過(guò)RE患者（7例）病理標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)軟腦膜及腦實(shí)質(zhì)血管周圍淋巴細(xì)胞主要為CD8＋T淋巴細(xì)胞，數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)CD4＋T淋巴細(xì)胞.CD79a＋，CD20＋B淋巴細(xì)胞和CD10＋細(xì)胞少見，CD56＋未見.Pardo等［37］對(duì)接受大腦半球切除術(shù)的患者進(jìn)行了病理分析，發(fā)現(xiàn)腦皮層組織在疾病不同階段表現(xiàn)出不一致的病理改變：T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，廣泛神經(jīng)元變性壞死、空泡形成.上述多病灶性病理?yè)p害和不同發(fā)病階段皮層損害的不均一性解釋了免疫介導(dǎo)持續(xù)進(jìn)展性神經(jīng)元損傷的過(guò)程.Mirones等［38］對(duì)RE患者腦活檢樣本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)RE腦樣本中存在大量細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤(rùn)并且高表達(dá)CXCR3／CXCL10，通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)在polyinosinic?polycyticylic酸（人工合成的模仿DNA或RNA病毒的一段雙鏈RNA片段）刺激下星形膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)CXCL10，據(jù)此認(rèn)為CXCR3／CXCL10軸在細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)RE患者腦組織中起到作用，而這種趨化現(xiàn)象可能被用來(lái)作為藥物治療的潛在靶點(diǎn).Takahashi等［39］于2009年利用ELISA和western blot技術(shù)檢測(cè)27例RE患者不同疾病時(shí)期的腦脊液相關(guān)免疫活性分子含量，結(jié)果顯示CD4＋T／CD8＋T淋巴細(xì)胞比例隨著RE疾病病程的進(jìn)展而不斷發(fā)生變化，并且指出急性細(xì)胞毒作用發(fā)生于RE早期，并隨著RE疾病的進(jìn)展而降低.細(xì)胞免疫學(xué)說(shuō)雖然得到了一些學(xué)者們的認(rèn)可，但由于此假說(shuō)建立在首先存在應(yīng)激源刺激的基礎(chǔ)上，因此該學(xué)說(shuō)跟病毒感染學(xué)說(shuō)以及體液免疫學(xué)說(shuō)之間是緊密聯(lián)系的.

4　最新研究進(jìn)展

4.1病毒déjà vu假說(shuō) 2006年，Merkler等［40］對(duì)幼鼠進(jìn)行病毒試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)組織中淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV）可被固有免疫系統(tǒng)清除，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)除外.盡管病毒在幼鼠神經(jīng)元中持續(xù)存在，但病毒特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTLs）既不清除病毒也不足以引起疾病，然而它卻有效地促成了成年鼠LCMV的感染，其腦組織炎性改變與RE病理表現(xiàn)相似.據(jù)此提出病毒déjà vu假說(shuō)，即兩種相關(guān)但是獨(dú)立遭受的病毒感染可以引起既沒有自身免疫也沒有打破自身耐受的特異性免疫疾病.

4.2細(xì)胞因子假說(shuō) Osorio等［41］對(duì)1例RE患者術(shù)后腦樣本進(jìn)行了細(xì)胞因子測(cè)定，并通過(guò)半定量反轉(zhuǎn)錄PCR技術(shù)檢測(cè)到IL?10的存在，據(jù)此提出細(xì)胞因子假說(shuō)：RE腦炎是一種2類因子T細(xì)胞極化免疫反應(yīng)介導(dǎo)的疾病，并且其免疫組織病理、自然病程及臨床評(píng)估都體現(xiàn)了IL?10多效性，既可導(dǎo)致細(xì)胞裂解，又可抑制免疫效應(yīng).2013年，Ramaswamy等［42］利用RT?PCR、ELISA和western blotting技術(shù)對(duì)4例RE患者和6例對(duì)照組患者的術(shù)后腦樣本進(jìn)行了分子病理學(xué)方面的研究，發(fā)現(xiàn)CD3e、HLA?DRA、TNF?α及炎性體相關(guān)基因（IL?1β，IL?18，NLRP1，NLRP3以及CASP1）在RE患者腦組織中高表達(dá)，zVAD?fmk可以抑制能夠調(diào)控IL?1β以及IL?18成熟和釋放的CASP1，在RE患者皮質(zhì)和白質(zhì)中均有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生的表現(xiàn).據(jù)此認(rèn)為炎性體激活可能在RE發(fā)病中起作用，并指出炎性體可以作為未來(lái)治療RE的潛在靶點(diǎn).

4.3凋亡假說(shuō) 基于RE組和對(duì)照組的研究，Bauer等［43］發(fā)現(xiàn)相較于對(duì)照組，星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡和喪失是RE的特征表現(xiàn)，RE患者的腦皮質(zhì)和白質(zhì)都可以觀察到此現(xiàn)象.星形膠質(zhì)細(xì)胞在RE患者腦組織中主要表達(dá)MHC?I類蛋白，而且并未發(fā)現(xiàn)抗體介導(dǎo)的組織損害.據(jù)此認(rèn)為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞特異攻擊星形膠質(zhì)細(xì)胞可能是導(dǎo)致RE發(fā)生的機(jī)制之一，星形膠質(zhì)細(xì)胞缺少可能是神經(jīng)功能障礙、癲癇發(fā)作及神經(jīng)元死亡的一個(gè)重要因素.

4.4酶和受體假說(shuō) Gibbs等［44］從RE患者術(shù)后腦組織中快速分離出活性神經(jīng)元并利用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄GABA受體的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)RE組GABA反應(yīng)強(qiáng)于對(duì)照組，但整體效力遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對(duì)照組，并推測(cè)與RE神經(jīng)元突觸后GABA擴(kuò)散密度下降有關(guān)，據(jù)此認(rèn)為RE神經(jīng)元損傷和GABA受體藥理學(xué)改變與RE的整體去抑制狀態(tài)相吻合，并促成了該病的難治性癲癇行為.Rassner等［45］進(jìn)一步探討 RE癲癇發(fā)作和GABA釋放不足之間的相關(guān)性，他通過(guò)3例RE患者術(shù)后腦樣本與對(duì)照組實(shí)驗(yàn)結(jié)果相比，發(fā)現(xiàn)RE神經(jīng)元釋放的GABA的平均濃度遠(yuǎn)低于對(duì)照組的GABA濃度，據(jù)此認(rèn)為Na＋／Ca2＋離子通道開閉可以改變GABA的釋放，從而影響RE癲癇的發(fā)作，癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)GABA釋放不足.Luan等［46］利用免疫印跡和酶聯(lián)生物熒光分析技術(shù)對(duì)12例RE患者和6例對(duì)照組術(shù)后腦樣本觀測(cè)腺苷酸激酶（ADK）的表達(dá)情況，研究發(fā)現(xiàn)ADK在RE樣本中較對(duì)照組顯著表達(dá)，據(jù)此認(rèn)為ADK表達(dá)上調(diào)是RE共有的病理特征之一，并指出ADK可能成為治療RE的潛在靶點(diǎn).

4.5基因易感性假說(shuō) 2008年，Ohmori等［47］報(bào)道了1例RE患者SCN 1 A基因（編碼了一種電壓門控鈉離子通道）突變，膜片鉗證實(shí)該通道有更低閾電位，而且激活以后會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)鈉離子內(nèi)流.2013年，Takahashi等［48］基于單核苷酸多態(tài)性（SNP）（基因組中比較容易發(fā)生變化的堿基對(duì)）研究，發(fā)現(xiàn)半數(shù)以上的RE患者T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（T?lymphocyte?as?sociated protein 4，CTLA4）或細(xì)胞程序死亡因子 1（programmed cell?death 1，PDCD1）編碼基因存在1～2個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性，即有1～2個(gè)位點(diǎn)堿基對(duì)變化.首都醫(yī)科大學(xué)病毒實(shí)驗(yàn)室對(duì)10例RE患者基因分析后發(fā)現(xiàn)，其干擾素跨膜蛋白3的多態(tài)性為50%，超過(guò)普通人群（約25%）的一倍，這從遺傳易感性方面解釋了RE可能具有的遺傳背景.但其編碼產(chǎn)物的生物免疫作用仍然需要作進(jìn)一步研究.由于人類基因組SNP數(shù)量以百萬(wàn)記，因此未來(lái)可能會(huì)有更多位點(diǎn)SNP將被證實(shí).

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Present situation of causes and pathogenesis on Rasmussen encephalitis

CHENShuai1，2，3，WANGYi?Song2，3，GUANYu?Guang1，2，3，AN Jing2，3，LUAN Guo?Ming1，2，31Department of neurosurgery，Sanbo Brain Hospital of Eleven Clinical College of Capital Medical University；2Beijing Key Laboratory of Epilepsy；3Beijing Institute for Brain Disorders Epilepsy Center，Beijing 100093，China

Rasmussen encephalitis（RE）is a chronic nervous system disease of unknown etiology that begins in childhood.It's characterized byintractableseizures，cognitivedeclineand progressive hemiparesis.It often invades one side of hemisphere.Because the pathogenesis of RE is still unclear，hemispherectomy is the only effective therapy for RE patients at present.RE brings great agony to patients，also heavy burden to their family and society with high disability.It is considerable difficult to diagnose RE in the early stage，because of its unknown etiology，pathogenesis and diverse performance.There is lack of systematical introduction of causes and mechanism about RE in the country.This article will review the etiology and mechanism of RE for researchers in related area.

Rasmussen encephalitis；viral infection；humoral immunity；cellular immunity

R742.9

A

2095?6894（2015）10?121?06

2015－08－25；接受日期：2015－09－10

北京市自然科學(xué)基金（7144217，7122087）；首都臨床特色應(yīng)用研究（Z131107002213171）；高等教育博士學(xué)科點(diǎn)科研基金（20111107110011）；北京市教育委員會(huì)科技項(xiàng)目基金會(huì)（SQKM201210025026）.

陳 帥.E?mail：Chenshuai0818＠126.com

欒國(guó)明.E?mail：luangm3＠163.com