慢性間歇低氧與糖代謝關系的研究進展

?

·綜述·

慢性間歇低氧與糖代謝關系的研究進展

王洪任壽安

作者單位： 030001 太原，山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院呼吸科

【關鍵詞】慢性間歇低氧；低通氣綜合征，睡眠呼吸暫停，阻塞性；胰島素抵抗

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是一種常見的睡眠呼吸疾患[1]，近年來研究已證明2型糖尿病是OSAHS患者一個獨立的危險因素，它們之間有因果聯(lián)系，而慢性間歇低氧(chronic intermittent hypoxia, CIH)是OSAHS最重要的病理生理特征之一。近幾年關于CIH導致糖代謝紊亂發(fā)病機制的研究已成為熱點，現(xiàn)就CIH導致糖代謝紊亂及其治療的研究進展作一綜述，以期對臨床進行早期干預治療提供指導。

一、關于慢性間歇低氧的認識

1. CIH的模型 慢性間歇低氧臨床上主要發(fā)生在OSAHS、陳-施呼吸、夜間低通氣的患者，其不同于普通持續(xù)低氧，與慢性持續(xù)性低氧相比，CIH主要發(fā)生在夜間，不僅低氧的頻度(5～100次/h)、幅度(最低血氧飽和度可至20%)、梯度(正常血氧與最低血氧飽和度之差可達30%～70%)復雜多變，缺乏規(guī)律和可預見性，而且還有一個更為重要的缺氧-復氧過程，類似于心血管缺血-再灌注損害。CIH對人類健康的有害影響已被動物實驗模型研究證實，然而關于CIH其間歇低氧時間這個變量仍無法統(tǒng)一。雖然目前關于CIH仍然沒有統(tǒng)一的定義，但通過實驗室模擬CIH事件其發(fā)生的時間、次數(shù)也不盡相同，但通過應用比較多的CIH的動物和細胞模型是通過交替的改變吸入氣體濃度實現(xiàn)，包括短暫缺氧20～60 s和正常氧45～90 s[2-3]在缺氧的時段,吸入氧(供氧)濃度為3%至10%，每天5～8 h超過14～35 d，如此反復運動，成功建成了CIH模型。

2. CIH損害的證據(jù) 盡管目前仍沒有大量的橫斷面流行病學調(diào)查CIH與2型糖尿病之間的關系，特別是最近已公認OSAHS是2型糖尿病的獨立危險因素，考慮到OSAS與2型糖尿病之間混雜因素較多，故學者們將CIH作為OSAS 替代對象而展開了CIH與2型糖尿病相關方面的研究。CIH已經(jīng)被提出其作為OSAHS的一個危險因素與胰島素抵抗(IR)相關。然而CIH對人類糖代謝的研究非常少見，國外Vatansever等[4]報道在OSAHS患者中，低氧刺激導致IR。Louis 等[5]把健康的志愿者分別暴露在間歇低氧和常氧中，發(fā)現(xiàn)前者的胰島素敏感性降低，葡萄糖的利用減少。此外，在OSAHS患者中，CIH已被認為是糖化血紅蛋白(hemoglobin Alc, HbA1c)的主要決定因素。為了評估OSAHS中影響HbA1c的因素，一份330名OSAHS志愿者參與的研究顯示：164名OSAHS患者糖耐量正常，111名出現(xiàn)糖耐量受損，而剩下的55名志愿者出現(xiàn)糖尿病。從年齡、體重指數(shù)、最低SaO2、高血壓等方面分析與HbA1c的關系，認為最低SaO2水平超越了睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)，并與HbA1c獨立相關，而OSAHS誘導的間歇低氧出現(xiàn)血糖平均水平升高[6]。目前已有大量動物實驗涉及到CIH與糖尿病關系的研究，國內(nèi)外研究一致認其在小鼠的糖耐量受損、糖尿病的發(fā)展過程中有重要作用。盡管各實驗模擬CIH的暴露時間不同，但諸如空腹血糖，餐后血糖和胰島素水平升高或全身胰島素抵抗指數(shù)等糖尿病的幾個前期特點都與CIH相關。

二、CIH導致糖代謝紊亂的機制

國內(nèi)外文獻報道CIH可以出現(xiàn)糖代謝紊亂，而其引起糖代謝紊亂主要從交感神經(jīng)激活、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)、氧化應激、系統(tǒng)炎癥反應、以及脂肪細胞因子改變等方面解釋，但具體機制尚不清楚。

1. 交感神經(jīng)的激活: 交感神經(jīng)系統(tǒng)在葡糖糖、脂肪代謝方面起著關鍵作用，其激活能使兒茶酚胺升高，降低胰島素的敏感性，使胰島素介導的葡萄糖代謝減少，促進胰島β細胞凋亡，減少胰島素的分泌；另外可以抑制胰島素介導的糖原的合成，增加糖酵解；交感神經(jīng)激活又可以使血液中的脂肪酸增加，使胰島素敏感性下降。健康人在睡眠時表現(xiàn)出較低水平的活動，使人處于低能量代謝。OSAHS患者即使在白天呼吸活動恢復正常，仍在一段時間持續(xù)影響其活動。目前已有相關文獻報道CIH交感神經(jīng)活性，Grebe等[7]報道把小鼠暴露于間歇低氧30 d，8 h/d，頸交感神經(jīng)活性增強，另外還有他有類似的關于CIH可以使腎[8]、內(nèi)臟[9]、胸部[10]、腰椎[11]交感神經(jīng)活性增強的報道。然而，有關學者研究的動物模型中，發(fā)現(xiàn)阻斷交感神經(jīng)不能短期減輕間歇低氧對胰島素負調(diào)節(jié)的影響[12]，也許CIH對交感神經(jīng)的影響是一個長期的過程。在CIH條件下交感神經(jīng)活化的潛在機制大部分學者是以其對感受器影響為切入點。一些研究者發(fā)現(xiàn)CIH可以使頸動脈竇內(nèi)皮細胞區(qū)域內(nèi)皮素(ET-1)上調(diào)，使壓力感受器反射減弱[13]，然而也有學者認為頸動脈弓壓力感受器活性無顯著改變。有證據(jù)表明CIH產(chǎn)生的ROS增強頸動脈竇化學感受器反射，減弱壓力感受器反射，使交感神經(jīng)傳導網(wǎng)絡重構[14]。但普遍認為：頸動脈化學感受器反射和壓力感受器不平衡是CIH條件下使交感神經(jīng)活性增強的主要因素，由此可見CIH使頸動脈竇壓力感受器具體激活的相關機制尚不清楚，還有待進一步研究。

2. CIH與下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì): HPA軸是人體神經(jīng)內(nèi)分泌的重要途徑，抵御外界不良刺激的一個主要應激系統(tǒng)，各種研究發(fā)現(xiàn)其可能參與了2型糖尿病的調(diào)節(jié)。CIH既可以造成機體一個低氧血癥的環(huán)境，其本身也是一種應激原。機體產(chǎn)生應激反應特征是激活HPA軸為核心，其可以增加皮質(zhì)醇(COR) 的釋放而引起應激反應的外周效應：包括增加葡萄糖生成干擾碳水化合物代謝，減少外周組織對葡萄糖攝取和抑制胰島素釋放，還可以通過下調(diào)胰島β細胞的活性，生長激素分泌水平升高，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對食欲和飲食的控制減弱，引起患者血糖升高。Larsen等[15]研究報道受試者在高原低氧下，第二天就出現(xiàn)了皮質(zhì)醇(COR)濃度增加，而以后幾天的暴露會導致COR下降，類似于腎上腺軸的負反饋。目前關于CIH怎樣導致HPA的活動改變還不明確，國外Shuaike等[16]認為腎上腺素在CIH導致HPA應激的生理活動中發(fā)揮重要作用。也有學者認為支配下丘腦室旁核的去甲腎上腺素能神經(jīng)在低氧應激條件下通過去甲腎上腺素α受體，分泌CRH，完成對HPA的激活。另外毗鄰丘腦室旁核的下丘腦含有GABA神經(jīng)元會抑制HPA活動，來自下丘腦接受大腦下傳的信號會抑制或興奮HPA,CIH作為應激對HPA抑制區(qū)信號的衰竭也會使HPA激活。長時間HPA軸的激活會引起胰島素敏感性下降和IR，出現(xiàn)血糖升高。故有關于HPA的具體激活機制的研究有可能成為治療OSAHS的一種新思路。

3. 氧化應激: CIH是一種特殊類型的低氧模式，而氧化應激是氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)的失衡。研究已證明了OSAHS患者反復呼吸暫停相關的CIH事件可啟動氧化應激[17]，其比持續(xù)性低氧更容易產(chǎn)生氧化應激[18]。李亞男等[19]等的實驗顯示：通過制作CIH小鼠模型，隨著CIH暴露時間的延長，實驗組抗氧化物質(zhì)水平呈進行性下降，抗氧化應激能力亦逐漸下降。另外早有臨床和動物實驗證實通過增強體內(nèi)抗氧化水平，減少活性氧自由基(ROS)產(chǎn)生,可以改善小鼠和人的IR[20-21]。這與Zhang等[22]研究顯示抑制ROS 產(chǎn)生和提高抗氧化酶活性可改善胰島素抵抗一致。氧化應激妨礙了葡萄糖在肝臟、肌肉和脂肪中的攝取，減少胰腺β細胞的分泌胰島素，導致胰島素抵抗，出現(xiàn)糖代謝紊亂。氧化應激在CIH誘發(fā)血糖升高的分子作用機制比較復雜：①體內(nèi)持續(xù)存在的氧化應激產(chǎn)生的ROS可以通過各種途徑活化絲氨酸/蘇氨酸激酶[23]，這些活化的激酶可以提高胰島素受體底物(IRS)磷酸化水平，還可以間接通過轉錄因子(NF-κB)降低機體對胰島素的敏感性，從而產(chǎn)生胰島素抵抗,而胰島素抵抗是糖尿病前期標志，貫穿于糖尿病的發(fā)展；②氧化應激通過抑制PI3K p85亞基向胞膜的轉運激活、干擾下游胰島素信號通路蛋白葡萄糖轉運體-4(GLUT-4)的表達, 抑制葡萄糖攝取，引起胰島素抵抗[24]。

4. 系統(tǒng)炎癥反應: 在OSAHS和并心血管疾病的患者中，CIH可以引起頸動脈體的興奮性改變，上調(diào)炎癥反應所釋放的細胞因子、黏附分子和趨化因子，觸發(fā)炎癥階連反應[25],這在上述患者中可以檢測到低水平的慢性炎癥因子的存在。國內(nèi)外大都從以下幾個方面闡述炎癥反應：①缺氧誘導因子(HIF)；HIF是缺氧條件下機體一種氧依賴轉錄因子，CIH可以激活HIF-1和HIF-2，減少肝臟脂肪代謝，增加肝臟脂肪合成，上調(diào)肝臟炎癥反應[26]；②激活蛋白(AP-1)：AP-1是氧化還原敏感重要的轉運因子，外界刺激誘導其進入胞核，與靶基因上的結合位點結合并可在轉錄水平上對靶基因的表達進行調(diào)控,參與各種生長因子和細胞因子的基因轉錄調(diào)控,從而產(chǎn)生一系列生物學作用。目前大都以c-fos表達水平間接代表AP-1的激活，間歇性低氧動物與細胞實驗都發(fā)現(xiàn)c-fos上調(diào)[27]，更有研究進一步報道間歇低氧使c-fos mRNA顯著增加；③NF-κB：該因子是存在于胞質(zhì)中的一種快轉錄因子，受到正負反饋精細調(diào)節(jié)，在CIH引起全身炎癥中占主導地位。炎癥信號下游產(chǎn)物TNF-α、IL-6等細胞因子又可以產(chǎn)生NF-κB，使整個炎癥反應過程呈現(xiàn)級聯(lián)放大效應。另外機體產(chǎn)生的IL-6、TNF-α等可以通過干擾胰島素信號傳導通路引起胰島素抵抗[28]。然而在CIH達到一定時間累積后,由于自身的代償反應及適應性保護反應逐漸增強,使得炎癥反應和保護反應達到新的平衡。

5. 脂肪細胞因子的改變: 脂肪組織是體內(nèi)胰島素抵抗的起始部位，CIH暴露會使肝臟的脂類代謝合成酶增加，無論是肥胖還是消瘦小鼠暴露在CIH均可以增加甘油三酯的含量[29]，許多文獻報道CIH可以使內(nèi)臟白色脂肪形態(tài)重塑，增加游離的脂肪酸(FFA)釋放，作用于胰島素敏感組織出現(xiàn)IR[30]。CIH造成機體的脂代謝紊亂可以通過HIF-1和血管生成素樣蛋白4(Angptl4)抑制脂蛋白脂酶(LPL)降低血清脂蛋白的清除率[31-32]。此外，脂聯(lián)素是存在于3T3-L1脂肪細胞的一種有效的胰島素增敏激素，CIH可以下調(diào)脂聯(lián)素，通過炎癥反應產(chǎn)生的TNFα和 IL-6促進胰島素抵抗的發(fā)展。

三、針對性治療對CIH引起的糖代謝紊亂的影響

無創(chuàng)正壓通氣(NPPV)已被推薦為治療成人OSAHS的方法之一，但學術界尚存爭議。由于其模式眾多，持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)最為常用。目前大都集中在探討OSAHS患者進行CPAP治療是否可以改善糖代謝及血糖控制的影響。Weinstock[33]等報道將患者隨機分為2組，分別接受2個月CPAP或?qū)φ仗幚?，然后交叉設計經(jīng)過一個月的洗脫期，用口服葡萄糖耐量實驗測定胰島素的敏感性，發(fā)現(xiàn)CPAP治療沒有改善糖耐量受損及提高胰島素的敏感性，但是重度OSAHS(AHI>30次/h)患者的胰島素敏感性有提高。Sharma等[34]發(fā)現(xiàn)將OSAHS合并2型糖尿病患者進行3個月的CPAP或?qū)φ罩委?，發(fā)現(xiàn)可以減少患者的HbA1c水平、體重及內(nèi)臟脂肪，但尚不清楚代謝改善是與CPAP有關，還是與內(nèi)臟脂肪減少有密切聯(lián)系。巧合的是Hoyos等[35]研究發(fā)現(xiàn)CPAP并未能減少內(nèi)臟脂肪的堆積。Pallayova 等[36]發(fā)現(xiàn)OSAHS合并2型糖尿病患者可以經(jīng)CPAP 治療后顯著降低血糖波動幅度。面對CPAP治療是否能改善血糖控制和胰島素敏感性或預防2型糖尿病事件發(fā)生，尚需要進一步研究。

四、展望

近年來對CIH模型、對糖代謝紊亂作用機制等方面都取得了重大進展，然而其與糖代謝紊亂的具體機制相關性研究還較少，常常只描述了現(xiàn)象；關于OSAHS合并2型糖尿病的治療尚處于摸索階段，CPAP治療療效尚不能確定，如果能進一步在CIH條件下研究其糖代謝信號途徑變化，對指導臨床治療可能具有重要意義。

參考文獻

1李濤平. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與多器官疾病的關系[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2011, 4(4): 259-264.

2Arias MA, Garcia-Rio F, Alonso-Fernandez A, et al. Obstructive sleep apnea syndrome afects left ventricular diastolic function :effects of nasal continuous positive airway pressure in men[J]. Circulation, 2005, 112(3): 375-383.

3Constantinidis J, Ereliadis S, Angouridalcis N, et al. Cytokine changes

after surgical treatment of obstructive sleep apnoea syndrome [J]. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2008, 265(10): 1275-1279.

4Vatansever E, Surmen-Gur E, Ursavas A, et al. Obstructive sleep apnea cause oxidative damage to passma lipids and proteins and decreases adiponectin levels[J]. Sleep Breath, 2011, 12(3): 275-282.

5Louis M, Punjabi N. Effects of acute intermittent hypoxia on glucose metabolism in awake healthy volunteers[J]. Appl Physiol, 2009, 106(5): 1538-1544.

6Tamura A, Kawano Y, Watanabe T, Kadota J. Obstructive sleep apnea increases hemoglobin A1c levels regardless of glucose tolerance status[J]. Sleep Med, 2012, 13(8): 1050-1055.

7Grebe M, Eisele HJ, Weissmann N, et al. Antioxidant vitamin C improves endothelial function in obstructive sleep apnea[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173(8): 897-901.

8Huang J, Lusina S, Xie T, et al. Sympathetic response to chemostimulation

in conscious rats exposed to chronic intermittenthypoxia[J]. RespirPhysiol Neurobiol, 2009, 166(2): 102-106.

9Dick E, Hsieh YH, Wang N, et al. Acute intermittent hypoxia increases

both phrenic and sympathetic nerve activities in the rat[J].Exp Physio, 2007, 192: 87-97.

10Zoccal DB, Simms AE, Bonagamba LG, et al. Increased sympathetic

outflow in juvenile rats submitted to chronic intermittent hypoxia correlates with enhanced expiratory activity[J]. Physiol, 2008, 586(13): 3253-3265.

11Marcus NJ, Li YL, Bird CE, et al. Chronic intermittent hypoxia augments chemoreflex control of sympathetic activity: role of the angiotensin Ⅱ type 1 receptor[J]. Respir Physiol Neurobiol, 2010, 171(1): 36-45.

12Iiyori N, Alonso LC, Li J, et al. Intermittent hypoxia causes insulin resistance in lean mice independent of autonomic activity[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 175(8): 851-857.

13Peng YJ, Nanduri J, Raghuraman G, et al. Endothelin-1 mediates attenuated carotid baroreceptor activity by intermittent hypoxia[J]. J Appl Physiol, 2012, 112(1): 187-196,

14Nanduri R. Prabhakar, GaneshK.etal.Sympatho-adrenal activation by chronic intermittent hypoxia[J].J Appl Physiol.2012,113(8):1304-1310.

15Larsen JJ, Hansen JM, Olsen NV, et al. The effect of altitude hypoxia on glucose homeostasis in men[J]. Physiol, 1997, 504(part 1): 241-249.

16Shuaike Ma Steven W. Mifflin, J. Thomas Cunningham, et al. Chronic intermittent hypoxia sensitizesacutehypothalamic-pituitary-adrenal stress reactivity and Fos induction in the rat locus coeruleus in response to subsequent immobilization stress[J]. Neuroscience, 2008, 154(4): 1639-1647

17Suzukis, Nagai E, Taira Y, et al. In vitro wear of inrirect cornpositerestoratives

[J]. JProsthet Dent, 2002, 88(4): 431-436.

18Nandu Ri J, Yuang G, Kumar GK, et al. Transcriptional responsesto

intermittent hypoxia[J]．Respir Physiol Neurobiol, 2008, 164(1-2): 277-281.

19李亞男，陳銳，劉輝玉，等. 間歇低氧小鼠血清氧化應激指標的變化及N乙酰半胱氨酸的治療作用[J]. 江蘇醫(yī)藥, 2011, 37(4): 387-389.

20Fridlyand Le, Philipsln LH. Reactive species and early manifestation

of insulin resistance in type 2 diabetes[J]. Diab Obes Metab, 2006, 8(2): 136-145.

21Houstis N, Rose Ed, Lander ES. Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance[J]. Nature, 2006, 440(7086): 944-948.

22Zhang Z F, Lu J, Zheng Y L, et al. Purple sweet potato color attenuates hepatic insulin resistance via blocking oxidative stress and endoplasmic reticulum stress in high-fat- diet- treated mice[J]. J Nutr Biochem，2013，24(6): 1008 -1018.

23Evans J L, Goldfine I D, Maddux B A, et al. Are oxidative stress activated signaling pathways mediators of insulin resistance and βcell dysfunction? [J] . Diabetes, 2003, 52(1): 1-8

24Goldstein BJ, Mahcdev, Wu X D, et al. Role ofinsulin induced reactive oxygen species in the insulin signaling pathway [J] . Antioxid Redox Signal, 2005, 7(7-8): 1021-1030.

25Siu-Yin Lam, Yu Liu, Kwong-ManN, et al. Chronicintermittent hypoxia induces local inflammation of the rat carotid body via functional upregulation of proinflammatory cytokine pathways[J]. Histochem Cell Biol, 2012, 137(3): 303-317.

26Drager LF, Jun JC, Polotsky VY. Metabolic consequences of intermittent hypoxia: relevance to obstructive sleep apnea. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab [Z]2010, 24(5): 843-851.

27Greenberg HE, Sica AL, Scharf SM, et al. Expression of c-fos in the rat brainstem after chronic intermittent hypoxia [J]. Brain Res,1999, 816(2): 638-645.

28Schenk S, Saberi M, Olefsky JM. Insulin sensitivity: modulation by nutrients and inflammation[J] . J Clin Invest, 2008, 118(9): 2992-3002.

29Drager LF, Li J, Reinke C, et al. Intermittent hypoxia exacerbates metabolic effects of diet-induced obesity. [J]Obesity (SilverSpring), 2011, 19(11): 2167-2174.

30Poulain L, Thomas A, Rieusset J, et al. Visceral white fat remodelling

contributes to intermittent hypoxia-induced atherogenesis[J]. Eur Respir J, 2014, 43(2): 513-522.

31Drager LF, Yao Q, Hernandez KL, et al.Chronic intermittent hypoxia

induces atherosclerosis via activation of adipose angiopoietin-like 4[J] Am J Respir Crit Care Med, 2013, 188(2): 240-8.

32Yao Q, Shin MK, Jun JC, et al. Effect of chronic intermittent hypoxia on triglyceride uptake in different tissues[J]Lipid Res. 2013;54(4):1058-1065.

33Weinstock TG, Wang X, Rueschman M, et al. A controlled trial of CPAP therapy on metabolic control in individuals with impaired glucose tolerance and sleep apnea[J] Sleep, 2012, 35(5): 617-625B.

34Sharma SK, Agrawal S, Damodaran D, et al. CPAP for the metabolic

syndrome in patients with obstructive sleep apnea. N Engl [J]Med 2011; 365(24): 2277-2286.

35Hoyos CM, Killick R, Yee BJ, et al. Cardiom etabolic changes after continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnoea: a randomised sham-controlled study[J] Thorax 2012; 67(12): 1081-1089.

36Pallayova M, Donic V, Tomori Z. Beneficial effects of severe sleep apnea therapy on nocturnal glucose control in persons with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2008, 81(1): e8-11.

(本文編輯：王亞南)

王洪，任壽安. 慢性間歇低氧與糖代謝關系的研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 777-779.

(收稿日期：2015-07-14)

中圖法分類號：R563

文獻標識碼：A

通訊作者：任壽安，Email: renshouan@163.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.026