低劑量CT肺癌篩查研究現(xiàn)狀及主要問題分析

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·綜述·

低劑量CT肺癌篩查研究現(xiàn)狀及主要問題分析

王子興1王鈺嫣1唐威2張彪1

胡耀達1黃遙2姜晶梅1

作者單位： 100000 北京，中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所/

北京協(xié)和醫(yī)學院基礎學院 流行病

與衛(wèi)生統(tǒng)計學系1

100000 北京，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院/

腫瘤研究所影像診斷科2

【關鍵詞】肺癌篩查；低劑量CT；隨機對照研究

肺癌居世界和我國腫瘤發(fā)病及死亡之首，構(gòu)成重大疾病負擔。由于沒有明顯的早期癥狀，多數(shù)自然就診患者發(fā)現(xiàn)肺癌時已屬中晚期，錯過最佳治療時機；而臨床數(shù)據(jù)顯示，肺癌的早期切除可有效提高患者生存率[1-2]。因此，開展肺癌篩查，進行早診早治工作具有重要社會意義。1990年出現(xiàn)的低劑量CT掃描技術相對傳統(tǒng)檢查方法具有更高的靈敏度，為肺癌篩查提供了新的手段。2015年2月，基于大型隨機對照研究結(jié)果，美國國家社會保險項目Medicare宣布覆蓋適宜人群的低劑量CT肺癌篩查費用，率先為該技術在人群中的應用提供了制度性的支持。然而，在大規(guī)模推廣低劑量CT進行肺癌篩查實踐之前，由于各國實際情況不同，其效能及可行性尚有待深入研究論證。為此，現(xiàn)就各國的低劑量CT臨床研究現(xiàn)狀及主要問題分別展開作一綜述。

一、低劑量CT肺癌篩查研究回顧

1. 日本: 世界范圍內(nèi)，日本擁有較長的肺癌篩查史，1987年頒布的《老年健康與醫(yī)療服務法》即開始要求對40歲以上的公民進行胸部X線和痰細胞檢查以進行肺癌篩查。得益于篩查工作的開展，日本肺癌五年生存率從1989年的47.8%提升至1999年的62.0%。其起源于1975年的抗癌協(xié)會(ALCA)于1993年在原有方法基礎上引入低劑量CT檢查[3]。接下來的6年間，項目從1 611名低劑量CT、胸部X線和痰細胞檢查者中分別發(fā)現(xiàn)11.5%，3.4%和0.8%的陽性結(jié)節(jié)。而合計發(fā)現(xiàn)的36例肺癌中，低劑量CT檢測出32例，顯著高于其他兩種方法(各8例)，該項目率先在志愿參加者中提示低劑量CT能夠提高肺癌檢出率。此后的1996至1998年間[4]，日本又利用移動篩查車對社區(qū)實際人群進行了上述三種方法的篩查，5 480名居民中檢出的63例肺癌(低劑量CT發(fā)現(xiàn)57例)其十年生存率達86.2%，高于一般人群，從生存角度上初步提示出低劑量CT的篩查效能。在上述基礎上，日本作了進一步推廣篩查，Hitachi地區(qū)的25 385名居民體檢者截至2015年報道[5]，累計通過低劑量CT檢出210例肺癌(Ⅰ期比例高達91.0%)；人群的擴大也使得研究者意識到應根據(jù)性別、吸煙情況選擇合適的篩查人群以提高檢出率。此后，日本低劑量CT篩查在全國范圍內(nèi)成為自愿行為，2009年對全國127 897名低劑量CT篩查者的調(diào)查顯示肺癌檢出率為152.5/10萬[5]。

2. 北美洲: 美國于1993年至2001年間，開展了一項涉及154 901人的前列腺癌-肺癌-結(jié)直腸癌-宮頸癌聯(lián)合篩查大規(guī)模隨機試驗(PLCO)[6]，盡管結(jié)果顯示胸部X線篩查和常規(guī)人群在肺癌死亡、甚至肺癌分期上均無顯著差別，但該研究為美國甚至世界后續(xù)的肺癌篩查項目的開展提供了寶貴的人群特征、依從性和生存率等資料。與此同時，最早的低劑量CT研究——早期肺癌行動項目(ELCAP)進行了小規(guī)模探索[7]，于1993年至1998年納入1 000名60歲以上吸煙者，對其同時進行胸片和低劑量CT檢查?；€調(diào)查中，低劑量CT檢出的非鈣化結(jié)節(jié)是傳統(tǒng)方法的3倍(23%vs. 7%)，檢出肺癌是傳統(tǒng)的4倍(2.7%vs. 0.7%)，Ⅰ期肺癌是傳統(tǒng)的6倍(2.3%vs. 0.4%)；在后續(xù)的每年一次的復查中[8]，低劑量CT進一步查出7例肺癌，與同期日本的研究結(jié)果一致。在該項目中，研究者明確指出結(jié)節(jié)陽性者中存在較多非肺癌人群(基線88.4%)(被稱為“假陽性”)，但認為大多可以通過非活檢診斷方式被排除(隨訪中僅對一例無病者錯誤地進行了活組織檢查)；且每年一次的間隔可有效減少因癥狀出現(xiàn)而引發(fā)的臨時診斷。之后，美國Mayo醫(yī)學中心也報道了1999年至2004年對1 520名吸煙者的篩查結(jié)果(共發(fā)現(xiàn)66例肺癌)[9]，但其提出的50%的肺癌期次前移假設未得到數(shù)據(jù)支持。

2000年起，美國進一步通過3 318人的預實驗(稱LSS)證實了開展低劑量CT大規(guī)模隨機對照試驗的可行性[10]，進而在2002年開啟了產(chǎn)生深遠影響的美國國家肺癌篩查試驗(NLST)研究[11]：33個中心的53 454名受試者被隨機分配至低劑量CT組(26 722名)和胸片檢查組(26 732名)進行三輪年度肺癌篩查。隨訪至2009年的結(jié)果顯示，低劑量CT組肺癌死亡率為247/10萬，相對胸片組(309/10萬)降低了20.0%，并降低了6.7%的全死因死亡，是肺癌篩查有史以來第一次以死亡為結(jié)局得出的陽性結(jié)果。對該研究的進一步分析顯示[12]，占20%的低危人群出現(xiàn)的肺癌僅占可預防肺癌死亡的1%，充分提示有必要進一步鎖定高危人群以提高低劑量CT篩查肺癌的成本效益。

加拿大也于2009年發(fā)表了其在該領域的經(jīng)驗[13]。3 352名吸煙者經(jīng)低劑量CT檢出64例肺癌，但其代價為有18例被錯誤推薦進行了穿刺性檢查。

3. 歐洲: 作為低劑量CT肺癌篩查研究的熱土，歐洲有多項隨機對照研究結(jié)果將在近一兩年內(nèi)陸續(xù)公布。其中，德國是歐洲開展相關研究較早的國家。其1995年至1999年對817名吸煙者進行的每年一次的低劑量CT獨立篩查中[14]，共發(fā)現(xiàn)18例肺癌；然而有5人因漏檢而發(fā)展為中晚期肺癌，首次提示需要重新考慮篩查間隔的設定問題。2007年開始的肺癌篩查干預研究(LUSI)中[15]，相對2 023名空白對照人群中自然發(fā)現(xiàn)的32例肺癌，低劑量CT從2 029人中共發(fā)現(xiàn)62例肺癌；死亡結(jié)局方面，篩查組的全死因死亡率較對照組在第三年開始出現(xiàn)下降趨勢[16]，但能否形成顯著差異仍需進一步觀察。此外，該依從性極高的研究觀察到一些篩查參數(shù)的顯著變化：首輪20%的復查率(篩查懷疑肺癌者進一步檢查的比例)在此后的2～4輪隨檢中降至2%～4%；Ⅱ級以上肺癌比例也由基線的0.25%降至第4輪中的0.06%，而對照組則一直保持在0.20%～0.40%水平。

歐洲南部的意大利在此項目方面經(jīng)驗豐富。2000年開始對1 035名吸煙者進行的長達7年的肺癌篩查，首次引入正電子發(fā)射掃描設備(PET)作為后續(xù)診斷方式。10年隨訪結(jié)果[17]篩查者死亡率低于常規(guī)人群預期值(745/10萬人年vs. 1 189/10萬人年)。在此及另一項5 201人的觀察性研究[18]基礎上，2005年該研究團隊發(fā)起了稱為多中心意大利肺部檢查研究(MILD)的隨機對照研究[19]。MILD將參與人群分成三組，1 190人及1 186人分別接受每年及每兩年一次的低劑量CT檢查，其余1 723人作為對照。隨診一直持續(xù)到2011年，通過篩查共發(fā)現(xiàn)49例肺癌(年檢及隔年組分別為29例和20例)。而肺癌五年累積發(fā)病率在三組中分別為每620/10萬、457/10萬和311/10萬，肺癌死亡率分別為每216/10萬，109/10萬和109/10萬。研究中低劑量CT檢出了更多的肺癌，但卻并沒有得到低劑量CT降低肺癌死亡的證據(jù)，提示篩查的實際效能仍有待進一步研究。與此結(jié)果極為類似，意大利的另一支研究團隊在2001年開始的DANTE隨機對照試驗中[20]，2472名男性吸煙者均接受了基線的胸片和痰細胞檢查，隨機分組后1276名受試者接受每年一次的低劑量CT檢查。截止2015年報道，與1 196名的對照組相比雖同樣更多地檢查了肺癌，并有更多的Ⅰ期比例，但肺癌死亡率也幾乎等同[21]。最近，2007年佛羅倫薩研究者開展的ITALUNG隨機對照研究[22]，已從1 613人中經(jīng)低劑量CT發(fā)現(xiàn)了20例肺癌，但能否在死亡結(jié)局上成為意大利的首個陽性報道仍有待觀察。

2003年發(fā)起荷蘭-比利時隨機肺癌篩查試驗(荷蘭語NELSON)是繼美國NLST之后最受期待的研究，共7 557名受試者接受了初期低劑量CT的篩查，并于設定后1年、2年、4年和6年時進行隨診檢查，觀察10年后看能否相對空白對照組降低25%的肺癌死亡。與既往研究不同的特點在于，NELSON使用了三維重建技術，引入體積而非直徑作為結(jié)果判斷依據(jù)，并在對隨訪結(jié)果的判讀中，引入體積倍增時間作為參考。在前兩輪的篩查中[23]，低劑量CT組基線發(fā)現(xiàn)70例肺癌，隨診發(fā)現(xiàn)54例肺癌。該研究周期相比其他研究更長，納入人群僅次于NLST，最終的隨訪結(jié)果將于2016年公布。

歐洲的其他國家中，西班牙于2001年至2004年開展了一項觀察性研究[24]，法國的Depiscan隨機對照研究為其稱為GrandDepiscan的正式研究進行了預實驗[25]。在丹麥，另一項較大規(guī)模隨機對照的研究——丹麥肺癌篩查試驗(DLCST)于2004年啟動，五年后4 104名吸煙者在篩查組和對照組分別診斷肺癌69例和24例，而肺癌死亡人數(shù)分別為15例和11例[26]。在歐洲和世界的研究熱潮中，英國也于2011年發(fā)布了其命名為英國肺篩查(UKLS)的研究計劃，研究將分成為期14個月的4 000人預實驗和為期10年的32 000人正式試驗，目前項目已完成納入工作。

4. 中國: 陜西省人民醫(yī)院[27]、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院[28]、解放軍總醫(yī)院[29]分別在3 005、4 690、35 686名低劑量CT檢查者中發(fā)現(xiàn)34例、26例和51例肺癌患者。珠海市的肺癌篩查工作在2003年與I-ELCAP項目合作前后，分別檢出36、34例肺癌(檢出率1%)，其5年生存率從75.2%上升至95.1%[30]。2012年開始的城市癌癥早診早治項目中，肺癌篩查列為重大公共衛(wèi)生服務項目之一，在15個省市近50家三甲醫(yī)院率先進行，拉開了中國國家級肺癌篩查工作序幕。

5. 國際合作: 此前介紹的ELCAP項目逐漸擴大為12個機構(gòu)參與的紐約ELCAP項目[31]，并于2000年發(fā)展成為多國合作肺癌篩查科研、實踐項目，稱為國際早期肺癌行動項目(I-ELCAP)，目前包括中國在內(nèi)共有8個參與國。其中研究者將紐約篩查隊列與兩項非篩查隊列相比，肺癌死亡率于篩查4年后分別下降了36%和64%；且隨著篩查的結(jié)束，9年后人群肺癌死亡率又趨于相同[32]，有力地顯示了干預的效果。除此之外，歐美于2001年建立了螺旋CT合作組織，以利于不同國家開展的項目結(jié)果能夠更好的合并，并于2005年共同發(fā)布了“利物浦2005宣言”。歐洲幾大隨機對照試驗也建立了相關合作機制，以從設計角度利于篩查結(jié)果的合并和推論，將其總稱為EUCT研究[33]。

二、肺癌篩查的主要問題分析

1. 假陽性和過度診斷: 假陽性是低劑量CT篩查肺癌普遍而突出的問題，篩查項目普遍高于90%的結(jié)節(jié)陽性者并非肺癌。假陽性結(jié)果及其引起的焦慮心態(tài)會造成大量的不必要檢查(如更多的輻射暴露和診斷性穿刺)，并增加醫(yī)療支出，降低篩查成本效益?；诖耍磳⑦M行的UKLS項目增加了相關預案，一方面嚴格制定評價標準，一方面準備對陽性人群安排相應的心理輔導。此外，部分患者在真正發(fā)展為致命的肺癌之前可能死于其他疾病，篩查可引發(fā)對這部分人群的過度診斷，造成不必要的醫(yī)療行為，引發(fā)并發(fā)癥甚至導致提前死亡，在納入受試者時應充分加以考慮。

2. 如何選擇高危人群: 早期研究沒有人群限制，篩查效益較低。之后各國分別通過年齡及吸煙選取高危人群進行篩查，但由于人口、疾病特征不同，在此方面無統(tǒng)一標準。年齡設置上，需考慮患病率、過度診斷及不同病理類型肺癌高發(fā)年齡等因素。吸煙方面，對重度吸煙者進行篩查是國際共同慣例，而我國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院的研究表明[28]：非吸煙和被動吸煙者在檢出肺癌中也占有很大比例(65.4%)，忽視這部分人群不符合篩查初衷。近年來，高危人群選擇條件也不斷拓展，英國UKLS中綜合多方面因素(年齡、性別、煙草暴露程度、肺炎史、腫瘤史、家族史、石棉暴露史)進行危險人群的綜合定義；我國醫(yī)學科學院考慮先使用肺癌標記物進行初篩后再進行篩查，為高危人群選擇提供了新的思路和方式。

3. 如何界定篩查陽性結(jié)果: 低劑量CT圖像表現(xiàn)復雜多樣，診斷界值設置的標準顯著影響檢出率、復查率等效益指標。如何根據(jù)結(jié)節(jié)特征及其隨訪中的變化合理設置良惡性鑒別標準，涉及檢出肺癌能力和減少誤診率之間的權衡[34]，是篩查項目中影像閱片上的難題。研究者對MILD研究對象進行miRNA 標記物和低劑量CT聯(lián)合檢查，是突破影像領域，從新的角度對提高篩查準確性的有效嘗試[35]。

4. 如何確定隨診間隔: 初次篩查相當于患病率調(diào)查，研究表明后續(xù)隨診仍可發(fā)現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)的顯著變化和新發(fā)肺癌，使人群處在持續(xù)的疾病監(jiān)測中。而隨診間隔的設定是肺癌監(jiān)測的一個重要影響因素：過于密集增加輻射暴露的累計風險和篩查成本，而過于稀疏的間隔也可能誤使部分上一階段篩查沒有及時發(fā)現(xiàn)的早期病例在間隔內(nèi)發(fā)展為難以治療的晚期階段[14]，喪失篩查意義。研究普遍將間隔設置為一年，該時間對于不同類型肺癌的適用性仍有待進一步驗證。

5. 能否提供有效的后期確診方式和治療措施: 國際I-ELCAP項目明確指出，篩查后續(xù)的診療方案應隨著知識和技術的發(fā)展不斷優(yōu)化[32]。歐洲后期納入了PET成像儀器進行診斷，并表明其在此方面有很好的靈敏度[17,23]。但發(fā)展中國家很難將昂貴的PET檢查納入肺癌篩查流程，確診肺癌時仍更多地依賴于有創(chuàng)檢查。因此，在低劑量CT結(jié)果和有創(chuàng)操作之間構(gòu)建起更為合理有效的規(guī)范檢查流程也成為一個重要的實施問題。治療措施方面，早期肺癌診治生存率顯著提高的ELCAP報道及篩查能降低肺癌死亡的NLST結(jié)果均源于美國，其他國家已有的隨機對照試驗，但死亡結(jié)局差異尚不明顯。發(fā)展中國家的肺癌治療水平和人群支付能力能否實現(xiàn)篩查目標這一問題尚未解決。需要明確的是，發(fā)現(xiàn)肺癌并非篩查的終結(jié)，能夠延長生存及降低死亡才能使人群最終受益，而有效的治療是連接二者的必經(jīng)之路。

6. 成本問題: 作為最重大的腫瘤診治成本負擔，肺癌是目前唯一沒有列入常規(guī)篩查行列的最致命性腫瘤[36]。除技術因素外，還在于其相對復雜的診治過程和昂貴的成本。如同MILD研究結(jié)果[19]，篩查起步時可以造成短時間內(nèi)肺癌發(fā)病率的明顯升高，引發(fā)診療費用的迅速增長。因此，大規(guī)模肺癌篩查開展之前，應對成本效益及費用支付方案做出充分的評估和設計。

7. 輻射風險: 低劑量CT仍存在潛在的輻射致癌風險。雖然目前沒有證據(jù)顯示肺癌篩查中低劑量CT引起腫瘤發(fā)病增高，但當篩查成為常規(guī)時，人群的連續(xù)多年篩查的累計風險仍不可不考慮。低劑量CT的人體輻射風險評估缺乏現(xiàn)實可能性，篩查開展前缺乏該部分的研究論證增添了一定的決策風險。

8. 篩查研究的結(jié)果偏倚: 肺癌篩查相當于前置了診斷時機，以期在因癥狀就診之前就給予有效的治療。然而，篩查多大程度改變了患者的自然病史，還是僅僅將這部分領先了的診斷時間誤認為是延長了的腫瘤生存時間，即領先時間偏倚。病理上，腺癌(尤其是細支氣管肺泡癌)相對其他腫瘤生長緩慢，更有可能在篩查中發(fā)現(xiàn)，而小細胞等肺癌病程迅速，往往因癥狀就診，病程長短偏倚即兩類腫瘤生存時間差別形成篩查延長生存的假象。忽視這兩種偏倚將錯誤地高估篩查本身的效能。隨機對照研究中肺癌死亡率指標不受二者的影響，因而需要更多的該類研究進行評價。

雖然國際和國內(nèi)開展了一系列的觀察及試驗研究，但低劑量CT篩查在降低肺癌死亡效力、實施中的技術和現(xiàn)實成本等方面仍有很多問題需要進一步探索和解決。在吸收和借鑒國內(nèi)外項目經(jīng)驗的基礎上，我國相關領域研究應進一步加強，以更好地適應我國人群和國情特點，為未來肺癌篩查在大范圍人群中的推廣做好準備。

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(本文編輯：王亞南)

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(收稿日期：2015-03-16)

中圖法分類號：R743，R563

文獻標識碼：A

通訊作者：姜晶梅，Email: jingmeijiang@ibms.pumc.edu.cn

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.023