腫瘤浸潤淋巴細胞與肺癌免疫靶向治療

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·綜述·

腫瘤浸潤淋巴細胞與肺癌免疫靶向治療

馬陳惠宋勇

作者單位： 210002 南京，南京大學醫(yī)學院臨床學院·

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院呼吸內科

【關鍵詞】腫瘤浸潤淋巴細胞；支氣管肺癌；免疫治療；檢查點阻滯劑

肺癌是全世界范圍內腫瘤相關死亡的首要原因[1-2]，其具有惡性程度高、早期發(fā)現(xiàn)率低、死亡率高的特點。約80%～85%新確診肺癌病例為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)(其中包括腺癌、鱗癌及大細胞肺癌)，并且多數(shù)患者在確診時已處于不可切除或不可治愈的階段[3]。晚期肺癌的一線治療方式取決于腫瘤組織病理學類型，小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)及鱗癌患者首選全身化療，而腺癌患者的表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合等基因改變是決定治療方案的重要因素[4]?；熥鳛槟[瘤的傳統(tǒng)治療手段，盡管在臨床上一直保持著重要地位，但有效率尚未能突破40%的瓶頸，且化療相關副作用也是治療過程中臨床醫(yī)生和患者的困擾因素。作用于基因改變的分子靶向藥物，如表皮生長因子受體酪氨酸激酶受體抑制劑(EGFR-TKI，如吉非替尼、厄洛替尼)和EML4-ALK融合基因抑制劑(如克唑替尼)已證實能為部分肺腺癌患者帶來福音，使得晚期NSCLC的中位生存期得到顯著提高，但受益人群的局限性及遠期獲得性耐藥卻阻擾了靶向藥物的進一步廣泛應用[5]。免疫治療作為肺癌綜合治療的手段之一，能夠兼顧到不同病理類型，且毒副作用低，盡管其發(fā)展歷程漫長且坎坷，但近年來逐漸得到科學家們的廣泛關注并在臨床上取得了突破性進展。腫瘤免疫治療內容多樣，目前研究熱點包括腫瘤微環(huán)境中的腫瘤浸潤淋巴細胞細胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)，而調控TIL的免疫靶向藥物被證實在肺癌中能夠發(fā)揮重要抗腫瘤作用。本文將就TIL及其靶向藥物的研究進展做一綜述。

一、腫瘤浸潤淋巴細胞

1986年Rosenberg[6]首先報道了TIL,他們發(fā)現(xiàn)從腫瘤組織中分離出來的淋巴細胞，在體外經(jīng)IL-2培養(yǎng)，其過繼免疫效應是淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokine activated killer cells, LAK)的50～100倍。腫瘤浸潤淋巴細胞主要是由T細胞、B細胞、NK細胞組成，一般認為T細胞是主要的效應細胞，并且抗腫瘤效應細胞以HLA-I類抗原限制的CD8+細胞毒性T細胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)和HLA-II類抗原限制的CD4+輔助性T細胞(helper T lymphocyte, Th)為主[7]。TIL的表型具有異質性，不同腫瘤來源的TIL中，CD4+T細胞、CD8+細胞比例也不同。多項關于乳腺癌的臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者組織標本中腫瘤淋巴細胞浸潤程度具有預測和預后意義，高浸潤程度往往提示較好的預后[8-10]。

Rosenberg等[11]后來進一步發(fā)現(xiàn)TIL在抑制肉瘤的肺轉移上與白介素-2(interleukin-2，IL-2)、干擾素(interferon, IFN-α)具有協(xié)同作用。TIL在抑制轉移瘤負荷上療效顯著，對于LAK治療無效的晚期腫瘤也仍有一定的治療效果。Rosenberg等還發(fā)現(xiàn)TIL的殺傷作用依賴于宿主的免疫抑制狀態(tài)，因此聯(lián)合環(huán)磷酰胺或放射治療可明顯提高療效。

Kradin等[12]的研究成果顯示，利用自體TIL擴增后的淋巴細胞聯(lián)合重組IL-2治療腫瘤患者能夠有效改善持續(xù)緩解時間，由此提示TIL聯(lián)合IL-2的過繼性免疫療法有可能成為有效的腫瘤系統(tǒng)療法。國內學者研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)樹突狀細胞激活的TIL能夠在體外產(chǎn)生高效且特異的抗小鼠肝癌免疫效應[13]，也可通過向腫瘤灶內注射TIL形成局部免疫反應, 產(chǎn)生較強的局部抗腫瘤作用，并且顯著提高了機體全身抗瘤免疫功能[14]。

關于TIL的抗腫瘤機制，目前已經(jīng)得到證實的是：①直接殺傷作用：TIL殺傷腫瘤細胞主要依賴其中的CTL的有效激活和有效行使功能。 T細胞轉化為效應細胞, 需要有兩個刺激信號：第一激活信號由TCR與抗原肽：主要組織相容性復合體(major histocompatibility comples, MHC)分子復合物結合提供；第二激活信號由T細胞上的CD28與抗原遞呈細胞(antigen presenting cells, APC)上的B7分子結合提供。分化成熟的效應T細胞經(jīng)過識別與結合、細胞器重排與顆粒外吐、CTL解離、靶細胞解體四個階段發(fā)揮其殺傷功能，特異性裂解靶細胞；②Fas介導的細胞凋亡：淋巴細胞通過表面的Fas 配體與靶細胞上的Fas結合，引起細胞DNA的片段化，導致細胞發(fā)生凋亡；③穿孔素(performing protein, PFP)/顆粒酶B(granyme B, GranB)介導的細胞凋亡：CTL可以通過外吐胞質顆粒，釋放顆粒內容物，殺傷靶細胞。穿孔素可以在靶細胞膜上聚合，形成穿膜孔道從而裂解靶細胞。顆粒酶B能夠通過依賴/非依賴caspase途徑誘導凋亡；④TIL分泌的一些炎性細胞因子，如TNF-α，IFN-γ，IL-2等介導的細胞溶解與凋亡, 該途徑可通過釋放顆粒或直接細胞接觸殺傷靶細胞。

二、免疫檢查點阻滯劑

以往我們認為TIL能夠特異性識別并結合腫瘤細胞，從而殺傷腫瘤細胞或誘導腫瘤細胞凋亡。深入研究后發(fā)現(xiàn)，眾多的共刺激信號和共抑制信號精確調控著T細胞的質量和反應強度[15]。這些共抑制信號被稱作免疫檢查點，腫瘤細胞能夠通過免疫檢查點傳遞抑制性信號，抑制T細胞的功能，誘導T細胞的凋亡，從而發(fā)生免疫逃逸現(xiàn)象。因此，通過各種途徑來增強T細胞殺傷作用是腫瘤免疫治療策略之一，其中，靶向免疫檢查點藥物的有效性已經(jīng)通過實驗逐步得到證實?，F(xiàn)將抗免疫檢查點藥物總結如下：

1. 抗細胞毒T淋巴細胞抗原4抗體: 細胞毒T淋巴細胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)是T細胞上的一種跨膜受體，由223個氨基酸構成[16]。T細胞活化不久后CTLA-4表達即上調，是T細胞的關鍵負性調控蛋白。T細胞發(fā)揮功能不僅需要TCR與抗原肽：即MHC分子復合物的第一激活信號，更需要T細胞上的CD28與APC上的B7分子(B7-1、B7-2)的第二激活信號，而CTLA-4的作用機制就是在T細胞初始活化階段，通過與 CD28競爭性結合APC表面的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)共刺激分子來阻止T細胞的進一步活化，從而使得腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸[17]。此外，Grosso等[18]還列出了CTLA-4另外一些作用機制，如蛋白激酶C-thera和CARMA1的免疫突觸移域，T細胞的駐留時間限制，B7分子的反式內吞作用，調節(jié)性T細胞的功能增強等。

目前已經(jīng)在多種實體瘤和血液腫瘤模型上探索了靶向CTLA-4的治療效果，并成功進行了臨床轉化?，F(xiàn)今，針對CTLA-4的抗體主要有兩種：Ipilimumab(易普利姆瑪，伊匹單抗)和Tremelimumab。兩者都能與CTLA-4結合從而阻礙后者與配體B7-1/B7-2的結合，阻斷抑制性信號，促進T細胞的激活和增殖[19-20]。

(1) Ipilimumab：是一種抗CTLA-4的人源化單克隆IgG1抗體，由施貴寶公司研究開發(fā)。最近的一項Ⅲ期臨床研究[21]，將676例既往接受過治療的晚期惡性黑色素瘤患者按3︰1︰1比例隨機分為3組，分別接受Ipilimumab(3 mg/Kg)聯(lián)合黑色素瘤多肽疫苗(gp100)，單獨Ipilimumab(3 mg/Kg)，和單獨gp100的治療。結果提示：Ipilimumab聯(lián)合gp100患者的中位總生存期(OS)為10.0個月，而單獨接受gp100患者的中位總生存期為6.4個月(HR=0.68；P<0.001)。單獨Ipilimumab治療的患者中位總生存期為10.1個月(與單獨gp100比較HR=0.66；P=0.003)。Ipilimumab組間的總生存期無差別(P=0.76)。治療過程中的主要不良反應為免疫相關副作用，如胃腸道反應、皮膚疾患、內分泌紊亂等，但絕大數(shù)通過適當治療后是可逆的。此項研究結果直接推動了美國食品與藥品監(jiān)督管理局于2011年3月25日將Ipilimumab作為首個治療惡性黑色素瘤免疫藥物批準上市。

近年來，Ipilimumab治療肺癌的Ⅱ期/Ⅲ期臨床試驗也迅速開展，耶魯大學癌癥中心報道了一項Ipilimumab聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床試驗結果[22]，研究納入204例未接受過化療的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，按1︰1︰1隨機分成3組，分別接受：4周期Ipilimumab+紫杉醇+卡鉑、2周期安慰劑+紫杉醇+卡鉑(同步治療組)；2周期安慰劑+紫杉醇+卡鉑、4周期Ipilimumab+紫杉醇+卡鉑(序貫治療組)；6周期安慰劑+紫杉醇+卡鉑(對照組)。藥物劑量為：Ipilimumab(10 mg/Kg)、紫杉醇(175 mg/m2)、卡鉑(AUC=6)。主要研究終點是免疫相關無進展生存期(immune related progression-free survival, irPFS)。結果顯示：序貫治療組irPFS有實質性改變，序貫治療組vs. 對照組=5.7個月vs. 4.6個月(HR=0.72，P=0.05)。而同步治療組vs. 對照組=5.5個月vs. 4.6個月(HR=0.81，P=0.13)。序貫治療組、同步治療組及對照組中3或4級免疫相關副作用發(fā)生率分別是15%、20%、6%。進行亞組分析還發(fā)現(xiàn)，同對照組相比，序貫治療組肺鱗癌患者irPFS明顯改善(HR=0.55)。

目前，南安普頓大學開展了一項單級、非隨機Ⅱ期臨床研究[23]，旨在比較在廣泛期SCLC傳統(tǒng)一線化療卡鉑或依托泊苷中加入Ipilimumab的療效，主要研究終點是1年無進展生存期(1-year PFS)。施貴寶公司開展了一項關于IV期或復發(fā)性肺鱗癌的隨機、多中心、雙盲的Ⅲ期臨床研究[24]，旨在比較Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇加卡鉑是否較單純紫杉醇加卡鉑使患者獲益，主要研究終點是OS。同時還進行了一項廣泛期SCLC一線治療的研究，Ipilimumab聯(lián)合依托泊苷、順鉑(或卡鉑)比較依托泊苷、順鉑(或卡鉑)，主要研究終點是OS。這些研究結果都很值得我們期待。

(2) Tremelimumab：是另一種CTLA-4的抗體，為人源化單克隆IgG2抗體，由輝瑞公司研究開發(fā)。Park K的一項II期臨床試驗中，納入87例局部晚期或有遠處轉移肺癌患者。與最佳支持治療組(BSC)比較，3個月無進展生存期(3-month PFS)未見明顯改善。到目前為止，還沒有其它關于Tremelimumab的臨床研究。

2. 抗PD-1/PD-L1抗體: 1992年，Ishida等[25]發(fā)現(xiàn)了程序性死亡分子1( programmed death-1，PD-1)，主要表達在活化的T淋巴細胞、B淋巴細胞和巨噬細胞表面。它的配體，程序性死亡分子1配體-1 ( programmed death 1 ligand 1，PD-L1)和程序性死亡分子1配體-2( programmed death 1 ligand 2，PD-L2)，主要存在腫瘤微環(huán)境中，研究發(fā)現(xiàn)多種腫瘤細胞表面高表達PD-L1。兩者結合后，傳遞抑制性信號，導致細胞程序性死亡，從而削弱機體的抗腫瘤免疫應答[26]。因此，靶向PD-1和PD-L1的抗體有望恢復TIL的免疫效應。

(1) Nivolumab：是一種由施貴寶公司研究開發(fā)的抗PD-1的人源化單克隆IgG4抗體，阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的作用。

NCT00730639研究納入296例晚期癌癥患者(黑色素瘤、非小細胞肺癌、前列腺癌、腎癌、大腸癌)，結果顯示，在這5種癌癥類型中，有3種類型的腫瘤體積得到了縮小[27]分別是：18%的肺癌患者(76例)、28%的黑色素瘤患者(94例)及27%的腎癌患者(33例)，并且藥物安全性好、反應率高。從而首次證實Nivolumab對多種腫瘤具有顯著療效，并且是第一個被證實對NSCLC有效的抗PD-1抗體。

NCT01721772是一項Ⅲ期、雙盲、隨機對照研究[28]，納入418例既往未接受過任何治療的轉移性黑色素瘤患者，按1︰1隨機接受Nivolumab(3 mg/Kg，1次/2周)或達卡巴嗪(1 000 mg/m2，1次/3周)，主要研究終點是OS。結果顯示，1年總生存率：實驗組72.9%，對照組42.1%(HR=0.42；P<0.001)。中位無進展生存期(median PFS)：實驗組 5.1個月，對照組2.2個月(HR=0.43；P<0.001)?？陀^反應率(OR)：實驗組40.0%，對照組13.9%(OR=4.06；P<0.001)。主要不良反應是乏力、皮膚瘙癢和惡心。3或4級藥物相關不良反應：實驗組中有11.7%的患者，對照組中有17.6%的患者。提示Nivolumab能顯著提高晚期黑色素瘤患者的總生存率和無進展生存期，且安全性高。

最新一項研究(NCT01592370)顯示，Nivolumab對霍奇金淋巴瘤也有較好療效[29]。研究納入23例復發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤患者，接受Nivolumab治療(3 mg/Kg，1次/2周)，直至完全緩解、腫瘤進展或不能接受的毒性作用，研究目標是測定安全性及有效性、評估PD-L1和PD-L2位點以及蛋白表達水平?？陀^反應率是87%(20例患者)，包括17%完全反應和70%的部分反應，另外3例患者病情穩(wěn)定。24周無進展生存率是86%。藥物相關不良事件發(fā)生率是78%，主要為皮疹和血小板計數(shù)減少。3級不良事件發(fā)生率是22%，主要為骨髓增生異常綜合癥、胰腺炎、肺炎等。獲取10例患者治療前組織標本，通過FISH分析發(fā)現(xiàn)有3～15倍的PD-L1和PD-L2位點擴增，以及PD-L1和PD-L2蛋白表達。本項研究為霍奇金淋巴瘤患者開辟了另一條治療途徑。

目前，關于肺癌的其它臨床試驗有：NCT01642004，針對肺鱗癌患者一線含鉑兩藥化療失敗后，比較Nivolumab和多西他賽兩組的OS。NCT01673867則是針對一線治療失敗的非鱗癌患者。 NCT01454102是一項關于Nivolumab作為單藥或者與化療藥、抗血管生成藥、靶向藥聯(lián)用的安全性評價。而NCT02041533這項研究則只納入PD-L1(+)的未接受過系統(tǒng)性治療的NSCLC患者，比較Nivolumab與化療兩者的PFS。這些研究結果都值得我們期待，將使Nivolumab有望成為首個上市的抗PD-1藥物。

(2) MK-3475：也是一種抗PD-1的人源化單克隆IgG4抗體。它的特點是不綁定到Fc受體或觸發(fā)補體級聯(lián)效應，因此能夠避免T細胞激活后的毒性作用[30]。

2013年ASCO會議宣布了MK-3475治療晚期黑色素瘤患者的中期數(shù)據(jù)，并同時發(fā)表在新英格蘭雜志上[31]。這是一項多中心、單臂開放階段IB期試驗，該項研究招募了135例既往接受或沒有接受過MK-3475治療的晚期黑色素瘤患者?；颊呓邮躆K-3475治療直至疾病惡化或出現(xiàn)不能接受的毒性，有3種方案：每2周給藥1次10 mg/kg(10 mg/kg Q2W) 或每3周給藥1次10 mg/kg(10 mg/kg Q3W)或每3周給藥1次2 mg/kg(2 mg/kg Q3W)。依據(jù)RECIST 1.1(實體瘤反應標準)，每12周行一次X線檢查進行評估。結果顯示：MK-3475治療組初步證實的總反應率為38%(95%CI，25-44%)，其中10 mg/kg Q2W治療組總體反應率最高，為52%(95%CI，38～66%)。既往有無接受過MK-3475治療并不影響反應率，分別為38%和37%。緩解持續(xù)時間的中位數(shù)并未在11個月的隨訪期內得到。總體中位無進展生存期超過7個月。患者最常見的治療相關副作用大多數(shù)為1～2級，包括乏力(30%)、皮疹(21%)、瘙癢 (21%) 和腹瀉 (20%)。有6例(4.4%)治療相關肺炎病例的報道，分類均為1～2級。3～4級治療相關副作用病例為17例(13%)，最常見的為乏力 (1.5%)、皮疹 (2%) 和AST 含量升高(1.5%)。大多數(shù)發(fā)生3～4級副作用病例出現(xiàn)在10mg/kg Q2W治療組。

2014年ASCO會議上公布了MK-3475治療NSCLC 的研究結果(KEYNOTE-001)：MK-3475作為晚期PD-L1陽性NSCLC患者的一線治療藥物，具有穩(wěn)健的抗腫瘤作用。根據(jù)RECIST 1.1標準評價ORR為26%，中期的中位PFS可達27.0個月。在此基礎上，KEYNOTE-042研究已經(jīng)啟動，旨在比較一線PD-1抑制劑與化療的療效。另外一項臨床研究NCT01905657，旨在比較MK-3475和多西他賽作為NSCLC二線治療方案的優(yōu)劣性。這些研究結果都值得我們期待。

(3) BMS-936559：是抗PD-L1的人源化單克隆IgG4抗體，主要是針對腫瘤細胞發(fā)揮作用，可同時阻斷PD-L1與PD-1、CD80的作用。

一項多中心I期臨床研究(NCT00729664)[32]，納入207例既往接受過抗腫瘤治療后進展的晚期患者，包括75例非小細胞肺癌，55例黑色素瘤，18例大腸癌，17例腎癌，17例卵巢癌，14例前列腺癌，7例胃癌，4例乳腺癌。方案為：靜脈給予BMS-936559治療，每6周為一個周期，于第1、15、29天給藥?？偗煶虨?6個周期，除非患者出現(xiàn)不可耐受的毒性作用，疾病進展或退出研究。實驗劑量爬坡階段有0.3、1、3、10 mg/Kg四種劑量。主要研究目標是評估BMS-936559的安全性，其次是它的抗腫瘤效應。結果顯示：本研究沒有達到最大可耐受劑量，61%的患者發(fā)生治療相關副作用，主要是乏力、腹瀉、皮疹、頭痛等低級別作用。 只有9%的患者發(fā)生3或4級治療相關副作用?？稍u估療效的患者中，9例(9/52)黑色素瘤患者、2例(2/17)腎癌患者、5例(5/49)非小細胞肺癌患者以及1例(1/17)卵巢癌患者發(fā)生完全緩解或部分緩解，客觀緩解率達到6%～17%。疾病穩(wěn)定至少24周的比率能夠達到12%～41%。其中，非小細胞肺癌患者的客觀緩解率為10%，18% 的患者經(jīng)歷了至少 24 周的病情穩(wěn)定期。但該項目由于花費巨大，BMS-936559的研發(fā)被迫停止。

(4)MPDL-3280A：也是靶向PD-L1的單克隆抗體，含有調整后的 Fc 結構域，從而防止其他細胞因抗體依賴的細胞介導的細胞毒性(antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC)作用而表達 PD-L1[29]。2013年ASCO會議上報道了一項研究，晚期NSCLC患者接受自1～20 mg/kg不同劑量，都能夠觀察到作用并且表現(xiàn)出良好的耐受性。6個月無進展生存期(PFS)達到46%。在另一項研究NCT01375842中，NSCLC患者接受不同劑量的MPDL3280A(1、3、10、20 mg/kg，1次/3周)治療1年以上，結果顯示：患者總體客觀緩解率為24%，24周無進展生存期(PFS)為48%。

三、結語

越來越多的臨床研究結果證實，免疫治療不再是腫瘤治療中的一個配角，因其顯著的抗腫瘤效果、不局限于病理類型發(fā)揮作用、副作用小且可逆、與其他治療具有協(xié)同作用等優(yōu)點，免疫治療具有成為腫瘤治療大軍領軍角色的巨大潛能。其中，通過免疫檢查點阻滯劑恢復T細胞的功能進而殺傷腫瘤細胞，成為腫瘤免疫治療的新手段并取得了可觀療效。檢查點阻滯劑在NSCLC初期臨床試驗上也看到了一些成果。未來的肺癌免疫治療需要繼續(xù)找到相應靶點，走向精準，可能需要解決的問題有：何時啟用免疫治療，免疫治療療程長短，如何與其他治療方法聯(lián)用，如何找到最佳適宜人群，是否會產(chǎn)生耐藥及如何克服耐藥。總而言之，免疫靶向治療已經(jīng)成為肺癌綜合治療的另一研究方向，將會成為治療肺癌患者又一有力工具，并將引領肺癌治療的新潮流。

參考文獻

1錢桂生. 肺癌不同病理類型發(fā)病率的變化情況反映及其原因[J/CD]. 中華肺部疾病雜志：電子版, 2011, 4(1): 1-5.

2Yoon SH. Immunotherapy for non-small cell lung cancer[J]. Tuberc Respir Dis (Seoul), 2014, 77(3): 111-115.

3Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, et al. Cisplatin and gemcitabine

first-line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: a phase Ⅲ trial[J]. Lung Cancer, 2006, 52(2): 155-163.

4Stinchcombe TE. Unmet needs in squamous cell carcinoma of the lung: potential role for immunotherapy[J]. Med Oncol, 2014, 31(5): 960.

5Oxnard GR, Arcila ME, Chmielecki J, et al. New strategies in overcoming acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in lung cancer[J]. Clin Cancer Res, 2011, 17(17): 5530-5537.

6Rosenberg SA, Spiess P, Lafreniere R. A New Approach to the Adoptive Immunotherapy of Cancer with Tumor-Infiltrating Lymphocytes[J]. Science, 1986, 233(4770): 1318-1321.

7王慧娟, 王秦秦. HLA與肺癌免疫[J]. 中國肺癌雜志, 2010, 13(2): 149-153.

8Loi S, Sirtaine N, Piette F, et al. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase Ⅲ randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02-98[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(7): 860-867.

9Rathore AS, Kumar S, Konwar R, et al. CD3+, CD4+ & CD8+ tumour infiltrating lymphocytes (TILs) are predictors of favourable survival outcome in infiltrating ductal carcinoma of breast[J]. Indian J Med Res, 2014, 140(3): 361-369.

10Melichar B, tudentova H, Kalábová H, et al. Predictive and Prognostic

Significance of Tumor-infiltrating Lymphocytes in Patients with Breast Cancer Treated with Neoadjuvant Systemic Therapy[J]. Anticancer Res, 2014, 34(3): 1115-1125.

11Rosenberg SA, Schwarz SL, Spiess PJ. Combination Immunotherapy for Cancer: Synergistic Antitumor Interactions of Interleukin-2, Alfa Interferon, and Tumor-Infiltrating Lymphocytes[J]. J Natl Cancer nst,1988, 80(17): 1393-1397.

12Kradin RL, Kurnick JT, Lazarus DS, et al. Tumour-infiltrating lymphocytes

and interleukin-2 in treatment of advanced cancer[J]. Lancet, 19891(8638): 577-580.

13張志明, 劉劍勇, 趙蔭農(nóng), 等. 樹突狀細胞激活的腫瘤浸潤性淋巴細胞體外特異性抗小鼠肝癌研究[J]. 中華肝膽外科雜志, 2005, 11(8): 547-550.

14王志勇, 于滿, 張利國, 等. 腫瘤浸潤性淋巴細胞在白細胞介素-2、-4協(xié)同下局部過繼免疫治療膀胱癌的實驗研究[J]. 中國實驗外科雜志, 2004, 21(3): 275-277.

15陳雅慧, 符兆英. 腫瘤浸潤淋巴細胞的研究現(xiàn)狀[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學, 2006, 14(8): 1021-1023.

16Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, et al. A new member of the immunoglobulin superfamily-CTLA-4[J]. Nature, 1987, 328(6127): 267-270.

17Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, et al. Loss of CTLA-4 Leads to Massive Lymphoproliferation and Fatal Multiorgan Tissue Destruction, Revealing a Critical Negative Regulatory Role of CTLA-4[J]. Immunity, 1995, 3(5): 541-547.

18Grosso JF, Jure-Kunkel MN. CTLA-4 blockade in tumor models: an overview of preclinical and translational research[J]. Cancer Immun, 2013, 13(5): 14.

19Weber J. Overcoming immunologic tolerance to melanoma: targeting CTLA-4 with ipilimumab (MDX-010)[J]. Oncologist, 2008, 13(Suppl 4): 16-25.

20Ribas A. Overcoming Immunologic Tolerance to Melanoma:Targeting CTLA-4 with Tremelimumab (CP-675,206)[J]. Oncologist, 2008, 13(Suppl4): 10-15.

21Hodi FS, O′Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma[J]. N Engl J Med, 2010, 363(8): 711-723.

22Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage ⅢB/Ⅳ non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase Ⅱ study[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2046-2054.

23ClinicalTrials.gov. Accessed from:http://clinicaltrials.gov/ct2/home.

24ClinicalTrials.gov. Accessed from: http://clinicaltrials.gov/ct2/home.

25Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, et al. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death[J]. EMBO J, 1992, 11(11): 3887-3895.

26Ribas A.Tumor Immunotherapy Directed at PD-1[J]. N Engl J Med, 2012, 366(26): 2517-2519.

27Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 366(26): 2455-2465.

28Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in Previously Untreated

Melanoma without BRAF Mutation[J]. N Engl J Med, 2014, 372(4): 320-330.

29Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 Blockade with Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma[J]. N Engl J Med, 2014, 372(4): 311-319.

30Domingues D, Turner A, Silva MD, et al. Immunotherapy and lung cancer: current developments and novel targeted therapies[J]. Immunotherapy, 2014, 6(11): 1221-1235.

31Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma[J]. N Engl J Med, 2013, 369(2): 134-144.

32Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al.Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer[J].N Engl J Med,2012,366(26):2455-2465.

(本文編輯：張大春)

馬陳惠，宋勇. 腫瘤浸潤淋巴細胞與肺癌免疫靶向治療[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 761-764.

(收稿日期：2015-02-03)

中圖法分類號：R563，R743

文獻標識碼：A

通訊作者：宋勇，Email: yong_song6310@yahoo.com

基金項目：江蘇省自然科學基金資助(BK20140736)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.022