青藤堿的免疫抑制作用機(jī)制的研究進(jìn)展

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(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，湖南 衡陽(yáng) 421001)

·文獻(xiàn)綜述·

青藤堿的免疫抑制作用機(jī)制的研究進(jìn)展

黎煉1，羅志剛2*

(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，湖南 衡陽(yáng) 421001)

器官移植是治療終末期器官衰竭的最有效手段，但移植后的免疫排斥反應(yīng)始終是移植面對(duì)的難題。目前的免疫抑制劑毒副作用大，明顯降低了其治療效果，尋找更好的防治移植排斥反應(yīng)的方法是移植界的研究熱點(diǎn)。青藤堿是從中藥防己科植物青風(fēng)藤中提取的一種生物堿,具有免疫抑制和抗炎作用，是一種有良好應(yīng)用前景的新型免疫抑制劑。

青藤堿； 免疫抑制； 器官移植

器官移植是治療終末期器官衰竭的最有效手段，手術(shù)后患者需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑以維系供體功能。目前的免疫抑制劑，缺乏特異性和選擇性，使用時(shí)全面抑制機(jī)體的免疫功能，其中不少種類(lèi)的藥物僅在接近中毒量時(shí)才具有抑制免疫的效應(yīng)，而且這類(lèi)藥物價(jià)格昂貴，部分患者因難以承擔(dān)高昂的治療費(fèi)用而中斷治療。此外，患者極易因藥物誘發(fā)腫瘤、機(jī)會(huì)菌感染及移植物失功等嚴(yán)重毒副作用，導(dǎo)致貧血、肝炎、糖尿病及骨病等不良反應(yīng)。尋求安全低毒、有效、價(jià)廉的免疫抑制劑，始終是移植界需努力解決的目標(biāo)。青藤堿(Alkaloid sinomenine，SIN)是從中藥防己科植物青風(fēng)藤中提取的一種生物堿單體,具有抗炎和免疫抑制等藥理作用,臨床上主要用于對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等各種風(fēng)濕病以及心律失常的治療。近年來(lái)隨著對(duì)其免疫抑制作用研究的逐步深入,青藤堿也應(yīng)用于移植免疫研究。

1 對(duì)免疫細(xì)胞的影響

免疫反應(yīng)的產(chǎn)生首先是由抗原提呈細(xì)胞(APC)捕獲抗原，經(jīng)其加工處理后將抗原信息傳遞給T、B淋巴細(xì)胞,從而引發(fā)一系列的特異性免疫應(yīng)答。因此，在研究免疫反應(yīng)時(shí)，抗原提呈細(xì)胞及其效應(yīng)細(xì)胞如T、B淋巴細(xì)胞都是極其重要的研究對(duì)象。

1.1 對(duì)T細(xì)胞的影響

T細(xì)胞作為免疫反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞，一直是器官移植界研究的熱點(diǎn)。移植抗原有間接和直接兩種識(shí)別途徑。直接識(shí)別途徑即受體T細(xì)胞直接識(shí)別供體APC的MHC類(lèi)分子，從而誘發(fā)免疫應(yīng)答，在早期排斥反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用。間接識(shí)別途徑指受體T細(xì)胞識(shí)別自身APC處理過(guò)并遞呈的供者特異性抗原，從而引發(fā)的免疫應(yīng)答，在器官移植免疫遠(yuǎn)期起主要作用。

CD4+T細(xì)胞的活化是移植免疫發(fā)生的核心環(huán)節(jié)，一旦其充分活化，將產(chǎn)生眾多的細(xì)胞因子，協(xié)調(diào)移植免疫反應(yīng)的多種效應(yīng)。李建軍等[1]研究青藤堿(SIN)對(duì)CD4+T細(xì)胞內(nèi)核因子-AT(NF-AT)和γ干擾素(IFN-γ)表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)青藤堿能抑制CD4+T細(xì)胞的NF-AT和IFN-γ表達(dá)，并推測(cè)其可能是通過(guò)降低NF-AT的表達(dá)以抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增殖。有研究[2]發(fā)現(xiàn)SIN能濃度依賴(lài)性地抑制人外周血CD4+T淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，人外周血CD4+T淋巴細(xì)胞增殖抑制率和細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度之間存在顯著性負(fù)相關(guān)。SIN可抑制CCP-AST的體外活化、增殖[3]，并抑制其分泌IFN-γ水平，上調(diào)IL-4的表達(dá)[4]。SIN能顯著降低腎移植小鼠外周血T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，主要抑制CD4+T細(xì)胞，對(duì)CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)明顯影響，能降低CD4+T/CD8+T比值，并與環(huán)孢素A(CsA)有協(xié)同作用[5]。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，全稱(chēng)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(CD4+CD25+Regulatory T Cells，Treg)，具有免疫抑制和免疫無(wú)能性?；罨腡reg可以廣泛抑制體內(nèi)多種細(xì)胞的增殖[6]，如CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、B細(xì)胞、DC、單核巨噬細(xì)胞等的活性。包括天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(natural occurring regulatory T cell,nTreg)和誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(induced regulatory T cells,iTreg)，近年來(lái)成為研究免疫反應(yīng)的熱點(diǎn)。Treg二者表達(dá)相似的膜表型分子，發(fā)揮類(lèi)似的免疫抑制功能。在自身免疫疾病方面，iTreg能明顯抑制實(shí)驗(yàn)性腸炎的發(fā)生[7]。疫苗誘導(dǎo)的iTreg可以預(yù)防和治療Feldl引起的呼吸道過(guò)敏反應(yīng)[8]，對(duì)于nTreg無(wú)治療效果的Th17介導(dǎo)的自身免疫性胃炎發(fā)展的后期，抗原特異性iTreg也可能通過(guò)分泌趨化因子調(diào)節(jié)T細(xì)胞的遷移，最終逆轉(zhuǎn)組織損傷，改善組織的功能[9]。Foxp3特定表達(dá)在細(xì)胞內(nèi)，是Treg發(fā)育活化發(fā)揮功能的關(guān)鍵，并且不受活化狀態(tài)的影響，被公認(rèn)為是Treg的特異性標(biāo)志。Treg的抑制效應(yīng)具有劑量依賴(lài)性，Treg比例越大，其特征分子Foxp3表達(dá)越高，抑制功能越強(qiáng)[10]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生和功能的維持所需的最為重要細(xì)胞因子是TL-2、TL-10與TGF等。蔡振剛等[11]建立大鼠肝移植模型，探討SIN、CsA及兩者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)其的影響，發(fā)現(xiàn)SIN聯(lián)合半量CsA促進(jìn)IL-10分泌強(qiáng)于CsA組，同時(shí)促進(jìn)了肝內(nèi)淋巴細(xì)胞的凋亡，減輕了肝臟的病理?yè)p害。李凝等[12]分別抽取SIN組和雙氯酚酸鈉組RA患者治療前、治療后以及對(duì)照組健康體檢者的外周靜脈血，從細(xì)胞層面探討SIN對(duì)輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)17/調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Tregs)細(xì)胞比例的影響，發(fā)現(xiàn)SIN能抑制致炎細(xì)胞Thl7升高，提高具有免疫抑制作用的Tregs細(xì)胞數(shù)量。有實(shí)驗(yàn)[13]也發(fā)現(xiàn)SIN聯(lián)合MTX治療RA患者外周血中Treg水平明顯升高而Thl7細(xì)胞含量明顯降低，上述實(shí)驗(yàn)均提示SIN能上調(diào)Treg的數(shù)量，提示SIN具有免疫抑制作用。

1.2 對(duì)B淋巴細(xì)胞的影響

B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，主要調(diào)控體液免疫。在器官移植界，細(xì)胞性免疫一直被認(rèn)為主導(dǎo)移植排斥反應(yīng)。隨著抗體檢測(cè)技術(shù)敏感性的逐漸提高，抗體在移植免疫中逐漸被重視。器官移植領(lǐng)域的國(guó)際知名專(zhuān)家Paul Terasaki綜述了器官移植的體液免疫進(jìn)展[14]，發(fā)現(xiàn)：(1)幾乎所有的腎移植失敗患者都發(fā)現(xiàn)存在HLA抗體，HLA抗體能引起腎移植的超急性排斥反應(yīng)；(2)導(dǎo)致與早期腎移植失敗相關(guān)的C4d在腎小球沉積，最后他得出了抗體是引發(fā)排斥的元兇這一結(jié)論。其在其另外一篇文獻(xiàn)[16]中總結(jié)到，不同的實(shí)體器官移植均存在抗體相關(guān)排斥反應(yīng)，且抗體出現(xiàn)在排斥發(fā)生前，說(shuō)明抗體是器官移植排斥的原因。秦寧波等[16]根據(jù)接受誘導(dǎo)劑的不同將患者分為3組：淋巴細(xì)胞清除劑組；IL-2受體拮抗劑組及對(duì)照組，比較3組在1年內(nèi)的排斥發(fā)生率和其他檢測(cè)指標(biāo)。發(fā)現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率淋巴細(xì)胞清除劑組和IL-2受體拮抗劑組較對(duì)照組明顯降低。

1.3 對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)的影響

樹(shù)突狀細(xì)胞是目前已知功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cell,APC)，調(diào)節(jié)多種效應(yīng)細(xì)胞的功能并在調(diào)控免疫應(yīng)答中起核心作用。根據(jù)其成熟程度的不同分為成熟樹(shù)突狀細(xì)胞(mature dendritic cell,mDC)和未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞(immature dendritic cell，imDC)。mDC表面顯著表達(dá)MHC分子、共刺激分子、粘附分子,體外激發(fā)同種異體淋巴細(xì)胞反應(yīng)能力很強(qiáng),是導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。imDC表面表達(dá)低水平的共刺激分子和黏附分子。高永翔等[17]研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿刺激后的DC細(xì)胞表達(dá)HLA-DR、產(chǎn)生細(xì)胞因子和刺激同種同基因T細(xì)胞增殖的能力顯著低于正常DC細(xì)胞，提示青藤堿可抑制DC的發(fā)育成熟和免疫應(yīng)答功能。楊承英等[18]研究結(jié)果表明，合適劑量的SIN能刺激單核細(xì)胞分化為imDC，還能抑制其進(jìn)一步成熟。

1.4 對(duì)單核/巨噬細(xì)胞(MO)的影響

單核細(xì)胞通過(guò)抗原提呈和釋放細(xì)胞因子直接或間接活化輔助性T細(xì)胞，進(jìn)而活化B細(xì)胞產(chǎn)生大量抗體。MO來(lái)源于單核細(xì)胞，活化后的MO參與到移植排斥的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括吞噬、處理和提呈抗原，作為效應(yīng)細(xì)胞損傷組織，調(diào)節(jié)免疫和修復(fù)組織。MO分泌了一系列促炎細(xì)胞因子[TNF-α,干擾素(IFN)、IL-1,IL-6,IL-8,]和生長(zhǎng)因子[如血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGFs)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血小板活化因子等]導(dǎo)致組織損傷和組織硬化。青藤堿能呈濃度依耐性地提高巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)和吞噬率,降低巨噬細(xì)胞TNF-α、IL-6的表達(dá)，提示青藤堿能顯著提高巨噬細(xì)胞吞噬能力[19]。有研究[20]發(fā)現(xiàn)鹽酸青藤堿對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的配體刀豆素A和酵母多糖A內(nèi)吞作用的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)胞外液含有SIN時(shí)，巨噬細(xì)胞內(nèi)吞效應(yīng)受到顯著抑制。

2 對(duì)免疫分子的影響

免疫分子包括細(xì)胞因子、粘附因子、趨化因子等，其在免疫應(yīng)答反應(yīng)中發(fā)揮不可或缺的作用。目前青藤堿主要以細(xì)胞因子和粘附因子為研究對(duì)象。

2.1 對(duì)細(xì)胞因子的影響

細(xì)胞識(shí)別抗原后，產(chǎn)生細(xì)胞因子。IL-2、IFN-γ、IL-12等促使免疫細(xì)胞向Th1方向偏移，同時(shí)抑制Th2亞群分化，使應(yīng)答偏向細(xì)胞性免疫，在移植界構(gòu)成了細(xì)胞性急性排斥的基礎(chǔ)。反之，IL-4、IL-5等促進(jìn)Th2細(xì)胞發(fā)展，抑制Th1細(xì)胞增殖，發(fā)揮相應(yīng)的免疫效應(yīng)。Th1/Th2間的是否互相平衡直接影響機(jī)體的免疫功能。陳哲等[21]在研究青藤堿對(duì)變應(yīng)性鼻炎的療效及其作用機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)青藤堿能降低變應(yīng)性鼻炎的小鼠血清中Th2細(xì)胞因子IL-4及Thl細(xì)胞因子IFN-γ水平，且下降幅度以IL-4為顯著。而程悅[22]在研究SIN對(duì)系膜增生性腎炎T細(xì)胞免疫失衡的調(diào)節(jié)作用時(shí)，也得出SIN能抑制Thl細(xì)胞因子IFN-γ的表達(dá)這一結(jié)論，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SIN的這種調(diào)節(jié)作用隨著SIN濃度的增加、治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增強(qiáng)。IL-12是已知誘導(dǎo)Th1類(lèi)應(yīng)答的主要因子,誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生Th1類(lèi)細(xì)胞因子IFN-γ和IL-2,而成為效應(yīng)性T細(xì)胞。SIN可抑制樹(shù)突狀細(xì)胞分泌IL-12。能夠抑制混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中淋巴細(xì)胞的增殖和增強(qiáng)骨髓充質(zhì)干細(xì)胞(BMMSCs)免疫調(diào)節(jié)能力，其作用機(jī)制可能與促進(jìn)Th2細(xì)胞因子分泌以及抑制Th1細(xì)胞因子分泌有關(guān)[23]。

炎癥壞死或凋亡是細(xì)胞死亡的主要方式，腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、干擾素γ(IFNγ)等參與了腎臟免疫性炎癥的發(fā)病機(jī)制。SIN可明顯降低TNF-α表達(dá)[24]，還抑制IL-10，抗dsDNA抗體蛋白含量和IL-10，TNF-αmRNA表達(dá)[25]。而有報(bào)道提出，白細(xì)胞介素6的表達(dá)水平與移植物的損傷程度存在一致性[26]。廖懷德等[27]建立大鼠腎移植模型，研究青藤堿對(duì)腎移植大鼠靜脈血IL-6的影響，證實(shí)了青藤堿對(duì)大鼠移植腎起了比較確切的抗急性排斥反應(yīng)，能明顯下調(diào)IL-6的質(zhì)量濃度并與環(huán)抱素A存在協(xié)同作用。

2.2 對(duì)粘附因子的影響

在器官移植排斥反應(yīng)中多種粘附分子參與了免疫應(yīng)答，ICAM-1是淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原(LFA-1)的配體，通過(guò)ICAM-1與LFA-1的結(jié)合,參與抗原提呈反應(yīng)。檢測(cè)移植器官組織ICAM-1的表達(dá)水平可反映SIN對(duì)器官移植急性排斥反應(yīng)的抑制程度。戴英波等[28]建立大鼠同種腎移植模型，研究SIN的免疫抑制作用及其與環(huán)抱菌素A(CsA)的協(xié)同效應(yīng)，并探討SIN免疫抑制作用的機(jī)制，觀(guān)察到SIN可能通過(guò)下調(diào)ICAM-1表達(dá)抑制大鼠腎移植的急性排斥反應(yīng)，并與CsA產(chǎn)生顯著的協(xié)同作用，可減少CsA的用量，從而減輕其對(duì)移植腎的毒副作用。方敬[29]則改良大鼠模型，觀(guān)察腎小球以及腎小管—間質(zhì)的病理改變情況，采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)ICAM-1的表達(dá)并分別進(jìn)行半定量分析，實(shí)驗(yàn)表明青藤堿能夠有效減輕腎臟病理?yè)p害，抑制大鼠腎組織ICAM-1的表達(dá)，延緩疾病進(jìn)展。

2.3 SIN對(duì)核因子kB的影響

核因子-κB(NF-κB)是從B淋巴細(xì)胞核抽提物中檢測(cè)到的核蛋白因子，其能通過(guò)調(diào)節(jié)許多蛋白如細(xì)胞因子、急性期反應(yīng)蛋白和細(xì)胞粘附分子等的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)?；罨蟮腘F-κB，能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子表達(dá)增加,如腫瘤壞死因子TNFα、白細(xì)胞介素IL-1、IL-6、IL-8、細(xì)胞間粘附分子ICAM-1等，影響機(jī)體的炎性反應(yīng)，調(diào)控T、B淋巴細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)和分化，在體液和細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用。王春等[30]探究SIN對(duì)NF-KB核轉(zhuǎn)位及IKBct降解的影響，發(fā)現(xiàn)SIN基本上把NF-KB阻滯在細(xì)胞質(zhì)中，而細(xì)胞經(jīng)脂多糖處理1h后，大部分NF-KB被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中，經(jīng)SIN預(yù)處理細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中NF-KB含量為脂多糖組的2倍；脂多糖處理細(xì)胞1h后，50%的IKBc降解，但經(jīng)SIN預(yù)處理細(xì)胞后，呈濃度依賴(lài)性抑制脂多糖誘導(dǎo)IKBa的降解。提示SIN可能通過(guò)阻斷NF-KB的核轉(zhuǎn)位以及IKBct的降解來(lái)抑制脂多糖誘導(dǎo)的人牙齦成纖維細(xì)胞IL-8的合成。姜浩等[31]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)SIN在一定程度上抑制了糖尿病大鼠視網(wǎng)膜NF-kB的活化，該作用可能通過(guò)降低DR中氧化應(yīng)激水平的機(jī)制，抑制了蛋白激酶的激活來(lái)實(shí)現(xiàn)。

利用免疫抑制及抗炎的特性，青藤堿已在臨床應(yīng)用于風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及相關(guān)疾病脊椎炎和骨質(zhì)增生的治療，且療效確切，副作用少，價(jià)格低廉，來(lái)源廣泛。多個(gè)實(shí)驗(yàn)從免疫反應(yīng)發(fā)生的不同環(huán)節(jié)驗(yàn)證了適當(dāng)濃度的SIN具有良好的免疫抑制作用。完善青藤堿毒副作用機(jī)理及藥代動(dòng)力學(xué)研究，盡早應(yīng)用于器官移植領(lǐng)域，已成為移植學(xué)界和制藥界的目標(biāo)，相信在不久的將來(lái)青藤堿有望成為推廣使用的新型免疫抑制劑。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.01.022

2014-07-07；

2014-11-14

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81273754).

*通訊作者，E-mail:luo6398@sina.com.

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(此文編輯：蔣湘蓮)