吸煙與帕金森病相關性及其機制研究進展

程永清綜述，田有勇審校

帕金森病(PD)是全球第二大神經(jīng)變性病，尚缺乏有效的治療方法，其發(fā)病機制尚不明確。但研究表明，PD 發(fā)生與基因、環(huán)境、自然老化等多因素相關［1］。而吸煙與帕金森病的關系受到廣泛關注，現(xiàn)就吸煙對PD 影響方面相關研究作一綜述。

1 吸煙對PD 具有神經(jīng)保護作用

1959 年，研究首次發(fā)現(xiàn)PD 患者吸煙的比例高于非PD患者［2］，1968 年Nefzger MD 第一次報道吸煙可能是PD 的保護因素［3］。近幾十年，超過60 個流行病學研究證明，吸煙能減低PD 的發(fā)病風險及病情嚴重度［4］。且有研究報道，吸煙量越大、時間越長，則患者PD 發(fā)生率越低，對于已經(jīng)戒煙者，隨著戒煙時間的延長，其對PD 保護作用減低。但這些研究結果并不具有完全一致性［5］。為進一步明確吸煙與PD 之間的關系，Kiyohara 等［6］對54 項流行病學研究進行了meta分析，結果發(fā)現(xiàn)，當前吸煙者罹患PD 風險較不吸煙者低63%，而既往吸煙者(現(xiàn)已戒煙)較不吸煙者低41%。該研究結果顯示吸煙是PD 的保護因素，同時也表明當前吸煙比既往吸煙對PD 的保護作用更顯著。

此外，有關于被動吸煙與PD 相關性的流行病學研究表明被動吸煙有減低PD 發(fā)病風險的趨勢［7，8］。另有研究報道，PD 者比正常人更易戒煙，且戒煙越早的人罹患PD 風險越高，這提示戒煙或可增加PD 發(fā)病風險。進一步研究發(fā)現(xiàn)，PD 戒煙年限平均約為10 y 左右，剛好對應了PD 患者Hoehn-Yahr 分期1、2 兩期，從而有人提出新假說:易于戒煙可能是PD 的一個極早期非運動方面的表現(xiàn)，類似于PD 早期嗅覺減退、便秘等癥狀。他們同樣大膽提出，諸多流行病學研究證實的吸煙的積極作用很可能是逆向的因果關系，而不是吸煙的保護作用［5，9，10］。

近期有研究報道，吸煙對PD 嗅覺減退有保護作用。既往認為吸煙本身對嗅覺可能產(chǎn)生不利影響，但研究發(fā)現(xiàn)，PD吸煙者的嗅覺評分明顯好于不吸煙者，而在正常對照組中卻沒有明顯差異或吸煙者更差［11］。其具體機制尚不清楚，但二者是否具有明確相關性，目前缺乏大樣本研究支持，有待進一步研究。

2 相關作用機制研究

吸煙的神經(jīng)保護作用更多的被歸功于尼古丁，但其實香煙中含有成百上千種物質(zhì)，其神經(jīng)保護相關作用機制尚不明確，現(xiàn)在多認為其主要通過煙堿型膽堿能受體(nAChRs)途徑發(fā)揮作用。

2.1 煙堿型膽堿能受體(nAChRs)途徑 研究發(fā)現(xiàn)，尼古丁可作用于腦部紋狀體、黑質(zhì)、皮質(zhì)、小腦等多處神經(jīng)細胞使之抵御包括谷氨酸鹽、β 淀粉酶、乙醇等誘發(fā)神經(jīng)損害。這提示，尼古丁對腦部各區(qū)域環(huán)境毒素損害具有廣泛保護作用［12］。

尼古丁通常通過激動外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的nAChR 發(fā)揮作用。與PD 病理最為相關的是存在于紋狀體束中的受體，紋狀體黑質(zhì)通路中表達著多種多樣的受體亞型，其中主要的是α7 與β2nAChR，后者又常與α4、α6 結合形成主要的亞種群。

尼古丁乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)腦部許多區(qū)域突觸傳導和突觸重塑，通過激動多巴胺能神經(jīng)元細胞膜的nAChRs 可直接促進多巴胺(DA)的釋放。而這些受體鈣、鈉、鉀等離子門控通道的激活能增加細胞內(nèi)鈣離子水平引起細胞膜去極化，進一步促進其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。此外，突觸后膜nAChR 的激活，可刺激下游信號轉(zhuǎn)導通路，在細胞水平增加磷脂酰激酶PI3K、Akt 蛋白、Bcl 蛋白的相關表達，發(fā)揮神經(jīng)退行性變有保護作用［5，13］。

尼古丁可激活膽堿能抗炎通路發(fā)揮抗炎作用。研究表明，通過作用于α7nAChR，可抑制相關炎癥因子［如巨噬細胞中的核轉(zhuǎn)錄因子-kB(NFkB)等］的激活及免疫細胞腫瘤壞死因子(TNF)等的釋放［14］。動物實驗也發(fā)現(xiàn)，伴α7nAChR遺傳基因缺失的小鼠，其相關炎癥因子，如TNF-α、γ-IFN、IL-6 等顯著增加。這表明，α7nAChRs 與細胞炎癥因子的產(chǎn)生相關。

有動物實驗發(fā)現(xiàn)，尼古丁增加成纖維細胞生長因子2 及其他衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子表達。且這種上調(diào)作用會被nAChR拮抗劑所拮抗。這進一步表明，尼古丁的神經(jīng)保護影響是由于nAChRs 的激活，增加了多巴胺神經(jīng)元的存活(通過激活抗凋亡因子)，防止紋狀體的神經(jīng)性退變，從而對抗PD。

正因為nAChR 的激活可促進DA 釋放、激活抗炎反應及增加神經(jīng)營養(yǎng)因子表達，且促進受到PD 累及的腦區(qū)的神經(jīng)元的存活。許多的nAChR 亞型(例如α7、α6β2、α4β2)被認為可以作為PD 的一個治療靶點。

2.2 非nAChRs 途徑 尼古丁除了發(fā)揮膽堿能作用，還可減少腦內(nèi)有毒蛋白α 突觸核蛋白、Aβ 蛋白等的沉積。研究發(fā)現(xiàn)，煙草中的尼古丁及低濃度對苯二酚等能穩(wěn)定α-突觸核蛋白的可溶性寡聚形式從而抑制突觸蛋白纖維形成。同樣的研究還發(fā)現(xiàn)它們同樣能抑制體內(nèi)外Aβ 沉積［15］。另有研究發(fā)現(xiàn)尼古丁可吸附于α 突觸核蛋白從而引起其結構改變，這一變化會影響蛋白的沉積［16］。最近，還有人提出，炎癥反應會促進胃腸道α 突觸蛋白的沉積，吸煙可通過改變胃腸道菌群減少胃腸道炎癥反應，從而減少α 突觸蛋白的沉積及蛋白向中樞的傳導［17］。這一影響可明顯減低發(fā)生PD 及其他神經(jīng)退行性病變的風險。此外，尼古丁還可作為一種抗氧化劑，抑制線粒體復合物1 活性，從而減少氧自由基的形成，抑制氧化應激對神經(jīng)細胞的損害。

除了尼古丁，煙草中的一些其它成分也可通過非nAChRs 途徑發(fā)揮神經(jīng)保護作用。例如2，3，6-三甲基-1，4-萘醌(TMN)，這是一種單胺類氧化酶(MAO)A 和B 的抑制劑，動物實驗表明它能抵御1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)誘導的神經(jīng)毒性作用，減少內(nèi)源性多巴胺代謝及氧化應激反應。同時它還可阻斷MAO 介導的外源性毒素反應。MAO-B 抑制劑能改善PD 癥狀，減慢多巴胺代謝延緩PD 進展，治療作用明確，已被廣泛用于臨床［18］。

煙草中還含有成百上千種其他不同的物質(zhì)，這些物質(zhì)與PD 是否具有相關性及其具體的作用機制目前尚不明確，還有待更進一步的研究。

3 潛在治療作用

3.1 對PD 運動癥狀的治療作用 目前已知吸煙和PD發(fā)生率之間存在負相關性，尼古丁能調(diào)節(jié)多巴胺從紋狀體的釋放。增強的突觸多巴胺能水平，理論上有改善黑質(zhì)紋狀體損傷而引起的運動癥狀的可能。

有學者對果蠅進行試驗表明，尼古丁可減少果蠅的壽命及相關的運動癥狀。為了明確尼古丁是否能減輕PD 運動損傷，還有人利用PD 大鼠和猴子的動物模型進行了相關研究，但結果缺乏一致性。有結果顯示，無論PD 大鼠還是猴子動物模型，尼古丁并不改善或者惡化PD 黑質(zhì)紋狀體損傷相關的運動功能障礙［19］。也有研究表明，運用尼古丁微泵作用于PD 大鼠模型，可改善其前肢活動障礙及步態(tài)異常［20］。

此外，大量臨床研究也已開展，只有約一半的研究回報了陽性的結果。結果的不一致性可能與各項研究中尼古丁使用形式、使用劑量、使用時間的差異性相關，還可能與實驗設計相關，而安慰劑作用可能也對結果有一定影響。要得出確切結論，更大型的雙盲對照試驗可能仍是必要的。

3.2 尼古丁減少左旋多巴誘導的異動癥 在探索尼古丁對于左旋多巴治療的PD 動物模型作用的同時，還檢測了它對于左旋多巴誘導的異動癥發(fā)生率的影響。左旋多巴相關異動癥在大多數(shù)長期使用左旋多巴的患者中均出現(xiàn)，明顯影響患者生活質(zhì)量。金剛烷胺是少數(shù)幾個能治療左旋多巴相關異動癥的藥物，但其作用有限且作用時間短［1］。

利用PD 大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，尼古丁使用可使異動癥的發(fā)生率減低50%。在PD 猴子模型中有著同樣的結果［12］。

一項最新實驗，將兩種β2 nAChR 激動劑，ABT-089 和ABT-894，分別作用于有異動癥的PD 猴子模型。每組均設安慰劑治療組、nAChR 激動劑治療組、尼古丁治療組。結果與安慰劑組相比ABT-089 者異動癥發(fā)生率減低30%～50%，尼古丁使用者減低70%，與尼古丁類似，ABT-894 使用者也減低70%。這一證據(jù)表明，尼古丁作為一種nAChRs 激動劑，可減輕PD 左旋多巴誘發(fā)的異動癥［21］。

3.3 尼古丁不能修復已經(jīng)形成的神經(jīng)損傷 尼古丁對PD 有明確的神經(jīng)保護作用，但其能否修復已經(jīng)形成的神經(jīng)損傷尚不清楚。為此，有學者利用經(jīng)典的6 羥基多巴胺(6-OHDA)大鼠和MPTP 猴子模型進行了對照研究［19］，在大鼠組中，利用6-OHDA 對大鼠特定腦區(qū)造成損傷，其中一組在損傷前及損傷后均給予尼古丁處理，另一組在損毀后2 w 給予尼古丁處理。結果，在損毀前后均給予尼古丁處理的大鼠，其行為學損傷及紋狀體多巴胺缺失的程度方面均較低，另外一組，當6-OHDA 誘導的神經(jīng)退變已經(jīng)形成后，尼古丁并不能改善這些評估指標。同樣的在MPTP 猴子模型中也證實，尼古丁對于先前已經(jīng)存在的黑質(zhì)紋狀體的損傷不具有神經(jīng)保護作用［22］。

這些研究數(shù)據(jù)表明尼古丁并不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的多巴胺神經(jīng)元損傷，但是它能影響神經(jīng)退變的進程，延緩疾病進展。香煙中的多種物質(zhì)對PD 具有明確神經(jīng)保護作用，減低PD 發(fā)病風險，或許還能減輕PD 相關非運動癥狀，如嗅覺障礙。尼古丁還可明顯減低左旋多巴誘發(fā)的異動癥，但對改善PD 運動癥狀作用尚不明確。尼古丁對PD 具有一定潛在治療作用，但其是否具有被用于臨床的可能性尚待更深入研究。

［1］Kalia LV，Lang AE.Parkinson's disease［J］.The Lancet，2015.

［2］DORN HF.Tobacco consumption and mortality from cancer and other diseases［J］.Public Health Rep，1959，74(7):581-593.

［3］Nefzger MD，Quadfasel FA，Karl VC.A retrospective study of smoking in Parkinson's disease［J］.Am J Epidemiol，1968，88(2):149-158.

［4］Lucassen EB，Sterling NW，Lee E，et al.History of smoking and olfaction in Parkinson's disease［J］.Movement Disorders，2014，29(8):1069-1074.

［5］Barreto GE，Iarkov A，Moran VE.Beneficial effects of nicotine，cotinine and its metabolites as potential agents for Parkinson's disease［J］.Frontiers in Aging Neuroscience，2015，6.

［6］Kiyohara C，Kusuhara S.Cigarette smoking and Parkinson's disease:a meta-analysis［J］.Fukuoka Igaku Zasshi，2011，102(8):254-265.

［7］Nielsen S，Gallagher LG，Lundin JI，et al.Environmental tobacco smoke and Parkinson's disease［J］.Movement Disorders，2012，27(2):293-297.

［8］Mellick GD，Gartner CE，Silburn PA，et al.Passive smoking and Parkinson disease［J］.Neurology，2006，67(1):179-180.

［9］Moccia M，Erro R，Picillo M，et al.Quitting smoking:An early nonmotor feature of Parkinson's disease［J］.Parkinsonism ＆ Related Disorders，2015，21(3):216-220.

［10］Ritz B，Lee PC，Lassen CF，et al.Parkinson disease and smoking revisited:ease of quitting is an early sign of the disease［J］.Neurology，2014，83(16):1396-1402.

［11］Sharer JD，Leon ‐ Sarmiento FE，Morley JF，et al.Olfactory dysfunction in Parkinson's disease:Positive effect of cigarette smoking［J］.Movement Disorders，2014，30(6):26126.

［12］Quik M，Perez XA，Bordia T.Nicotine as a potential neuroprotective agent for Parkinson's disease［J］.Movement Disorders，2012，27(8):947-957.

［13］Chang RC，Ho Y，Wong S，et al.Neuropathology of cigarette smoking［J］.Acta Neuropathologica，2014，127(1):53-69.

［14］Chalouhi N，Ali MS，Starke RM，et al.Cigarette smoke and inflammation:role in cerebral aneurysm formation and rupture［J］.Mediators Inflamm，2012，2012:271582.

［15］Schmid AW，F(xiàn)auvet B，Moniatte M，et al.Alpha-synuclein posttranslational modifications as potential biomarkers for Parkinson disease and other synucleinopathies［J］.Mol Cell Proteomics，2013，12(12):3543-3558.

［16］Echeverria V，Zeitlin R，Burgess S，et al.Cotinine reduces amyloidbeta aggregation and improves memory in Alzheimer's disease mice［J］.J Alzheimers Dis，2011，24(4):817-835.

［17］Derkinderen P，Shannon KM，Brundin P.Gut feelings about smoking and coffee in Parkinson's disease［J］.Mov Disord，2014，29(8):976-979.

［18］Tanaka K，Miyake Y，F(xiàn)ukushima W，et al.Active and passive smoking and risk of Parkinson's disease［J］.Acta Neurologica Scandinavica，2010，122(6):377-382.

［19］Quik M，Huang LZ，Parameswaran N，et al.Multiple roles for nicotine in Parkinson's disease［J］.Biochemical Pharmacology，2009，78(7):677-685.

［20］Bordia T，Mcgregor M，Papke RL，et al.The alpha7 nicotinic receptor agonist ABT-107 protects against nigrostriatal damage in rats with unilateral 6-hydroxydopamine lesions［J］.Exp Neurol，2015，263:277-284.

［21］Zhang D，Bordia T，Mcgregor M，et al.ABT-089 and ABT-894 reduce levodopa-induced dyskinesias in a monkey model of Parkinson's disease［J］.Mov Disord，2014，29(4):508-517.

［22］Ojeda-López C，Cervantes-Arriaga A，Rodríguez-Violante M，et al.Caffeine drinking，cigarette smoking，and dopaminergic replacement therapy dose in Parkinson's disease［J］.Neurological Sciences，2013，34(6):979-983.