關(guān)于BCG-PPD與TB-PPD在結(jié)核分枝桿菌感染、結(jié)核病篩查結(jié)果差異的相關(guān)意見

盧錦標(biāo) 王國治 趙愛華

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關(guān)于BCG-PPD與TB-PPD在結(jié)核分枝桿菌感染、結(jié)核病篩查結(jié)果差異的相關(guān)意見

盧錦標(biāo) 王國治 趙愛華

編者按 目前國內(nèi)有經(jīng)結(jié)核分枝桿菌濾液提取的PPD(TB-PPD)與減毒牛分枝桿菌提取的PPD(BCG-PPD)2種產(chǎn)品，TB-PPD還有5 IU/人份與2 IU/人份2種劑量，使用者對不同品種與劑量產(chǎn)品用途存在疑問。根據(jù)由國家藥品主管部門批準(zhǔn)的PPD規(guī)程與使用說明書，TB-PPD與BCG-PPD均以PPD國際標(biāo)準(zhǔn)PPD-S標(biāo)化的同劑量國家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)化，活性效價完全一致。目前國內(nèi)使用的主流產(chǎn)品50 IU/ml規(guī)格的TB-PPD與BCG-PPD用途相同，可用于結(jié)核病的臨床診斷、卡介苗接種對象的選擇及卡介苗接種后的質(zhì)量監(jiān)測；而20 IU/ml規(guī)格的TB-PPD則專供結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查及臨床疑似結(jié)核病患者診斷使用。建議使用者根據(jù)PPD使用說明書及用途選擇適用的制品。

《中國防癆雜志》于2014年第36卷第7期發(fā)表了孟煒麗等[1]的《BCG-PPD與TB-PPD皮膚試驗在大學(xué)生結(jié)核病篩查中的差異性分析》的文章，文中對5 IU BCG-PPD與2 IU TB-PPD結(jié)核菌素試驗結(jié)果進(jìn)行了回歸性分析，得出兩種PPD陽性率及反應(yīng)強(qiáng)度有差異的結(jié)論。筆者認(rèn)為該研究由于未充分考慮兩種PPD劑量差異可能對研究結(jié)果的影響，導(dǎo)致其推論可能有誤，現(xiàn)將有關(guān)PPD劑量問題的意見討論如下，并請國內(nèi)同行批評指正。

1. 我國結(jié)核菌素純蛋白類制品BCG-PPD與TB-PPD均采用國際結(jié)核菌素純蛋白衍生物標(biāo)準(zhǔn)品PPD-S為基礎(chǔ)進(jìn)行標(biāo)化，5 IU BCG-PPD與相同劑量5 IU TB-PPD的效價與反應(yīng)強(qiáng)度基本一致[2-3]。而上述文章的研究采用5 IU BCG-PPD與2 IU TB-PPD進(jìn)行比較，結(jié)果陽性率5 IU BCG-PPD為54.8%，2 IU TB-PPD為32.7%，強(qiáng)陽性率5 IU BCG-PPD為6.6%，2 IU TB-PPD為3.4%。該結(jié)果確實可以看出2 IU TB-PPD皮膚試驗陽性率與反應(yīng)強(qiáng)度均低于5 IU BCG-PPD，但該差異產(chǎn)生主要原因是由2 IU TB-PPD的劑量低于5 IU BCG-PPD的劑量導(dǎo)致，而非由BCG-PPD與TB-PPD種類差異所導(dǎo)致。

2. 結(jié)核菌素純蛋白類制品因劑量不同其用途不同，5 IU BCG-PPD與5 IU TB-PPD用途相同，均“用于結(jié)核病的臨床診斷、卡介苗接種對象的選擇及卡介苗接種后機(jī)體免疫反應(yīng)的監(jiān)測”；而2 IU TB-PPD用途則為“專供結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查及臨床疑似結(jié)核病患者診斷用”。本研究選擇2種不同用途產(chǎn)品進(jìn)行比較，合理性不足。

3. 不同劑量結(jié)核菌素純蛋白類制品陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)不同，劑量高的5 IU BCG-PPD與5 IU TB-PPD陽性反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)均為皮膚試驗反應(yīng)硬結(jié)平均直徑≥5 mm；而劑量低的2 IU TB-PPD陽性反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)則為皮膚試驗反應(yīng)硬結(jié)平均直徑≥6 mm，陽性標(biāo)準(zhǔn)判斷值反而高于5 IU結(jié)核菌素純蛋白產(chǎn)品。在本研究中兩種劑量結(jié)核菌素純蛋白產(chǎn)品都以≥5 mm為陽性標(biāo)準(zhǔn)顯然與產(chǎn)品使用說明書不符。

4. 目前國際上多數(shù)國家結(jié)核菌素純蛋白類制品采用國際結(jié)核菌素純蛋白衍生物標(biāo)準(zhǔn)品PPD-S為標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品劑量單位為5 TU·人份-1·0.1 ml-1[TU：Tuberculin Units][4]，皮膚試驗反應(yīng)硬結(jié)平均直徑≥5 mm為陽性；國際上丹麥國立血清研究所制備的結(jié)核菌素純蛋白衍生物PPD-RT23，采用2 TU·人份-1·0.1 ml-1，皮膚反應(yīng)硬結(jié)平均直徑≥6 mm為陽性，盡管1 IU的PPD-S與1TU的PPD-RT23的蛋白含量均為0.02 μg，但由于生產(chǎn)工藝不同兩者誘導(dǎo)產(chǎn)生的遲發(fā)型超敏反應(yīng)強(qiáng)度并不一致，有研究表明2.5 TU PPD-RT23與5 IU PPD-S的效價相當(dāng)，2 TU PPD-RT23有可能與5 IU PPD-S的效價相當(dāng)[5-7]。而我國無論2 IU或5 IU結(jié)核菌素純蛋白類制品均來自生產(chǎn)工藝相同的相同原液，2 IU產(chǎn)品的效價必然低于5 IU產(chǎn)品的效價[8]。

5. 由于本研究中兩種產(chǎn)品蛋白濃度差異是導(dǎo)致皮膚超敏反應(yīng)強(qiáng)度不一致的最主要原因，因此該文作者認(rèn)為“使用BCG-PPD引起的免疫反應(yīng)是直接的抗原抗體反應(yīng)，局部反應(yīng)明顯，陽性率高，而使用TB-PPD引起的免疫反應(yīng)是交叉反應(yīng)，陽性率低”的結(jié)論并不十分準(zhǔn)確。

6. 不同分枝桿菌提取的純蛋白衍生物對所對應(yīng)的微生物致敏或感染個體可產(chǎn)生更強(qiáng)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，相互間也可產(chǎn)生交叉反應(yīng)。對于BCG-PPD與TB-PPD而言，盡管有研究結(jié)果表明前者對卡介苗接種者更敏感，后者對結(jié)核分枝桿菌感染者或結(jié)核病患者的反應(yīng)更強(qiáng)[9]，但由于二者抗原性比較接近，劑量差異依然大于不同菌種差異。

結(jié)核病篩查對結(jié)核病控制具有重要意義，選擇何種結(jié)核菌素純蛋白類制品作為篩查試劑直接關(guān)系到篩查的效果。鑒于我國長期使用的結(jié)核菌素純蛋白類制品主流產(chǎn)品為5 IU/人份 TB-PPD，已經(jīng)積累大量數(shù)據(jù)，而2 IU/人份 TB-PPD極少使用且蛋白含量低于5 IU/人份 TB-PPD，在篩查過程可能產(chǎn)生假陰性，建議結(jié)核病篩查采用5 IU/人份TB-PPD。

[1] 孟煒麗，羅萍，胡京坤，等. BCG-PPD與TB-PPD皮膚試驗在大學(xué)生結(jié)核病篩查中的差異性分析. 中國防癆雜志，2014，36(7): 542-546.

[2] 黃建. 我國結(jié)核菌素的研制和應(yīng)用現(xiàn)況. 中國防癆雜志，1994，16(3): 141-143.

[3] 許純蘭，梁亞文，李馳，等. 國產(chǎn)結(jié)核菌素純蛋白衍化物與國內(nèi)外常用結(jié)核菌素皮試的對照觀察. 蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1985，10(2): 95-98.

[4] 王國治. 回復(fù)嚴(yán)舒俊醫(yī)師關(guān)于結(jié)核菌素純蛋白衍生物的劑量單位問題. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，29(8): 574.

[5] Comstock GW, Edwards LB, Philip RN, et al. A comparison in the United States of America of two tuberculins, PPD-S and RT23. Bull World Health Organ, 1964, 31: 161-170.

[6] World Health Organization. Standard tuberculin test.WHO/TB/Technical Guide.Geneva: World Health Organization, 1963.

[7] Shigeto E. Purified protein derivatives prepared fromMycobacteriumtuberculosis(PPDs) andM.intracellulare(PPD-B) in differential diagnosis of mycobacteriosis. Kekkaku, 1990, 65(11): 701-709.

[8] 中國人民共和國國家藥典委員會. 結(jié)核菌素純蛋白衍生物//中國人民共和國國家藥典委員會.中國人民共和國藥典2010版(三部).北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2012：325-326.

[9] 辛朝雄，陳美淑，鄭偉嬌，等. TB-PPD和BCG-PPD檢測結(jié)核分枝桿菌感染的應(yīng)用分析. 臨床醫(yī)學(xué)，2014，34(2): 49-51.

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.02.020

100050 北京，中國食品藥品檢定研究院結(jié)核病疫苗室

趙愛華，Email：tbtestlab@nifdc.org.cn