先天性無痛無汗癥研究進(jìn)展

王英杰，劉靜靜，于樂成

先天性無痛無汗癥研究進(jìn)展

王英杰，劉靜靜，于樂成

先天性無痛無汗癥(congenital insensitivity to pain with anhydrosis，CIPA)是一種遺傳性的罕見疾病，常被誤診。作者從CIPA的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療和防護(hù)措施方面綜述目前有關(guān)CIPA的研究進(jìn)展，以期對CIPA的診斷和治療有所啟示。

先天性無痛無汗癥；發(fā)病機(jī)制；臨床表現(xiàn)；診斷；治療

先天性無痛無汗癥(congenital insensitivity to pain with anhydrosis，CIPA)是一種以無汗和對疼痛刺激無反應(yīng)為基本特征，常伴有反復(fù)發(fā)作不明原因發(fā)熱、感染和精神發(fā)育遲滯，在臨床上極易與多種疾病混淆而誤診的常染色體隱性遺傳病[1]，發(fā)病人群主要為嬰幼兒、兒童和青少年[2]，據(jù)估計發(fā)病率約為1/ 1.25億[3]。本病由Dearborn[4]于1932年首次描述。1960年Gillespie和Perucca[5]將其命名為先天性全身無痛癥。1963年Swanson[6]將其正式命名為CIPA并沿用至今。1983年Dyck等[7]將伴有痛覺缺乏的各種疾病命名為遺傳性感覺和自主神經(jīng)病，并分為Ⅰ型(感覺神經(jīng)根神經(jīng)病)、Ⅱ型(先天性感覺性神經(jīng)病)、Ⅲ型(家族性自主神經(jīng)異常)、Ⅳ型(先天性無痛無汗癥即CIPA)和Ⅴ型(先天性無痛癥)。CIPA易被誤診誤治，且近15年來對其發(fā)病機(jī)制等有了更為深刻的認(rèn)識，作者對其研究進(jìn)展作一系統(tǒng)綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

CIPA為常染色體隱性遺傳病[2-3，8]，發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全闡明。既往認(rèn)為CIPA的發(fā)病機(jī)制主要是因為胚胎神經(jīng)嵴細(xì)胞的分化和遷徙失敗，導(dǎo)致小的有髓神經(jīng)纖維和無髓神經(jīng)纖維完全缺失[9]。但諸多研究提示，患者染色體1q21-1q22上的神經(jīng)營養(yǎng)因子酪氨酸激酶受體1型(neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1，NTRK1)基因發(fā)生了突變，并且存在著多種NTRK1突變方式[8]。NTRK1是神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)的高親和力受體，其突變不僅可存在于NTRK1和NGF結(jié)合的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，也可發(fā)生在參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域[8]。一項涉及62例基因突變研究顯示，62個突變中有34個突變(約55%)位于NTRK1蛋白的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，表明酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域是一個突變熱點。

NGF是一種由120個氨基酸構(gòu)成的神經(jīng)營養(yǎng)因子，與NTRK1結(jié)合后，導(dǎo)致NTRK1磷酸化，從而激活細(xì)胞內(nèi)不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，產(chǎn)生一系列的生物學(xué)效應(yīng)，特別是支持痛覺神經(jīng)元和自主交感神經(jīng)元的生長和分化[8]。CIPA患者由于缺乏對NGF的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致依賴NGF的神經(jīng)元在發(fā)育過程中發(fā)生凋亡，使得背根神經(jīng)節(jié)和皮膚中完全缺乏無髓鞘神經(jīng)纖維和小的有髓鞘神經(jīng)纖維，皮膚中汗腺失去自主交感神經(jīng)元的支配，最終導(dǎo)致淺表性痛覺的缺乏和無汗[9]。

NGF的作用并不局限于神經(jīng)系統(tǒng)，也是一種與疼痛和瘙癢有關(guān)的炎癥介質(zhì)[10]。NGF在相關(guān)免疫細(xì)胞的產(chǎn)生、儲存和釋放過程中也起著重要作用，從而參與一些免疫缺陷性疾病、過敏性疾病和自身免疫性疾病等的發(fā)病機(jī)制[8]。體外研究顯示，NGF對中性粒細(xì)胞有強(qiáng)大的趨化作用[11]。皮內(nèi)注射NGF后，可發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向注射部位聚集[12]。CIPA患者由于NTRK1分子缺陷，NGF信號得不到正常傳導(dǎo)，致使中性粒細(xì)胞趨化活性減弱[8]及B淋巴母細(xì)胞系功能異常[1]，容易發(fā)生嚴(yán)重感染。另有研究表明，CIPA患者的感染還和NRTK1基因突變導(dǎo)致的低丙種球蛋白血癥有關(guān)[13]。研究認(rèn)為，CIPA患者的易發(fā)感染也可能與高血糖有關(guān)，且NGF和NTRK1參與胰腺內(nèi)分泌部的形態(tài)發(fā)生和胰島素的分泌過程，NGF對胰腺β細(xì)胞的作用是通過自分泌來實現(xiàn)的，這個過程由NTRK1介導(dǎo)[11]。

研究人員還發(fā)現(xiàn)了CIPA的另一種更為罕見的致病方式，即父系單親二倍型，即2條1號染色體均來自父親，患者的臨床特征和純合性TRKA1基因突變者相同[14]。

2 臨床表現(xiàn)

CIPA患者的基因型和表型之間并非簡單的對應(yīng)關(guān)系，遺傳背景相同的患者可有不同的臨床表現(xiàn)[1]。多數(shù)CIPA患者一出生即發(fā)病，最小的發(fā)病年齡為出生后第2天。

多數(shù)患者的首發(fā)癥狀為原因不明的反復(fù)非感染性發(fā)熱，每日均可發(fā)熱，可自行退熱，但體溫隨室溫波動而波動[15]。由于患者體溫受外界環(huán)境溫度的影響，故夏季發(fā)熱較多，且體溫較高，患者發(fā)熱時的體溫與其身處的環(huán)境溫度正相關(guān)。而臨床上多數(shù)患者被診斷為感染性發(fā)熱，給予抗生素和解熱鎮(zhèn)痛藥治療，治療后患者體溫不降；而若進(jìn)行物理降溫，如全身50%乙醇、冰水擦浴等，效果尚可。說明CIPA患者可出現(xiàn)非感染性發(fā)熱，不易散熱，類似“中暑”。但需注意，患者也常常出現(xiàn)感染。Machtei等[15]對33例CIPA患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)15%患者有下頜骨骨髓炎，70%的患者有四肢骨髓炎，15%的患者兩者均有。感染的原因一方面是意外傷害或自殘使內(nèi)部組織暴露，另一方面是自身免疫系統(tǒng)的異常如中性粒細(xì)胞趨化功能異常[8]、低丙種球蛋白血癥[13]。約20%的CIPA患者在3歲前即因高熱而死亡[16-17]。

CIPA患者的一大特征是發(fā)現(xiàn)雖有高熱，但全身或全身大部分無汗。患者皮膚干燥，可有皸裂[17-19]。

CIPA的另一特征是患者全身或全身大部分痛覺消失或減退，溫度覺、觸覺、嗅覺和震動覺也可不同程度受累[17-18]，以溫度覺的喪失或減退最為常見[2]。由于痛覺障礙，患者經(jīng)常出現(xiàn)意外傷和自殘行為。意外傷可以發(fā)生在任何部位，自殘部位包括嘴唇、舌頭、耳朵、眼睛、鼻子和手指[3]，還可出現(xiàn)舌頭潰瘍[17]、燙傷[19]。除眼睛自殘外，CIPA患者還可出現(xiàn)角膜神經(jīng)營養(yǎng)性潰瘍和角膜混濁[20]，但角膜反射和流淚正常[12]。

患者尚可出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)改變[18]、關(guān)節(jié)腫脹[21]以及關(guān)節(jié)囊松弛，關(guān)節(jié)活動度超過正常范圍，易發(fā)生關(guān)節(jié)脫位[22]，可見Charcot關(guān)節(jié)病[23]和脊柱病[18]。部分患者可有抽搐[24]。

根據(jù)《國際疾病分類》第10次修訂本和《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版修訂本的分級標(biāo)準(zhǔn)，可以判定患者是否有智力低下，以及智力低下程度(輕、中、重和極重度的智力商數(shù)值分別為55～70、40～54、25～39分或25分以下)，大多數(shù)CIPA患者為智障，智力商數(shù)41～78分，多集中在60分左右[2，17]，也有部分患者的智力不受影響[3]。精神發(fā)育遲滯的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)尚不清楚[2]。

3 診斷與鑒別診斷

3.1 診斷 CIPA的診斷需綜合多項資料進(jìn)行分析。

3.1.1 細(xì)致的病史詢問 不明原因的反復(fù)發(fā)熱，解熱鎮(zhèn)痛藥療效不佳；無感染證據(jù)，或雖有感染但經(jīng)有效抗感染治療控制感染后仍有發(fā)熱；從不感到疼痛。遇有上述臨床特點，特別是幼兒，應(yīng)懷疑CIPA。父母為近親結(jié)婚，或家族中有類似發(fā)病患者，更應(yīng)懷疑本病[8]。

3.1.2 典型的臨床特征 對發(fā)熱患者進(jìn)行體檢和碘-淀粉發(fā)汗試驗，發(fā)現(xiàn)雖有高熱，但全身或全身大部分無汗；皮內(nèi)注射或離子透入毛果云香堿、高溫各種因素也不能使患者發(fā)汗[2]。皮內(nèi)注射組胺后未出現(xiàn)紅斑[12]，同時伴有全身或全身大部痛覺減退或消失。

3.1.3 實驗室檢查 發(fā)汗試驗陰性、低丙種球蛋白血癥、葡萄糖負(fù)荷試驗的胰島素反應(yīng)第一階段較低，有助于診斷CIPA[11]。檢測到NRTK1基因突變則高度支持CIPA診斷。

3.1.4 病理組織學(xué)檢查 若活檢顯示皮膚組織結(jié)構(gòu)及汗腺形態(tài)無異常，但周圍神經(jīng)無髓鞘，細(xì)小有髓鞘纖維丟失，結(jié)合臨床特征和實驗室檢查，可確診CIPA[9]。

3.2 鑒別診斷 由于CIPA是罕見病，且臨床表現(xiàn)、常規(guī)實驗室檢查沒有特異性，故臨床上容易將其誤診為其他疾病。應(yīng)與以無汗、脫發(fā)、缺牙三聯(lián)征為特征的先天性無汗性外胚葉發(fā)育不良；幼年起病，病初有發(fā)熱，感覺異常，皮膚出現(xiàn)紅斑樣皮疹的遺傳性異位脂肪沉積癥；痛覺障礙，但發(fā)汗、智力正常的先天性無痛癥、先天性感覺性神經(jīng)病、遺傳性感覺神經(jīng)根神經(jīng)病、麻風(fēng)病；小腿呈“鶴腿”或“倒置的香檳酒瓶”狀的進(jìn)行性神經(jīng)肌萎縮綜合征以及中暑、感染性發(fā)熱、自毀容貌綜合征和脊髓空洞癥、脊髓結(jié)核、糖尿病等所致的Charcot關(guān)節(jié)病相鑒別。尤其要引起注意的是與無汗性外胚葉發(fā)育不良合并先天性無痛癥的鑒別。

4 治療

目前尚無根治CIPA的治療方法，對CIPA的治療和預(yù)防最重要的是早期診斷，可以使患者早日得到積極的保護(hù)性治療?；純焊改笐?yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，采取保護(hù)性措施，防止患者外傷和自殘的發(fā)生[25]；應(yīng)教育患者不做劇烈或危險的活動，不要接觸過冷或過熱的物品，以避免凍傷和燙傷。防止陽光直射和周圍環(huán)境溫度過高，避免患者非感染性發(fā)熱。發(fā)熱時應(yīng)采取物理降溫或改變患者所處的環(huán)境溫度，合并感染時應(yīng)積極進(jìn)行抗感染治療。有效的預(yù)防措施不僅有利于患兒心理、生理的正常發(fā)育，也能降低CIPA的致殘率和病死率[26]。

其次是改善癥狀，對于合并Charcot關(guān)節(jié)病或Charcot脊柱病的患者，有人不建議手術(shù)治療，但也有學(xué)者認(rèn)為Charcot關(guān)節(jié)的異常必須通過手術(shù)進(jìn)行矯正[2]。沈品泉等[23]認(rèn)為，對Charcot關(guān)節(jié)病需要進(jìn)行長期的治療。

根本性的治療是基因治療，嘗試糾正NTRK1基因異常是未來CIPA防治研究的熱點之一，理論上是CIPA最有效、最根本的治療方法。

CIPA患者的預(yù)后不良，20%的患者在3歲前因高熱死亡。預(yù)后也與患者身處的地理位置和環(huán)境有關(guān)，如寒冷地區(qū)的患者生存期相對較長。該病目前尚無根治性的治療方法，重在預(yù)防，所以提倡優(yōu)生優(yōu)育和進(jìn)行產(chǎn)前篩查?？蓪M生育的夫婦進(jìn)行CIPA致病基因檢測，從而建議是否生育；對已孕婦女，可進(jìn)行胎兒細(xì)胞學(xué)檢查以明確是否存在致病基因或是否為父系單親二倍型，從而決定是否終止妊娠。

隨著遺傳學(xué)的日益飛速發(fā)展，CIPA將會得到有效的預(yù)防和治療。

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Progress in research of congenital insensitivity to pain with anhydrosis

WANG Yingjie1，LIU Jingjing1，YU Lecheng2
(1.Department of General Medicine，the Second Clinical Medical College of Southern Medical University，Guangzhuo Guangdong 510282，China；2.Center for Liver Disease of PLA，the Eighty-One Hospital of PLA，Nanjing Jiangsu 210002，China)

Congenital insensitivity to pain with anhydrosis(CIPA)is an extremely rare disease，and often misdiagnosed.The recent research progress of pathogenesis，clinical manifestation，diagnosis，treatment and safeguard procedures of CIPA were reviewed in the article，in order to cast a light on the diagnosis and treatment of CIPA.

Congenital insensitivity to pain with anhydrosis(CIPA)；Pathogenesis；Clinical manifestation；Diagnosis；Treatment

R726.8

A

2095-3097(2015)04-0250-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.04.016

2015-04-28 本文編輯:張在文)

510282廣東廣州，南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院全科醫(yī)學(xué)系(王英杰，劉靜靜)；210002江蘇 南京，解放軍第八一醫(yī)院全軍肝病中心(于樂成)