腫瘤過繼性細(xì)胞免疫治療研究進(jìn)展

姬廣輝，楊 平

·綜 述·

腫瘤過繼性細(xì)胞免疫治療研究進(jìn)展

姬廣輝，楊 平

腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療作為生物治療手段的一種，已成為國內(nèi)外研究的熱點。與傳統(tǒng)療法相比，過繼性細(xì)胞免疫治療不僅可以直接殺滅腫瘤，而且能調(diào)動機體自身的免疫功能來發(fā)揮抑制腫瘤的作用。作者就腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療作一綜述。

腫瘤；免疫治療；生物治療；過繼性細(xì)胞免疫治療；嵌合抗原受體

生物治療是繼手術(shù)、化療、放療之后的第4種腫瘤治療手段，腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療(adoptive cellular immunotherapy，ACI)作為生物治療手段的一種，被認(rèn)為是最有前景的生物治療方法。與傳統(tǒng)療法相比，ACI不僅可以直接殺滅腫瘤，而且能調(diào)動機體自身的免疫功能來發(fā)揮抑制腫瘤的作用，讓腫瘤在其獨特的腫瘤微環(huán)境中處于一種相對的平衡狀態(tài)。作者就腫瘤的ACI進(jìn)展作一綜述。

1 免疫系統(tǒng)與腫瘤

人體的免疫系統(tǒng)功能狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。當(dāng)宿主的免疫功能低下或受抑制，或宿主抗原提呈細(xì)胞的功能低下、缺陷時，腫瘤發(fā)病率增高；而在腫瘤進(jìn)行性生長時，腫瘤患者的免疫功能受到抑制，兩者可互為因果，雙方的消長對腫瘤的發(fā)展起著重要作用；同時，衰老會使機體的免疫功能逐漸減退和紊亂，免疫監(jiān)視功能減弱，腫瘤發(fā)病率增高。絕大多數(shù)腫瘤患者存在不同程度的免疫功能低下，主要表現(xiàn)為細(xì)胞免疫功能低下，惡性腫瘤細(xì)胞在發(fā)生、發(fā)展過程中可通過產(chǎn)生或分泌免疫抑制因子、誘發(fā)大量抑制性細(xì)胞、改變腫瘤微環(huán)境、啟動免疫細(xì)胞自身的凋亡機制等一系列負(fù)性作用，使宿主免疫功能損害，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[1-2]。惡性腫瘤細(xì)胞具有遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)上的異質(zhì)性、不穩(wěn)定性，并由此獲得逃避外界壓力的克隆選擇性生長和適應(yīng)能力；相對地，免疫系統(tǒng)處于一個相對穩(wěn)定的狀態(tài)。理論上，腫瘤的最終瓦解需要通過免疫治療手段。

2 ACI

ACI的概念由Mitchison[3]于1955年最早提出。ACI通過一定手段將自體或異體免疫細(xì)胞在體外擴增，再回輸入患者體內(nèi)，不僅可以直接殺滅腫瘤，而且能調(diào)動機體本身的免疫功能來發(fā)揮抑制腫瘤的作用[4]。由于T細(xì)胞免疫及腫瘤抗原相關(guān)概念在當(dāng)時還未能很好地被人們理解，早期使用自體或異體淋巴細(xì)胞的臨床研究結(jié)果并不令人滿意[5]。

Weiden等[6]在進(jìn)行造血干細(xì)胞移植過程中發(fā)現(xiàn)，使用同基因的供體進(jìn)行移植在預(yù)防復(fù)發(fā)方面不如采用兄弟姐妹的供體，為過繼性T細(xì)胞治療提供了理論基礎(chǔ)。

腫瘤ACI采用的效應(yīng)細(xì)胞可分為2類:第一類為腫瘤抗原非特異性免疫細(xì)胞，包括自體淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(lymphokine-activated killer，LAK)、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer，CIK)及自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)，這類細(xì)胞通過從外周血細(xì)胞中分離并經(jīng)淋巴因子或細(xì)胞因子誘導(dǎo)刺激獲得；另一類效應(yīng)細(xì)胞為腫瘤抗原特異性T細(xì)胞，包括腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocytes，TIL)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)以及經(jīng)基因修飾改造的T細(xì)胞。腫瘤抗原特異性T細(xì)胞為被腫瘤抗原激活的CTL，一般具有主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)限制性，但經(jīng)基因修飾改造過的T細(xì)胞，可以通過轉(zhuǎn)入嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)，使T細(xì)胞通過非MHC限制性途徑殺傷腫瘤，具有高度特異性殺傷性能。

2.1 LAK 主要為體外經(jīng)大劑量白介素(interleukin，IL)-2激活的CD3＋T細(xì)胞以及CD3－CD56＋CD16＋NK混合物。1985年，美國國立癌癥研究所的Rosenberg等[7]在The New England Journal of Medicine發(fā)表論文，首次采用LAK治療晚期腫瘤患者，開創(chuàng)了腫瘤ACI的先河。但該方法涉及大劑量IL-2的使用，毒性較大，且LAK體外擴增能力較低，體內(nèi)殺瘤活性不高，故逐漸退出臨床治療。

2.2 TIL TIL是Rosenberg研究小組基于對LAK的深入研究之后所開創(chuàng)的另一種ACI方法，其腫瘤殺傷力較LAK明顯提高，并且無需聯(lián)合大劑量IL-2。1986年Rosenberg等[8]在Science雜志上發(fā)表論文指出，TIL對腫瘤細(xì)胞的殺傷力是LAK的50～100倍。1988年，Rosenberg等[9]在 The New England Journal of Medicine再次報道了TIL和IL-2對于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，將從手術(shù)切除的黑色素瘤組織中提取的淋巴細(xì)胞在體外進(jìn)行擴增，可以特異性裂解自體腫瘤細(xì)胞而不裂解異體腫瘤或自體正常細(xì)胞。當(dāng)給予這些患者1次靜脈注射的環(huán)磷酰胺后，再將TIL和IL-2輸注給20例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，發(fā)現(xiàn)在未使用IL-2治療的15例中，9例觀察到了腫瘤消退；在曾使用IL-2治療失敗的另外5例中，2例觀察到了腫瘤消退。腫瘤消退發(fā)生于肺、肝、骨、皮膚和皮下結(jié)節(jié)，并維持2～12個月甚至更長的時間。結(jié)果顯示，在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中TIL聯(lián)合IL-2能夠產(chǎn)生比單獨IL-2治療或LAK治療更高的緩解率。由于TIL的取材不便，限制了其廣泛應(yīng)用[10]。

目前廣泛使用的ACI主要包括CIK、NK、樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)、DC-CIK以及基因工程修飾的特異性T細(xì)胞等。

2.3 CIK 1986年，Schmidt等[11]發(fā)現(xiàn)在正常人外周血單個核細(xì)胞中有2.5%的細(xì)胞同時表達(dá)CD3(T細(xì)胞標(biāo)志)和CD56(NK標(biāo)志)2種抗原，且對K562細(xì)胞有天然殺傷作用，這就是CIK的雛形。CIK在未經(jīng)處理的外周血單個核細(xì)胞中比例很少，因此人們通過體外刺激培養(yǎng)以擴增其數(shù)量。

CIK是人外周血單個核細(xì)胞在體外經(jīng)γ-干擾素(interferon gamma，IFN-γ)、IL-2和CD3單克隆抗體(CD3 monoclonal antibody，CD3mAb)等多種細(xì)胞因子刺激后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞，是一種非MHC限制性的免疫活性細(xì)胞，其主要效應(yīng)細(xì)胞為T細(xì)胞的表面標(biāo)志[T細(xì)胞抗原受體(T cell receptor，TCR)-α/β，CD3]和NK-T細(xì)胞(CD3＋CD56＋)[12]；較NK和LAK具有更強的增殖活性和細(xì)胞毒活性，是腫瘤ACI中更為有效的殺瘤效應(yīng)細(xì)胞，對多重耐藥腫瘤細(xì)胞同樣敏感[13]，對正常骨髓造血前體細(xì)胞毒性很小。CIK主要通過3種途徑發(fā)揮殺瘤、溶瘤作用:①通過釋放顆粒酶/穿孔素等毒性顆粒，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的裂解；②同時釋放的大量細(xì)胞因子，不僅對腫瘤細(xì)胞有直接抑制作用，還可通過調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)的反應(yīng)性間接殺傷腫瘤細(xì)胞；③通過與腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)的Fas(Ⅰ型跨膜糖蛋白)結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

CIK治療腫瘤的臨床試驗首次報道于1999年[14]。研究證實，與對照組相比，CIK可提高晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量，延長生存期[15-16]。目前，無論在國內(nèi)還是國際注冊的臨床研究，越來越多的證據(jù)支持臨床上廣泛應(yīng)用CIK治療癌癥[16-17]。

2.4 DC DC是目前發(fā)現(xiàn)功能最強大的抗原提呈細(xì)胞，能有效激活和誘導(dǎo)初始細(xì)胞的活化，引發(fā)機體的免疫應(yīng)答和免疫耐受。DC可有效提呈可溶性腫瘤抗原，增強機體對腫瘤的特異性免疫應(yīng)答，在機體抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[18]。DC主要通過以下機制發(fā)揮抗腫瘤作用:①誘導(dǎo)產(chǎn)生大量效應(yīng)T細(xì)胞；②趨化效應(yīng)T細(xì)胞遷移至腫瘤部位；③維持效應(yīng)T細(xì)胞在腫瘤部位的長期存在；④分泌IL-12、粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落刺激因子、IL-1β、腫瘤壞死因子；⑤抑制腫瘤血管生成[19]。

在淋巴瘤、黑色素瘤、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌多種惡性腫瘤患者中，采用腫瘤抗原負(fù)載的DC免疫，無論DC直接來自于外周血還是通過血液前體細(xì)胞體外誘導(dǎo)，都能夠產(chǎn)生明顯的腫瘤特異性免疫反應(yīng)[18，20-21]。2010年，美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)了首個癌癥主動免疫治療方案——Sipuleucel-T用于治療轉(zhuǎn)移性難治性前列腺癌，該方案采用一種前列腺酸性磷酸酶(表達(dá)于95%的前列腺癌)與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的重組融合蛋白來激活外周血單核細(xì)胞，使前列腺癌患者的中位生存時間延長4個月[22]。

CIK與DC是細(xì)胞免疫治療腫瘤的2個重要部分:前者通過發(fā)揮自身細(xì)胞毒作用和分泌細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞；后者識別抗原，激活獲得性免疫系統(tǒng)。CIK與DC共培養(yǎng)后細(xì)胞增殖速度明顯快于單獨的CIK，可能是共培養(yǎng)中DC分泌共刺激分子和細(xì)胞因子促進(jìn)CIK的活化和分化，通過刺激抗原特異性T細(xì)胞增殖，間接激活CIK，兩者聯(lián)合確保了一個高效的免疫反應(yīng)。DC/CIK療法在一系列體內(nèi)、外研究中均有報道，將DC同CIK共培養(yǎng)，可以大大提高CIK的腫瘤殺傷活性，且不良反應(yīng)少[20]。

2.5 NK NK被認(rèn)為是機體抗感染、抗腫瘤的第一道天然防線，表面標(biāo)志為CD3－CD16＋CD56＋。NK與T細(xì)胞不同，NK無需腫瘤特異性抗原識別便可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，是腫瘤免疫治療的重要效應(yīng)細(xì)胞。它們識別的主要靶細(xì)胞是MHCⅠ類分子缺乏的細(xì)胞，而MHCⅠ類分子缺乏常常是腫瘤細(xì)胞的特征之一。NK是機體天然免疫的主要承擔(dān)者，同時還是調(diào)節(jié)天然免疫和獲得性免疫的關(guān)鍵細(xì)胞。因此，近年來針對NK的ACI研究逐漸受到人們的關(guān)注。

NK、T混合淋巴細(xì)胞(mixure of NK and T lymphocytes cells，NKTm)是ACI研究的代表之一。在非小細(xì)胞肺癌的ACI中，NKTm治療組的總生存期明顯延長，患者死亡風(fēng)險較對照組下降了41.8% (31.1個月比18.1個月、P＝0.008、風(fēng)險比＝0.562、95%置信區(qū)間0.367～0.860)，NKTm組的2年生存率明顯優(yōu)于對照組(62.95%比35.44%、P＜0.05)。NKTm可以在體外有效擴增，無明顯不良反應(yīng)[23]。

3 T細(xì)胞基因修飾技術(shù)

基因工程技術(shù)使得構(gòu)建特異性更強的T細(xì)胞克隆成為可能，主要包括2類技術(shù)即TCR轉(zhuǎn)基因技術(shù)和CAR-T細(xì)胞技術(shù)[24-25]。

3.1 TCR轉(zhuǎn)基因技術(shù) 研究者分離鑒定腫瘤特異性TCR基因，通過整合載體轉(zhuǎn)移到新的T細(xì)胞中，賦予受體細(xì)胞與供體T細(xì)胞同樣的抗原特異性[26-28]。但是，成功分離體內(nèi)腫瘤抗原特異性的高親和力T細(xì)胞僅在一小部分惡性腫瘤中可以完成，由此產(chǎn)生了一種分離腫瘤特異性TCR基因的替代方法——利用表達(dá)人類MHC分子的小鼠，其中MHC分子可以提呈腫瘤抗原至小鼠免疫系統(tǒng)來作為外源抗原識別。這個策略的成功需要在用于人體前將小鼠TCR基因一定水平的人源化，以避免可能產(chǎn)生的免疫原性，目前這方面已取得了一些進(jìn)展[24]。除此之外，TCR轉(zhuǎn)基因還存在的一個主要問題是轉(zhuǎn)基因TCR鏈可能與患者的內(nèi)生TCR-α/β鏈發(fā)生錯配，從而產(chǎn)生不確定的特異性，還可能產(chǎn)生移植物抗宿主病。為克服這個困難，已經(jīng)進(jìn)行了一些研究，包括TCR基因的鼠源化、TCR基因的改構(gòu)，例如密碼子優(yōu)化、TCR恒定區(qū)引入半胱氨酸、限制TCR-α/β轉(zhuǎn)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)至寡克隆或γδT細(xì)胞[29]。然而，考慮到TCR轉(zhuǎn)基因可能同內(nèi)源TCR錯配以及對于腫瘤細(xì)胞表面的MHC-抗原肽復(fù)合物的下調(diào)，進(jìn)一步產(chǎn)生了一種采用嵌合單鏈抗體(single-chain variable fragment，scFv)受體的基因工程策略。另外，TCR轉(zhuǎn)基因技術(shù)還受到MHC限制性影響，并且TCR結(jié)合的抗原多為蛋白肽段，不能識別糖類與糖脂類抗原，使得抗原范圍局限，也部分限制了這類技術(shù)的廣泛應(yīng)用。

3.2 CAR-T細(xì)胞技術(shù) CAR的出現(xiàn)，使T細(xì)胞可通過非MHC限制性途徑與腫瘤抗原發(fā)生反應(yīng)，突破了抗原種類的限制，避免腫瘤通過抗原提呈缺陷而導(dǎo)致的免疫逃逸現(xiàn)象。T細(xì)胞的遺傳修飾，不只限于保證T細(xì)胞的抗原特異性，而且可以插入改善T細(xì)胞效能的基因。這些基因包括共刺激分子表達(dá)基因、凋亡抑制基因、腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)基因、誘導(dǎo)穩(wěn)定增殖基因以及編碼可以促進(jìn)T細(xì)胞歸巢的趨化因子受體基因[5]。

采用scFv的CAR-T細(xì)胞一個明顯優(yōu)勢是，與常規(guī)TCR只能針對蛋白抗原相比，CAR并不局限于蛋白抗原，可以靶向糖類和糖脂類腫瘤相關(guān)抗原，而這些抗原不像蛋白抗原那么容易突變。糖類抗原由于在腫瘤細(xì)胞上的異常高表達(dá)，也能夠作為有效的免疫治療抗原靶點[5]。

根據(jù)臨床研究中采用的CAR設(shè)計，可以粗略劃分為3代。第1代CAR由1個scFv胞外抗原識別結(jié)構(gòu)域通過鉸鏈結(jié)構(gòu)與跨膜、胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)融合構(gòu)成，僅包含了CD3ζ鏈信號結(jié)構(gòu)域。盡管這樣的CAR可以在體外靶向T細(xì)胞至特定抗原，基于此類CAR的臨床研究卻在許多惡性腫瘤治療中展示了有限的活性，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、腎癌和卵巢癌。這些研究中的問題就是體內(nèi)擴增效果有限、抗腫瘤活性不強以及體內(nèi)存留時間短。

第2代CAR在第1代CAR基礎(chǔ)上增加了共刺激結(jié)構(gòu)域和其他輔助分子來增強T細(xì)胞的體內(nèi)功能、擴增能力和持續(xù)性。第1個整合入CAR的共刺激分子是CD28，可以大大提高T細(xì)胞的IL-2生成能力和殺傷活性。除此之外，許多其他信號結(jié)構(gòu)域也在臨床前研究中進(jìn)行了驗證，包括4-1BB(CD137)、OX-40(CD134)、CD244、CD27和可誘導(dǎo)共刺激分子[30]。其中，包含4-1BB結(jié)構(gòu)域的CAR可以改善體內(nèi)反應(yīng)持續(xù)性、抗腫瘤活性；包含CD27信號結(jié)構(gòu)域的CAR可以提高體內(nèi)反應(yīng)持續(xù)性并改善細(xì)胞毒效果，包括可誘導(dǎo)共刺激分子信號結(jié)構(gòu)域的CAR可以驅(qū)動人體T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檩o助性T細(xì)胞17表型。臨床前實驗?zāi)Ｐ惋@示，第2代CAR-T細(xì)胞具有更強的擴增和抗腫瘤活性[31]。

第3代CAR增加了第2個共刺激結(jié)構(gòu)域來進(jìn)一步增強T細(xì)胞擴增能力、細(xì)胞毒活性和體內(nèi)持續(xù)反應(yīng)性，例如CD28聯(lián)合4-1BB、CD28聯(lián)合OX-40[32-33]。其中，Till等[33]以反轉(zhuǎn)錄病毒為載體、以CD28和4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域來構(gòu)建第3代CAR-T細(xì)胞(scFv CD20－CD28－CD137－CD3ζ)，治療3例非霍奇金淋巴瘤，患者耐受性良好，臨床持續(xù)完全緩解2例，部分緩解1例。經(jīng)實時熒光定量核酸擴增檢測，腫瘤部位存在CAR-T細(xì)胞，外周血中T細(xì)胞存活的時間超過1年。體內(nèi)未檢測到宿主抗免疫細(xì)胞反應(yīng)。也有嚴(yán)重CAR-T細(xì)胞相關(guān)不良反應(yīng)報道，Morgan等[34]在2010年報道了1例死亡的嚴(yán)重相關(guān)不良反應(yīng)。目前第3代CAR-T細(xì)胞臨床應(yīng)用相對較少，其安全性和有效性有待進(jìn)一步觀察[35]。

4 存在的問題和展望

腫瘤ACI中也存在一些問題:①療效欠佳，一是由于回輸?shù)哪[瘤殺傷細(xì)胞數(shù)量絕對或相對不足。Budhu等[36]采用 B16黑色素瘤動物模型來研究CTL數(shù)量與殺傷活性的關(guān)系，提示在缺乏其他免疫細(xì)胞的前提下，完全清除1 g黑色素瘤需要至少108個腫瘤特異性CTL。二是體內(nèi)免疫抑制微環(huán)境的存在，部分限制了輸注免疫細(xì)胞的殺傷活性。采用環(huán)磷酰胺對患者進(jìn)行預(yù)處理，可減少免疫抑制細(xì)胞的數(shù)量，提高ACI的效果[37]。②安全性問題。③ACI是一種高度個體化的治療，與現(xiàn)有的腫瘤實踐尚不能很好地匹配。這種治療手段耗費人力，需要熟練的實驗室操作技術(shù)。在本質(zhì)上，對每個患者都需要制作一種新的抗腫瘤“制劑”，這種個體化很強的特性使其商業(yè)化推廣相對困難。

目前已有越來越多的證據(jù)表明，ACI是治療惡性腫瘤的有效手段，具有其他治療方式無法比擬的優(yōu)越性，具有十分廣闊的臨床應(yīng)用前景。但在ACI中，高效快速的免疫細(xì)胞體外篩選擴增、多個腫瘤靶點的靶向、免疫細(xì)胞在體內(nèi)長期存活、免疫細(xì)胞的體內(nèi)增殖問題尚未能很好地解決，這些問題需要更多的探索以及更多新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)。隨著腫瘤免疫學(xué)、腫瘤分子生物學(xué)及基因工程技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，人們對腫瘤認(rèn)識和理解的不斷加深，以及ACI臨床實踐的不斷開展，針對ACI存在的問題，通過優(yōu)化細(xì)胞的培養(yǎng)、增強免疫細(xì)胞功能、改善免疫抑制微環(huán)境、優(yōu)化免疫細(xì)胞組成成分以及聯(lián)合治療方法，必能使ACI效果不斷提高，為控制甚至治愈腫瘤帶來希望。

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Advances in adoptive cellular immunotherapy for cancer

JI Guanghui1，YANG Ping2
(1.Department of Traditional Chinese Medicine，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；2.Department of Oncology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Adoptive cellular inmunotherapy has become a research hotspot of biotherapy at home and abroad.Compared with the traditional cancer therapy，adoptive cellular immunotherapy can not only kill the tumor directly but also mobilize the body's immunosystem and play a role in tumor suppression.In this paper，all kinds of adoptive cellular immunotherapy of tumor are reviewed.

Cancer；Immunotherapy；Biotherapy；Adoptive cellular immunotherapy(ACI)；Chimeric antigen receptors(CAR)

R730.51

A

2095-3097(2015)04-0229-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.04.011

2015-05-23 本文編輯:徐海琴)

國家衛(wèi)生部課題(W2011BX038)

100048北京，海軍總醫(yī)院中醫(yī)科(姬廣輝)，腫瘤科(楊 平)

楊 平，E-mail:yangping177＠aliyun.com