轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是實現(xiàn)精準醫(yī)學(xué)的必由之路
——思考精準醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)之間的協(xié)同關(guān)系

肖 飛

·述 評·

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是實現(xiàn)精準醫(yī)學(xué)的必由之路
——思考精準醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)之間的協(xié)同關(guān)系

肖 飛

進入21世紀，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有兩大理念革命誕生，第一個是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，第二個是精準醫(yī)學(xué)。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)促進基礎(chǔ)研究科學(xué)家、臨床醫(yī)生、學(xué)院及藥企合作，將研究成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。但是，以藥品及醫(yī)療器械注冊為目標的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)運動，并沒有達到預(yù)期效果，即使實現(xiàn)了注冊獲批，多數(shù)藥品在真實世界的臨床療效也不超過50%。許多轉(zhuǎn)化成果僅僅是給醫(yī)藥企業(yè)帶去經(jīng)濟效益，而為患者創(chuàng)造的價值有限，甚至給社會增加了負擔。究其原因發(fā)現(xiàn)，基于對疾病模糊的診斷、模糊的評估、模糊的分期、模糊的預(yù)后而開展的基礎(chǔ)及臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究成果，無法實現(xiàn)對疾病100%有效控制、無法實現(xiàn)治愈、無法實現(xiàn)患者利益的最大化。因此，必須思考轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)新的目標。精準醫(yī)學(xué)(precision medicine)的真諦是從分子生物學(xué)本質(zhì)思考疾病，依據(jù)驅(qū)動因子(molecular driver)將疾病重新分類，以驅(qū)動因子為靶向，尋找并驗證治療手段，在精準診斷的基礎(chǔ)上，實現(xiàn)對疾病精準的評估、精準分期及精準治療。實現(xiàn)對疾病的重新分類，需要利用循證醫(yī)學(xué)手段，基于系統(tǒng)生物學(xué)理念，建立個人信息港，結(jié)合生物學(xué)樣本，形成健康大數(shù)據(jù)體系。不難理解，精準醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)科學(xué)的最高境界，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)該以精準醫(yī)學(xué)為目標。而實現(xiàn)精準醫(yī)學(xué)的過程，需要基礎(chǔ)研究和臨床的結(jié)合，醫(yī)學(xué)、社會學(xué)、環(huán)境學(xué)、現(xiàn)代信息技術(shù)跨學(xué)科的合作，政府、社區(qū)、家庭、企業(yè)的合力，推動研究成果向應(yīng)用轉(zhuǎn)化。因此，精準醫(yī)學(xué)是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的目標，循證醫(yī)學(xué)是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的手段，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是實現(xiàn)精準醫(yī)學(xué)的必由之路。

精準醫(yī)學(xué)；循證醫(yī)學(xué)；轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)；疾病分類；大數(shù)據(jù)信息港；治愈；疾病分期；疾病評估；醫(yī)源性基因突變

2013年，250余位來自全國多學(xué)科的教授參加了一個現(xiàn)場調(diào)查，其中一個問題是“當一個新藥被批準上市，其隨機對照試驗(randomized controlledtrial，RCT)研究結(jié)果提示療效可達60%”，患者詢問:“醫(yī)生，這個藥會對我有效嗎?”作為醫(yī)生的您會如何回答?大多數(shù)醫(yī)生無奈地選擇了“應(yīng)該有效，因為這是新藥”及“無法預(yù)測，看你的運氣”這2個答案[1]。對于患者個體而言，一個藥品只可能是有效(100%)或無效(0%)，而賴以當今循證醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)而實施的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，無法提供準確答案。

為什么同樣的診斷、同樣的病程、同樣病情的患者，在同樣的治療下，其療效及轉(zhuǎn)歸卻不一樣，甚至還差異極大。

要回答這些問題，我們必須轉(zhuǎn)換思維方法。愛因斯坦說過“我們總是在發(fā)生問題的層面上尋找解決問題的方法，這是無濟于事的(significant problems we face can not be solved at the same level of thinking we were at when we created them)”。

1 循證醫(yī)學(xué)及其局限性

循證醫(yī)學(xué)起源于20世紀80年代。它將可獲得的最好的基礎(chǔ)及臨床證據(jù)，與醫(yī)生的經(jīng)驗、患者的價值相結(jié)合，應(yīng)用于臨床實踐，為患者制訂治療方案、實施最佳的治療。循證醫(yī)學(xué)在全球的推動，促使了臨床醫(yī)生超越傳統(tǒng)的經(jīng)驗醫(yī)學(xué)，實施以最佳研究證據(jù)為依據(jù)的臨床實踐，從直覺走向科學(xué)。

循證醫(yī)學(xué)強調(diào)將可獲得的最佳證據(jù)作為主要依據(jù)，因此研究證據(jù)的正確性顯得尤為重要。然而，隨著時間的推移，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，循證醫(yī)學(xué)所推崇的RCT研究存在不少弊端和局限性。首先，很多疾病的診斷存在問題，試驗入組的患者所患疾病的本質(zhì)不一致，導(dǎo)致研究結(jié)果不可靠。

以類風濕關(guān)節(jié)炎為例，2010年美國和歐洲抗風濕病聯(lián)盟都公布了“新的類風濕關(guān)節(jié)炎診斷標準”。針對這一新的標準，許多學(xué)者開展了驗證研究，結(jié)果顯示，這一診斷標準的假陽性率達到20%以上，其中有超過10%的患者自愈，還有10%的患者“轉(zhuǎn)為”其他疾病，例如干燥綜合征、紅斑狼瘡、銀屑病關(guān)節(jié)炎等[2-3]?？梢?，這一診斷標準并不能對疾病準確地分類，以這樣的診斷標準為依據(jù)而開展的臨床試驗，無法準確地評價治療手段。因此，不足為怪，幾乎所有類風濕關(guān)節(jié)炎治療藥物的臨床有效率均為60%～70%，對真實世界中的個體患者而言，預(yù)測其療效及安全性是無法實現(xiàn)的。

當今的循證醫(yī)學(xué)過分強調(diào)了研究方法學(xué)的等級，而忽略了證據(jù)本身的可靠性及準確性，導(dǎo)致研究的根基動搖。同時，RCT研究已淪為藥企的藥物注冊工具，僅僅比較2種藥物之間的統(tǒng)計學(xué)差異，脫離了臨床實際。研究顯示，所有生命科學(xué)研究結(jié)果的“半衰期”為40年[4]；然而，分析多種疾病的治療指南或推薦顯示，有的依據(jù)循證醫(yī)學(xué)制定的治療指南的半衰期僅為10年[5-6]。

Cancer Discovery雜志在2013年發(fā)表了Andrulis等[7]研究文章。文章報道了7例多發(fā)性骨髓瘤患者的治療結(jié)果。按照治療指南，醫(yī)生以一線用藥起步，若無效或復(fù)發(fā)，換以二線用藥，并以此原則類推；其中，3例接受了四線用藥治療。4年隨訪顯示，臨床療效有顯著的差異，但是患者均處于緩解與復(fù)發(fā)的循環(huán)?；蜓芯匡@示，7例均在治療過程中出現(xiàn)了鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF)V600E基因變異，這一新的基因變異同50%的黑色素瘤相同。雖然這些患者都符合多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準，但多發(fā)性骨髓瘤不是一種疾病，若用統(tǒng)一方案治療，療效的不一致是必然的，如同抗生素濫用導(dǎo)致“耐藥菌群”的出現(xiàn)一樣，指導(dǎo)原則引領(lǐng)下的治療，導(dǎo)致了腫瘤新的基因突變，產(chǎn)生了新的驅(qū)動因子(molecular driver)，新的“醫(yī)源性基因突變”及“旁路信號傳導(dǎo)通路”誕生。因此，在模糊診斷的基礎(chǔ)上，機械地按照以RCT研究為依據(jù)的指導(dǎo)原則治病，如同按菜譜炒菜，不但無法達到治愈疾病的效果，還會給患者造成傷害。

之所以會出現(xiàn)這種診斷上的錯誤，主要是因為人們對疾病的認識仍然停留在初級階段，甚至世界衛(wèi)生組織對于疾病分類及診斷采用的國際疾病分類，仍大多沿用依據(jù)癥狀、部位及器官的方式命名。然而，諸如類風濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤、慢性腎病及糖尿病的名稱，僅僅反映了一種功能狀態(tài)，無法反映病因及發(fā)病機制，無法提示臨床醫(yī)生根據(jù)疾病的驅(qū)動因子實施治療。同時，簡單地將疾病粗淺地劃分為早、中、晚或是輕、中、重，導(dǎo)致了模糊診斷基礎(chǔ)上的模糊評估及分期，常常對治療的指征、病情判斷及疾病預(yù)后起誤導(dǎo)作用?；谀壳把C醫(yī)學(xué)研究手段及思維方法實現(xiàn)的基礎(chǔ)到臨床的轉(zhuǎn)化，大多僅滿足產(chǎn)品注冊的標準，臨床效益十分低下。

2 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的實踐及啟示

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的最初定義是將不同階段的基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化成可用于臨床的產(chǎn)品。之后，學(xué)者們將轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)及范疇定義為:利用先進的科學(xué)方法及技術(shù)、跨學(xué)科協(xié)同、多機構(gòu)合作，彌合基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)間的鴻溝；探索醫(yī)療健康領(lǐng)域的新科學(xué)方法及技術(shù)；實現(xiàn)實驗室到臨床，以及臨床到基礎(chǔ)之間更好的知識、信息及專家的交流合作[8]。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)結(jié)合，推動了基礎(chǔ)研究成果向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，加強了科學(xué)家們的轉(zhuǎn)化意識，并與藥政部門協(xié)同，制定了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的路線圖及標準。但是，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的效果并不理想，新藥注冊的RCT研究多在脫離臨床實際的情境下玩弄統(tǒng)計學(xué)游戲，得出的結(jié)果常常與臨床實踐脫節(jié)。

近期，有2種新藥陸續(xù)在歐美上市，而2個昂貴藥物的不同命運，折射出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的不同效果。一種名為阿柏西普(Zaltrap)，用于治療結(jié)腸癌，能將患者的存活時間從12個月延長至13.5個月，與對照藥比較，有統(tǒng)計學(xué)意義，獲得藥政部門批準，成功轉(zhuǎn)化上市。作為新藥，標價達20萬美元/年，比現(xiàn)有藥物的價格貴1倍；另一種藥名為依伐卡托片(Kalydeco)，用于治療囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)，能有效改善患者的呼吸功能并減少感染，但其花費是37萬美元/年。2種藥物都價格不菲，但阿柏西普受到了醫(yī)學(xué)界的抵制，相反依伐卡托片卻受到了歡迎。原因在于，依伐卡托片能夠精準地針對CF一個亞群患者的發(fā)病機制[囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因G551D亞群變異，CFTR轉(zhuǎn)運蛋白無法“打開”，是CF已知1 900種基因變異中的一種]，“打開”轉(zhuǎn)運蛋白，從而精準地進行靶向治療，使全球約7萬例CF患者中的約3 000例這一亞群的患者100%獲益[9]。依伐卡托片因此成為了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的經(jīng)典成功案例。

因此，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實踐的成功與否，不能以科研成果轉(zhuǎn)化的產(chǎn)品是否獲批、是否應(yīng)用于臨床為標準及目標，應(yīng)該以轉(zhuǎn)化的產(chǎn)品能為臨床解決多少問題，能給醫(yī)生及患者帶來多少價值評判。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)需要新的目標、方向及標準。

3 腫瘤治療的演變及精準醫(yī)學(xué)的誕生

自希波克拉底根據(jù)癌癥的外觀，將其命名為“螃蟹(carcinoma)”后，這一可怕的名字代表著恐懼，意味著死亡。醫(yī)學(xué)界曾將傳統(tǒng)的化療比喻為“無準星”的機關(guān)槍。而隨著癌癥基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、信號組學(xué)、臨床標志物研究，找到具有共性的疾病驅(qū)動因子，將癌癥精準地分類，為精準的治療創(chuàng)造了條件。

21世紀之前，醫(yī)生根據(jù)組織病理，將非小細胞肺癌分為鱗狀細胞癌、腺癌及大細胞癌，但這些細胞學(xué)分類對病情判斷、治療手段選擇、療效評估及預(yù)后等意義不大。如果有人不幸罹患非小細胞肺癌，醫(yī)生只能選擇化療方案，不僅效果差，患者還需承受嚴重的不良反應(yīng)，預(yù)后極其不佳，5年存活率小于10%。如今，同樣的組織病理，不僅顯示傳統(tǒng)的組織分型為非小細胞肺癌，還可更進一步提供癌癥驅(qū)動因子及信號傳導(dǎo)通路的信息，如大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(v-ki-ras2 kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、蛋白激酶B、磷脂酰肌醇激酶催化亞單位A、BRAF，并依據(jù)攜帶的驅(qū)動因子將患者分成亞群，作出精確的診斷。醫(yī)生們能結(jié)合臨床，制訂特異性的精確治療方案，并依據(jù)臨床及分子標志物的變化，精確調(diào)整治療方案，使患者達到臨床緩解，并避免藥物不良反應(yīng)。在如此精準分類的非小細胞癌的體系下，患者的5年臨床緩解率達到60%以上[10]。

腫瘤的分類已根據(jù)驅(qū)動因子超越了傳統(tǒng)診斷，并針對此驅(qū)動因子及信號傳導(dǎo)通路，實施了精準的靶向治療。因此，我們不禁思考，為什么不能將治療腫瘤的理念應(yīng)用到其他疾病的診斷及治療，為什么不把疾病精準分類基礎(chǔ)上的精準醫(yī)學(xué)設(shè)定為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的目標。

4 邁向精準醫(yī)學(xué)的必然

科學(xué)的革命往往包括2個方面，一個是科學(xué)技術(shù)的革命，二個是科學(xué)理念的革命。需要在擁抱技術(shù)革命的同時，推動理念的革命(paradigm shift)，因此需要重新思考循證醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)及精準醫(yī)學(xué)的真諦及其協(xié)同關(guān)系。

2011年，美國科學(xué)院、美國工程院、美國國立衛(wèi)生研究院及美國科學(xué)委員會共同發(fā)表文章，提出“邁向精準醫(yī)學(xué)”的倡議[11]。在對疾病重新分類的基礎(chǔ)上，對具有相同病因、共同發(fā)病機制的患者亞群實現(xiàn)精準的診斷、評估、預(yù)測、治療和預(yù)防，輔助患者恢復(fù)健康，實現(xiàn)患者的價值最大化，這是精準醫(yī)學(xué)的精髓。

類風濕關(guān)節(jié)炎患者雖然臨床表現(xiàn)相似，但預(yù)后、病程及對治療的反應(yīng)卻并不相同，傳統(tǒng)概念上的類風濕關(guān)節(jié)炎不是一種孤立的疾病，它與過敏性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病共享許多DNA變異及信號傳導(dǎo)通路有關(guān)。所有人“穿一套衣服”的治療方式，僅能使一半人受益。所以，我們需要對類風濕關(guān)節(jié)炎更為精準的理解和分類。

多發(fā)性骨髓瘤的細胞學(xué)形態(tài)及臨床表現(xiàn)只是表象，如果按照脫離疾病本質(zhì)的評估及分期而實施“菜單樣”治療，會陷入緩解、復(fù)發(fā)、加重、再緩解、再復(fù)發(fā)的怪圈，并造成腫瘤新的變異，直至死亡。

因此，與當年William Harvey勇敢地對自己親人實施解剖，發(fā)現(xiàn)了循環(huán)系統(tǒng)一樣，我們必須有勇氣超越“尸體解剖”，邁向“基因及信號傳導(dǎo)解剖”，以系統(tǒng)生物學(xué)的思路解析疾病[12]。

5 精準醫(yī)學(xué)的路線圖

為了促進精準醫(yī)學(xué)的實施，美國科學(xué)院設(shè)計了一個“模型”[11]，為基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)和臨床醫(yī)學(xué)研究建立起一個共同的生物學(xué)信息數(shù)據(jù)庫或者說是網(wǎng)絡(luò)——通過搜集每例患者的基因組學(xué)、表觀基因?qū)W、蛋白組學(xué)、信號傳導(dǎo)學(xué)、臨床癥狀和體征及臨床實驗室檢測數(shù)據(jù)，結(jié)合體內(nèi)微生物學(xué)、外環(huán)境暴露學(xué)、社會學(xué)資訊，建立個體信息港(infoport)，通過大協(xié)作，建立疾病知識共享平臺(knowledge network of diseases)，在大數(shù)據(jù)的框架下，尋找疾病的分子基礎(chǔ)及驅(qū)動因子，重新將疾病分類，實現(xiàn)精準的疾病分類及診斷；在此基礎(chǔ)上，開展循證醫(yī)學(xué)研究，對有相同病因、共同發(fā)病機制的患者亞群實現(xiàn)精準的評估、治療及預(yù)防。打破2 000多年來以癥狀和部位來命名疾病的古代醫(yī)學(xué)模式，以及以器官功能與病理分型為思路的近代醫(yī)學(xué)疾病解析體系。在關(guān)注以藥品及醫(yī)療器械注冊為目標的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)及其向臨床研究的轉(zhuǎn)化過程(T1)的同時，更重視基于真實世界群體的研究及臨床實踐成果的轉(zhuǎn)化(T2)[13]。這一實現(xiàn)精準醫(yī)學(xué)的框架及路線圖，包含了多學(xué)科的協(xié)作、多領(lǐng)域的協(xié)同、臨床與基礎(chǔ)的雙向循環(huán)推進，同轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的思路高度吻合。

6 精準醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)及循證醫(yī)學(xué)之間的協(xié)同關(guān)系

精準醫(yī)學(xué)的精髓是按照分子通路重新分類疾病，最終實現(xiàn)精準預(yù)防、診斷及治療。精準醫(yī)學(xué)超越了以產(chǎn)品注冊為導(dǎo)向的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成功標準，為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)設(shè)立了新的目標。實現(xiàn)精準醫(yī)學(xué)的過程需要對患者的長期隨訪，準確記錄患者的臨床表現(xiàn)、治療方案及轉(zhuǎn)歸，提取及保存患者的生物學(xué)樣本，并開展基礎(chǔ)研究，這一系統(tǒng)工程貫穿著從臨床到基礎(chǔ)、再從基礎(chǔ)到臨床的循環(huán)，實為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的實踐，推動這個反復(fù)循環(huán)的動力，是一系列循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)及成果。因此，精準醫(yī)學(xué)是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的方向及目標，循證醫(yī)學(xué)是實踐轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的手段，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是實現(xiàn)精準醫(yī)學(xué)的必由之路。

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Translational medicine is the only pathfinder for realization of precision medicine --exploit the synergy of precision medicine，translational medicine and evidence based medicine

XIAO Fei
(Suzhou City，Anti-Inflammatory and Anti-Immunology Small Molecule Drug Research and Development Center，Suzhou Jiangsu 215124，China)

Since entering of 21st Century，two paradigm shifts have been achieved in medical science.The first is the birth of translational medicine，and the second is precision medicine.The translational medicine improves the collaborations among the basic scientist，clinician，academy and pharmaceutical enterprise，which pushes forward translations from basic scientific discovery to clinical application.However，focusing on regulatory approval as only goal and criteria，the effect of translational medicine practice was far from satisfactory，and effective rate of most products are less than 50%in real world.Besides failure to bring in true values to patients，some new translated products add extra burden to the society，and in this case，the major beneficiary is pharmaceutical companies.It is not surprised that the conclusions generated by clinical studies tends to be obscure，and sometimes，even misleading if the translational studies are based on inaccurate diagnostic criteria，arbitrated disease staging and evaluation system.It is time to reconsider the rational goal of translational medicine.Instead of targeting at regulatory approval only，we should redefine the disease based on its molecular driver and underline mechanism.A new classification of disease needs to be developed by building a knowledge network for biomedical Research.Through multidisciplinary collaborations，the precision medicine，i.e.precise prevention，precise diagnosis，precise staging and precise evaluation of disease is pursued.Therefore，precision medicine is the ultimate goal of transla-tional medicine，evidence based medicine is the tool for practice of translational medicine，and translational medicine is the pathfinder for realization of precision medicine.

Precision medicine；Evidence based medicine；Translational medicine；Disease classification；Big data infoport；Cure；Disease staging；Evaluation of disease activity；Iatrogenic gene mutation

R-05

A

2095-3097(2015)05-0257-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.05.001

2015-07-18 本文編輯:徐海琴)

江蘇省科技成果轉(zhuǎn)化專項資金(BA2011067)

215124江蘇蘇州，蘇州市抗炎抗免疫小分子藥物研發(fā)中心(肖 飛)