肥胖與心血管事件結(jié)局關(guān)系的研究進展

馬亮亮 馮燦 趙仙先

作者單位：200433上海，第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院心內(nèi)科

肥胖及其相關(guān)的疾病已成為現(xiàn)代社會的主要健康問題。2009年，中國肥胖人群[體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）＞30 kg/m2]達7.1%，成年肥胖者已超過7千萬。肥胖與導致冠心病的危險因素（高血壓、血脂異常、胰島素抵抗）之間有很強的相關(guān)性[1]。2007年，中國30個省的1 078所醫(yī)院完成了144 673例介入治療，使得過去5年的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）量增加了30% ～40%[2]。

鑒于肥胖與上述危險因素之間的關(guān)系，相比正常體重的人群，肥胖的人群應(yīng)該會有更多不良的心血管結(jié)局，但很多研究報道了肥胖與死亡率之間呈矛盾的U型關(guān)系，BMI高的人群有相似的或者更低的遠期死亡率[3-7]，這種現(xiàn)象被稱為“肥胖矛盾假說”，但是針對“肥胖矛盾假說”仍有很多爭議，其機制尚未明確。

世界衛(wèi)生組織依據(jù)BMI來定義肥胖：偏瘦BMI＜18.5 kg/m2，正常18.5 kg/m2≤BMI≤24.9 kg/m2，超重25 kg/m2≤BMI≤29.9 kg/m2，一級肥胖 30 kg/m2≤BMI≤34.9 kg/m2，二級肥胖 35 kg/m2≤BMI≤39.9 kg/m2，三級肥胖BMI≥40 kg/m2[8]。

本文就肥胖與心血管事件結(jié)局關(guān)系的研究進展，以及肥胖矛盾假說的可能機制作一綜述，以期為臨床醫(yī)生預測冠心病患者PCI獲益程度提供依據(jù)。

1 肥胖矛盾假說

1.1 PCI治療人群研究

“肥胖矛盾假說”是在1996年對3 571例接受PCI治療的冠心病患者研究中被首次發(fā)現(xiàn)，相較正常體重人群，超重或肥胖患者的住院死亡率降低[9]。

薈萃分析顯示，發(fā)生急性心肌梗死[包括ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）]經(jīng) PCI治療后的肥胖患者有更低的死亡率[10]。

Gruberg等[6]納入了9 633例接受PCI治療的冠心病患者，主要的住院并發(fā)癥（包括心原性死亡）的發(fā)生率在超重和肥胖患者中明顯低于正常體重患者（0.7%比0.4%比1.0%；P=0.001）。而且，超重或者肥胖患者接受PCI治療后的1年再住院率和1年死亡率是正常體重患者的一半（1年全因死亡率：正常體重：10.6%，超重：5.7%，肥胖：4.9%，P＜0.01）。Dhoot等[5]研究了413 673例 STEMI和 NSTEMI的患者接受血運重建后病態(tài)肥胖（BMI≥40 kg/m2）對住院死亡率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病態(tài)肥胖患者與非肥胖患者的非調(diào)節(jié)性死亡率為3.5%比5.5%（P＜0.0001），調(diào)節(jié)后，病態(tài)肥胖患者仍有較低的住院死亡率。

Timoteo等[11]的研究評估了539例STEMI患者接受PCI治療后的住院死亡率和遠期死亡率，結(jié)果顯示，相比正常體重組和肥胖組患者，超重組有更好的預后。正常BMI、超重、肥胖患者住院死亡率（8.0%比4.4%比5.9%，P=0.296），30 d的死亡率（9.6%比5.2%比6.9%，P=0.212），1年的死亡率（11.2%比5.2%比6.9%，P=0.064），差異均無統(tǒng)計學意義。

1.2 藥物涂層支架（drug-eluting stent，DES）治療人群

近期針對不同BMI對冠心病患者接受DES治療后的住院率和心血管結(jié)局的影響亦有不同結(jié)論。

德國一個多中心的DES注冊機構(gòu)比較了接受DES治療的無針對性的患者的住院率和1年的結(jié)局，基于BMI的主要心血管不良事件（major adverse cadiovascular events，MACE）（正常體重比超重比肥胖：7.1%比5.6%比5.5%；P=0.09）和靶血管血運重建（target lesion revascularization，TⅤR）（正常體重比超重比肥胖：10.9%比11.7%比11.6%；P=0.56）的結(jié)局差異無統(tǒng)計學意義[12]。日本的一項研究中，Ikeda等[13]隨訪了121例左前降支病變引起心肌梗死的患者接受PCI治療后的8年MACE發(fā)生率，BMI＞25 kg/m2的患者比BMI＜25 kg/m2有更長期的存活率，更進一步地說明了伴有較低胰島素抵抗而且BMI更高的患者有最佳的無MACE事件存活率。

Sarno等[14]評估了不同BMI對接受西羅莫司洗脫支架和可降解支架介入治療的患者的心血管結(jié)局的影響。隨訪1年，肥胖組患者的心原性死亡、心肌梗死、靶血管重建的累積發(fā)生率明顯增高（正常體重比超重比肥胖：8.7%比11.3%比14.5%）。研究發(fā)現(xiàn)，BMI是支架內(nèi)血栓形成的獨立預測因素。其他證實肥胖矛盾假說的研究所描述的患者接受的是PCI，而在這項研究所描述的是DES，但未描述PCI是否包括球囊成形和支架類型。中國的相似研究也證實肥胖組患者的遠期心血管栓塞事件發(fā)生率明顯增高（正常體重比超重比肥胖：3.2%比3.8%比5.9%；P=0.001）[15]。支架內(nèi)血栓的發(fā)生率隨著體重的增加呈上升趨勢，目前藥物洗脫支架廣泛應(yīng)用于臨床，DES的目的是為了降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，克服金屬裸支架（bare-metal stent，BMS）的缺陷。相比BMS，DES可降低50% ～70%的靶血管再次血運重建。但是，DES需要長期的雙重抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）預防支架內(nèi)血栓形成[16]。

在上述兩項研究中，所有患者不管體重如何，都必須接受相同劑量的氯吡格雷治療，針對較高BMI患者，抗血小板治療可能不會產(chǎn)生有效的血小板抑制作用，從而導致更高的支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。

2 肥胖矛盾假說的機制

2.1 肥胖與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是冠心病發(fā)展的重要過程，涉及很多生物學機制。急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是由斑塊破裂和血栓形成導致的血管閉塞引起的[17]。穩(wěn)定性心絞痛的斑塊屬于穩(wěn)定性的纖維斑塊，這些斑塊很少破裂、栓塞血管和導致血管狹窄[18]。動脈粥樣硬化斑塊是由脂質(zhì)池及上方覆蓋的纖維帽組成，纖維帽的厚度與斑塊破裂的可能性相關(guān)[19]，厚纖維帽不容易導致斑塊破裂，斑塊可以穩(wěn)定多年。單個斑塊是非混合型的，而一些病變既包含厚的纖維帽，也包含薄的纖維帽，薄的纖維帽覆蓋大的脂質(zhì)池的結(jié)構(gòu)容易導致血栓形成和ACS[20]。

接受冠狀動脈造影的肥胖患者與正常體重的人群相比在臨床上有更明顯的差異。肥胖患者更年輕，而且合并有高血壓、糖尿病[12，21-24]。一項研究選取了928例接受冠狀動脈造影的患者，他們按照高風險冠狀動脈結(jié)構(gòu)（high-risk coronary anatomy，HRCA）（包括左主干狹窄＞50%，三只血管病變）分類，結(jié)果表明肥胖患者更年輕[（61.4±10.7）歲比（65.3±11.4）歲；P ＜0.0001] ，而且高血壓、高脂血癥、糖尿病發(fā)生率較高，相比非肥胖患者，肥胖患者有較低的HRCA發(fā)生率（23%比37%；P=0.0002）[21]。多元回歸分析顯示，高齡是HRCA的獨立預測因素。遠期（30～36個月）死亡率在肥胖與非肥胖患者中無明顯差異（6.9%比8.2%），但在HRCA患者中遠期死亡率卻明顯高于非HRCA患者（12.4%比5.6%，P=0.0003）[21]。這些數(shù)據(jù)顯示，因為肥胖患者有較低的HRCA發(fā)生率，所以有較低的遠期死亡率，也因為這些患者趨于年輕，更傾向于行冠狀動脈造影術(shù)或早期行冠狀動脈血運重建，這樣也就潛在性地解釋了肥胖矛盾假說。

相比廣泛血管狹窄病變的肥胖患者，通過高強度的藥物治療少量血管狹窄病變的肥胖患者可以增加獲益。Ikeda等[13]比較基于BMI的他汀類藥物治療的效果，結(jié)果顯示，接受高強度降脂治療的肥胖患者比接受中等強度降脂治療患者明顯降低斑塊進展速率（-1.88%比 +6.5%；P=0.01）[23]。這些數(shù)據(jù)也說明了降脂藥物對抗動脈粥樣硬化的獲益。

2.2 肥胖與冠狀動脈鈣化

冠狀動脈鈣化評分可作為評價動脈粥樣硬化性疾病的標志。非鈣化性斑塊更加不穩(wěn)定，更容易破裂[24]。一項關(guān)于112例ACS和穩(wěn)定性心絞痛患者的研究顯示，ACS患者有更多的非鈣化斑塊（4.6±3.5比1.3±1.9；P＜0.05），這些斑塊的脂質(zhì)池有更多的壞死存在[（0.58±0.73）mm2比（0.22±0.43）mm2][25]。穩(wěn)定性心絞痛患者有更廣泛鈣化斑塊，而急性心肌梗死患者的鈣化斑塊呈點狀分布并且點狀鈣沉積的分布很多[25]。每個心肌梗死患者的平均鈣沉積含量在＜90°的血管弧度內(nèi)是1.4±1.3，穩(wěn)定性心絞痛患者為0.5±0.8（P＜0.0005）[26]。骨骼的礦物質(zhì)密度與冠狀動脈鈣化呈負相關(guān)已經(jīng)被證實，即骨骼礦物質(zhì)密度越高，冠狀動脈鈣化越輕[27]。

BMI能用來判斷骨骼礦物質(zhì)密度的水平。更高體重的生理張力等同于更高的骨密度已經(jīng)被證實。年齡≥60歲的患者的BMI與骨骼礦物質(zhì)密度呈線性正相關(guān)。Kovacic等[28]前瞻性地研究了9 993例接受PCI治療患者的冠狀動脈鈣化與BMI的關(guān)系，研究顯示BMI與病變鈣化呈負相關(guān)（OR：0.957，95%CI：0.945 ～0.970,P ＜0.01），呈正相關(guān)的包括年齡、高血壓、周圍血管病和糖尿病?；谏鲜鲅芯堪l(fā)現(xiàn)肥胖患者有較低的冠狀動脈鈣化發(fā)生率，也可以作為解釋肥胖矛盾假說的潛在機制。

2.3 肥胖與炎癥

低水平的炎癥與動脈粥樣硬化是相關(guān)的[29]。在正常體重的人群中，C反應(yīng)蛋白（CRP）與冠狀動脈鈣化相關(guān)[30]。然而，肥胖人群的這種相關(guān)性降低了，高水平的CRP不能反映高水平的冠狀動脈鈣化[31]。炎癥及其引發(fā)的血管內(nèi)皮損傷在冠心病的發(fā)病機制中起了重要作用。大樣本的臨床試驗和薈萃分析表明，CRP和纖維蛋白原能夠預測冠心病的發(fā)生[32-33]。不論男女，BMI和CRP都高度相關(guān)，但在女性中這種相關(guān)性更強[34]。炎癥反應(yīng)應(yīng)答中脂肪細胞直接合成白細胞介素6，作為白細胞介素6的應(yīng)答產(chǎn)物，肝臟合成CRP，這個反應(yīng)過程解釋了肥胖與CRP的關(guān)系[35-37]。

Gupta等[31]研究了來自達拉斯心臟研究中心的年齡在30～65歲之間的患者，以明確BMI在CRP與動脈粥樣硬化之間的關(guān)系中是否起作用。這項研究說明多種反映動脈粥樣硬化的指標（包括冠狀動脈鈣化、主動脈壁厚度、主動脈斑塊負荷）和CRP之間的關(guān)系在肥胖患者中較非肥胖患者弱[31]。在肥胖患者中，CRP預測動脈粥樣硬化的作用較弱。推測這種較低的預測準確度可能是由CRP與肥胖患者增加的脂肪細胞緊密關(guān)聯(lián)導致的。實際上，高達1/3的CRP強誘導因子白細胞介素6是由脂肪細胞分泌的[38]，肥胖患者含有較多的脂肪細胞，CRP水平增高可能導致過高估計動脈粥樣硬化負荷和心血管風險。隨著肥胖人群的增多，肥胖、炎癥和動脈粥樣硬化之間的關(guān)系對于我們理解和管理冠心病患者越來越重要。預測肥胖人群心血管危險因素還有待進一步研究。

2.4 肥胖與內(nèi)皮功能

肥胖人群被證實比非肥胖人群有更佳的內(nèi)皮保護功能。有研究納入71例健康人群，評價血管功能、炎癥因子和含有CD34+KDR+/CD133+標志的內(nèi)皮增生細胞的相關(guān)性，結(jié)果顯示，血流介導的舒張功能在嚴重肥胖的人群比在肥胖和正常體重的人群高，嚴重肥胖人群的內(nèi)膜中層厚度比在肥胖人群低。盡管CRP水平在嚴重肥胖人群比在肥胖人群中要高，但是CD34+KDR+標志的內(nèi)皮增生細胞在嚴重肥胖人群中也明顯增高，這可能是防止動脈粥樣硬化的血管保護機制[39]。

2.5 肥胖、性別和PCI

大量的研究都曾報道女性發(fā)生冠心病要比男性晚[40]。也有研究發(fā)現(xiàn)年輕女性發(fā)生冠心病的數(shù)量在增加，而且Ⅲ級肥胖女性的發(fā)病率是最高的[41-42]。西班牙的一項前瞻性研究表明，相比男性患者，接受PCI治療的女性患者更多是肥胖（OR：1.8）、高血壓（OR：2.9）、糖尿?。∣R：2.1）的人群。英國哥倫比亞心血管注冊中心的一篇綜述上概述了6年時間里的38 346例患者接受PCI治療后的主要出血風險和死亡率，極其肥胖的女性患者的發(fā)生率更高[42]。兩性患者的肥胖與心血管結(jié)局之間呈現(xiàn)雙向關(guān)系（低體重患者：OR：1.98，95%CI：1.6 ～2.5；P ＜0.0001；病態(tài)肥胖患者：OR：1.61，95%CI：1.28 ～2.08；P ＜0.01）[42]。 圍術(shù)期輸血也會出現(xiàn)雙向的變化（OR：2.86，95%CI：2.52 ～3.25；P ＜0.01），而且會產(chǎn)生相反的后果，這說明病態(tài)肥胖的女性接受PCI治療后出血的風險很高[43]。

解釋肥胖矛盾假說的一種假象是對超重和肥胖人群給予了太過積極的治療。眾所周知，雌激素對心臟有保護作用，但這也增加了動脈粥樣硬化形成機制的復雜性[44]。斑塊破裂導致猝死的可能性在男性人群很難預測，但在女性人群卻可以預測到隨著年齡和BMI增長帶來的這種可能性。雌激素抵消了絕經(jīng)前女性肥胖帶來的風險，然而絕經(jīng)后女性由于失去了這種保護機制，斑塊破裂的風險增加了[45]。

3 小結(jié)

肥胖矛盾假說仍存在很多爭議。大型的PCI注冊中心的最近報道指出，體重增加并沒有導致相反的結(jié)局出現(xiàn)，這可能與很多機制起作用有關(guān)。

大量的藥物治療在肥胖矛盾假說中起了重要作用，肥胖患者比正常體重患者更趨年輕化，擁有更少的高風險的冠狀動脈解剖結(jié)構(gòu)，而且一些研究也發(fā)現(xiàn)肥胖患者接受了更多的藥物治療，也有研究證實這些患者也可能已經(jīng)達到了二級預防的治療目標。

雖然經(jīng)過冠狀動脈血管再灌注治療后肥胖患者有較好的預后，但超重仍被證實可以加速動脈粥樣硬化進程，而且針對總體心血管健康而言，超重仍然是對人體有害的，特別是對青少年和年輕男性人群[46]。1998年，美國心臟病協(xié)會重新定義肥胖作為主要的可調(diào)節(jié)的冠心病影響因子。指南也強烈推薦降低體重作為冠心病一級和二級預防的策略[47]。建議肥胖標準不僅列入世界衛(wèi)生組織，也應(yīng)列入我國標準。

基于世界衛(wèi)生組織定義的肥胖所進行的研究表明BMI與冠狀動脈血管重建后死亡率呈U型雙向分布關(guān)系。在這些研究中，低體重和極其肥胖（Ⅱ或Ⅲ級）的患者死亡率增加，然而超重和肥胖I級的患者卻有較低的死亡率。然而，有些研究證實BMI不是死亡率的獨立預測因子，如年齡、更多的干預措施等其他影響因素干擾了對肥胖矛盾假說的證實。需要更多的隨機研究去探究導致肥胖矛盾假說這個流行病學現(xiàn)象的確切機制。