原發(fā)性醛固酮增多癥分型定位診斷的現(xiàn)狀

·綜述·

原發(fā)性醛固酮增多癥分型定位診斷的現(xiàn)狀

李芳陸志強(qiáng)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科， 上海200032)

Research Progress in Subtype Differentiation of Primary AldosteronismLIFangLUZhiqiang

DepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism, PA)是繼發(fā)性高血壓最常見(jiàn)的病因，發(fā)病率為3%~20%。隨著血漿醛固酮/腎素活性比值的廣泛應(yīng)用，PA的檢出率明顯提高[1]。腎上腺皮質(zhì)腺瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)及雙側(cè)腎上腺增生(bilateral adrenal hyperplasia，BAH)是PA的兩個(gè)主要亞型，治療方案不同，APA對(duì)單側(cè)腎上腺切除反應(yīng)良好，BAH適宜進(jìn)行藥物治療[2]。2008年《原發(fā)性醛固酮增多癥患者的病例檢測(cè)、診斷和治療：內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南》[3]建議對(duì)所有定性診斷為PA的患者行腎上腺CT檢查，以排除腎上腺巨大腫塊，如腎上腺皮質(zhì)癌；并根據(jù)患者的意愿及手術(shù)指征進(jìn)行腎上腺靜脈采血(adrenal venous sampling，AVS)，以明確病變位置；對(duì)<20歲的PA患者、有PA家族史或有早發(fā)性腦血管病的患者(<40歲)進(jìn)行基因檢查，以排除糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥[3]。目前，臨床上應(yīng)用的對(duì)PA進(jìn)行分型定位診斷的方法還包括體位激發(fā)試驗(yàn)(PST)、B型超聲、腎上腺碘化膽固醇顯像、磁共振顯像(MRI)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)等，各方法敏感度、特異度不同，本文對(duì)這些方法進(jìn)行綜述。

1PST

PST也稱臥立位醛固酮試驗(yàn)，主要用于鑒別APA 和BAH。通常認(rèn)為，醛固酮水平下降≥30%、升高≥30%分別對(duì)APA、BAH有診斷價(jià)值。Plamondon等[4]研究認(rèn)為，PST對(duì)PA的分型定位診斷的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率均>70%。近年Lau等[5]進(jìn)行了前瞻性研究，比較了立位1 h與立位4 h時(shí)的血漿醛固酮水平變化，其診斷APA的敏感性分別為44%、56%，特異度分別為71%、75%，分別有43%、35%的APA患者試驗(yàn)后血漿醛固酮水平升高，認(rèn)為PST對(duì)于PA的分型定位診斷價(jià)值有限。造成上述差異的原因可能在于：Plamondon等的研究為回顧性研究，且選用的“金標(biāo)準(zhǔn)”為計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)，從而高估了PST的診斷價(jià)值。目前PST較常應(yīng)用于臨床。

2B型超聲

B型超聲是篩查腎上腺疾病的一種輔助手段。由于腎上腺位置深、體積小，超聲檢查時(shí)易受到肥胖和腹腔氣體的影響。因此，B型超聲診斷腎上腺腫塊的敏感性不及CT和MRI。研究[6]認(rèn)為，超聲發(fā)現(xiàn)腎上腺腫物的敏感性取決于腫物的大小，腫物最大徑<3 cm時(shí)，其敏感度為65%，>3 cm時(shí)則為100%；超聲評(píng)價(jià)腫物大小有較強(qiáng)的時(shí)間可靠性，但對(duì)于區(qū)別腎上腺腫塊的良惡性意義不大。B型超聲檢查發(fā)現(xiàn)的腎上腺腫塊，一般需由其他檢查加以確定。并且由于B型超聲敏感度較低，即使沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫塊，也不能排除腎上腺病變。目前，超聲檢查主要應(yīng)用于診斷PA心臟病變。

3CT

近年來(lái)螺旋CT薄層掃描的開(kāi)發(fā)應(yīng)用，對(duì)小腺瘤的檢出提供了技術(shù)可能性，同時(shí)更易明確腎上腺腫瘤與周圍器官的解剖關(guān)系，對(duì)了解腫瘤生長(zhǎng)范圍、大血管侵犯、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有重要的參考價(jià)值[7]，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。

腎上腺組織富含脂肪，CT檢查中多表現(xiàn)為低密度影。APA的 CT表現(xiàn)較為特異，如瘤體呈圓形或橢圓形、體積小、密度較低，增強(qiáng)后強(qiáng)化不明顯或環(huán)形強(qiáng)化[7]。BAH的CT表現(xiàn)正?；虺式Y(jié)節(jié)狀的改變。CT定位診斷PA總的敏感度為77%、特異度為80%；如果為單個(gè)獨(dú)立的大腺瘤(直徑>10 mm)，且對(duì)側(cè)腎上腺組織顯像清楚，則診斷的敏感度可達(dá)100%[5]。但對(duì)于微小腺瘤(直徑<10 mm)，特別是微小腺瘤位于或靠近腎上腺兩肢的交界部位時(shí)，CT的辨別難度增加。一些小的APA如果表現(xiàn)為雙側(cè)結(jié)節(jié)或正常腎上腺特征，可能會(huì)被誤診為BAH，而一些像大腺瘤的結(jié)節(jié)可能是腎上腺增生；此外，在老年人中常見(jiàn)的無(wú)功能性腎上腺瘤很可能會(huì)被誤認(rèn)為是APA。

一項(xiàng)系統(tǒng)綜述[8]比較了CT/MRI與AVS在PA分型定位診斷方面的價(jià)值，顯示CT/MRI檢查可能造成37.8%的PA患者誤診，導(dǎo)致其治療不當(dāng)。但<40歲的患者由于腎上腺意外瘤的發(fā)生率較低，且CT檢查可達(dá)到較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(85%)，建議將CT作為首選檢查[9]。由于CT檢查方便、費(fèi)用相對(duì)較低，指南[3]將CT作為PA分型定位診斷的首選無(wú)創(chuàng)性檢查。

4MRI

目前認(rèn)為MRI對(duì)PA的分型定位診斷的價(jià)值不大。腎上腺疾病與其形態(tài)變化密切相關(guān)。李楊等[10]分析認(rèn)為，腎上腺增生、囊腫、腺瘤有一定的特征性表現(xiàn)，可通過(guò)MRI檢查確診，但無(wú)功能腺瘤、PA及其他腺瘤僅靠影像檢查不能區(qū)分。孫?？档萚11]的回顧性分析提示，MRI在PA分型定位診斷中的準(zhǔn)確率不及B型超聲和CT，而且MRI檢查的費(fèi)用高，空間分辨率和準(zhǔn)確度均不及CT。因此，目前MRI主要作為備選方案，用于部分不適宜行CT檢查的患者。

5腎上腺碘化膽固醇顯像

腎上腺碘化膽固醇顯像利用具有特殊顯像特征的放射性示蹤劑來(lái)顯示腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)。單光子斷層顯像(SPE-CT)/CT結(jié)合特異性的放射性示蹤劑，能作出功能與解剖學(xué)的綜合診斷。主要的放射性示蹤劑有131I-6β-碘甲基-去甲膽固醇(NP-59)、132I-碘化美托咪酯(132I -IMTO)。

NP-59是一種膽固醇類似物，特異性地聚集于腎上腺皮質(zhì)。一項(xiàng)回顧性研究[12]提示，與CT平面掃面比較，NP-59 SPE-CT/CT能顯著提高PA的診斷及預(yù)后判斷準(zhǔn)確性；對(duì)于單側(cè)腎上腺腫塊NP-59攝取陰性者，腎上腺切除術(shù)后癥狀無(wú)明顯改善，應(yīng)該采用藥物治療。一些回顧性研究及個(gè)案報(bào)道[13-15]提示NP-59 SPE-CT/CT在診斷亞臨床PA、不典型PA及慢性腎臟疾病患者的PA方面有較高的應(yīng)用價(jià)值，但這些研究的樣本量較少，仍需進(jìn)一步證實(shí)。

美托咪酯(MTO)是醛固酮合成酶(CYP11B2)、11β羥化酶的抑制劑。132I-IMTO能特異性地結(jié)合于腎上腺皮質(zhì)，與醛固酮代謝過(guò)程相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性的單中心研究[16]提示，132I -IMTO鑒別腎上腺源性腫瘤的敏感度為89%，特異度為85%；132I-IMTO腎上腺顯像診斷時(shí)間比NP-59短，放射性暴露少。但上述報(bào)道中的PA患者樣本量很少，在大規(guī)模應(yīng)用前仍需進(jìn)一步研究。

應(yīng)用腎上腺碘化膽固醇顯像方法的患者要接受較大放射線量，其中應(yīng)用NP-59的患者還需要多次服用地塞米松來(lái)抑制正常腎上腺激素分泌；而且該方法相對(duì)復(fù)雜，圖像采集時(shí)間較長(zhǎng)，需反復(fù)多次進(jìn)行，圖像的空間分辨率不高；從事該方面工作的專家較少，放射性示蹤劑來(lái)源少。這些特點(diǎn)限制了其臨床大規(guī)模應(yīng)用。

6AVS

AVS目前被作為PA分型定位診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。以選擇性指數(shù)(selective index，SI)即腎上腺靜脈皮質(zhì)醇/外周靜脈皮質(zhì)醇來(lái)判斷采樣是否理想。以偏側(cè)化指數(shù)(lateral index, LI)即雙側(cè)標(biāo)化腎上腺靜脈醛固酮/相應(yīng)側(cè)皮質(zhì)醇的比值來(lái)判斷是否存在醛固酮分泌的偏側(cè)優(yōu)勢(shì)。

目前AVS的操作流程無(wú)統(tǒng)一規(guī)范，各醫(yī)療單位差異較大，有的采用兩個(gè)導(dǎo)管同時(shí)采雙側(cè)血樣，有的采用單個(gè)導(dǎo)管先后采雙側(cè)血樣；對(duì)于是否采用促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)進(jìn)行刺激及ACTH的用法用量，各中心報(bào)道不一致[2, 17]；具體采樣位置，各單位也不統(tǒng)一。

對(duì)于AVS結(jié)果的判讀標(biāo)準(zhǔn)，目前爭(zhēng)議較大。通常以ACTH刺激前SI≥2或ACTH刺激后≥3作為AVS采樣理想的標(biāo)準(zhǔn)。但也有報(bào)道[18]認(rèn)為，如果應(yīng)用ACTH刺激，標(biāo)準(zhǔn)需提高至SI>5。通常將LI≥4作為診斷偏側(cè)優(yōu)勢(shì)的標(biāo)準(zhǔn)[18-19]，也有取2~5之間其他數(shù)值者[2, 20-21]，但均認(rèn)為嚴(yán)格的判斷標(biāo)準(zhǔn)診斷的可重復(fù)性更強(qiáng)。

正確定位右側(cè)腎上腺靜脈是AVS操作成功的關(guān)鍵。右側(cè)腎上腺靜脈走行常有變異，約12%患者右側(cè)腎上腺靜脈納入了肝副靜脈匯入的血液，存在右側(cè)腎上腺靜脈解剖學(xué)變異的患者需進(jìn)行超選擇性導(dǎo)管置入[22]。

目前，對(duì)于AVS的成功率，各報(bào)道的差異很大。由固定的專職放射科醫(yī)師操作時(shí)，AVS的成功率可達(dá)96%。選擇合適的患者、完善患者準(zhǔn)備、專職的放射介入科專家、明確的操作流程、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)分析可提高AVS的成功率[23]。AVS不適用于<40歲的患者，由于該人群腎上腺意外瘤很少見(jiàn)，選擇CT更為合適[9]。

7PET/CT

PET/CT主要應(yīng)用于良惡性腫瘤的鑒別診斷，也提供腎上腺腺瘤的功能學(xué)診斷。用于PA分型定位診斷的PET/CT放射性示蹤劑主要有18氟-脫氧葡萄糖(18F-FDG)和11C-美托咪酯(11C-MTO)。

18F-FDG PET主要用于腎上腺良惡性腫瘤的鑒別診斷。其對(duì)無(wú)腫瘤病史患者的陰性預(yù)測(cè)值(NPV)為93%，對(duì)需要手術(shù)切除患者的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)為97%，18F-FDG的高攝取[最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)≥10]提示惡性[24]。對(duì)于已患腫瘤者及良性腫塊者，其敏感度、特異度均大于99%，準(zhǔn)確度均為99%[25]。18F-FDG PET具有良好的NPV，對(duì)于CT診斷不明確、18F-FDG低攝取的腫塊，可以避免不必要的手術(shù)。18F-FDG PET也有一定的局限性[26]：不能特異性地區(qū)分腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞；對(duì)葡萄糖代謝較慢的腫瘤不適用；內(nèi)分泌腫瘤對(duì)18F-FDG的攝取模式不全相同。

11C-MTO是一種新型的PET放射性示蹤劑。11C-MTO PET診斷腎上腺源性腫塊的敏感度為89%、特異度為96%，嗜鉻細(xì)胞瘤、腎上腺轉(zhuǎn)移瘤、非腎上腺源性腫塊均為陰性，醛固酮高分泌腫塊的SUV和標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比率(SUR)明顯升高[27]。Burton等[28]將雙側(cè)SUVmax比例1.25∶1作為診斷偏側(cè)優(yōu)勢(shì)的臨界值，其敏感性為87%，特異性為76%；若腫塊側(cè)SUVmax>17，則特異性為100%。11C-MTO PET的空間分辨率不高，對(duì)最大徑<1 cm的腫塊可能無(wú)法分辨。

PET/CT在PA的分型和定位中有較高的敏感度和特異度，CT檢查不能明確診斷時(shí)可考慮應(yīng)用，但PET/CT費(fèi)用昂貴，臨床大范圍開(kāi)展難度較大。

綜上所述，近年來(lái)隨著新診斷技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，一些傳統(tǒng)的PA診斷方法，如PST、B型超聲逐漸被替代。AVS是近年研究的熱點(diǎn)，PET在PA分型定位中的應(yīng)用也逐漸增多，碘化膽固醇顯像逐漸被CT、AVS及PET取代。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，PA的分型定位診斷方法將更加安全、有效、無(wú)創(chuàng)。

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