耐藥結(jié)核病的個(gè)體化治療

李琦

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·專家論壇·

耐藥結(jié)核病的個(gè)體化治療

李琦

個(gè)體化治療是耐藥結(jié)核病化學(xué)治療策略之一。筆者依據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南，綜述個(gè)體化治療的概念、特點(diǎn)和進(jìn)展，探討臨床應(yīng)用的可行性和保障機(jī)制，提出適應(yīng)證、方案制定、臨床實(shí)施等相關(guān)建議。期望探索、推廣耐藥基因檢測(cè)的新技術(shù)，以提高耐藥結(jié)核病患者的個(gè)體化治療水平和療效。

結(jié)核, 肺/藥物療法； 抗藥性, 細(xì)菌； 個(gè)體化醫(yī)學(xué)

耐藥結(jié)核病(drug-resistant tuberculosis，DR-TB)是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外藥物敏感性試驗(yàn)(drug susceptibility testing， DST)證實(shí)對(duì)一種以上的抗結(jié)核藥物耐藥。包括單耐藥結(jié)核病(mono-resistant tuberculosis，MR-TB)、多耐藥結(jié)核病(poly-resistant tuberculosis， PR-TB)、耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis， MDR-TB)、廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)和利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin-resistant tuberculosis， RR-TB)[1]。2014年WHO報(bào)告全球3.5%的新發(fā)肺結(jié)核患者和20.5%的復(fù)治肺結(jié)核患者罹患MDR-TB[2]。2007—2008年全國(guó)結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查顯示：我國(guó)涂陽(yáng)肺結(jié)核患者結(jié)核分枝桿菌總耐藥率為37.79%，耐多藥率為8.32%，廣泛耐藥率為0.68%[3]。提示耐藥結(jié)核病、特別是MDR-TB已成為全球和我國(guó)結(jié)核病控制的難點(diǎn)和挑戰(zhàn)。然而，2014年WHO報(bào)告全球MDR-TB的治療成功率僅為48%，中國(guó)MDR-TB的治療成功率為50%[2]，顯示MDR-TB的治療轉(zhuǎn)歸不盡人意。標(biāo)準(zhǔn)化治療、經(jīng)驗(yàn)性治療和個(gè)體化治療是耐藥結(jié)核病的治療策略，也是其化療方案的類型[4]，但在耐藥結(jié)核病患者治療中應(yīng)采用何種治療策略仍有爭(zhēng)議[5]。以下分別闡述3種治療方式的概念及應(yīng)用。

一、耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療方式

化學(xué)治療是結(jié)核病，包括耐藥結(jié)核病治療的首選方法。其方式分為標(biāo)準(zhǔn)化治療、經(jīng)驗(yàn)性治療和個(gè)體化治療[4，6]。標(biāo)準(zhǔn)化治療是依據(jù)國(guó)家或地區(qū)的耐藥監(jiān)測(cè)資料設(shè)計(jì)治療方案，用于某一群體或同一類別的耐藥結(jié)核病患者的治療；經(jīng)驗(yàn)性治療是高度懷疑耐藥結(jié)核病但未獲得DST結(jié)果前，依據(jù)當(dāng)?shù)鼐哂写硇缘哪退幗Y(jié)核病監(jiān)測(cè)資料、患者既往用藥史、耐藥結(jié)核病患者接觸史及對(duì)藥物的耐受性，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)而實(shí)施的化學(xué)治療方法；個(gè)體化治療是依據(jù)患者臨床分離菌株的DST結(jié)果、既往用藥史、耐藥結(jié)核病患者接觸史和患者的依從性制訂化療方案。此外，標(biāo)準(zhǔn)化治療或經(jīng)驗(yàn)性治療均可在獲得DST結(jié)果后調(diào)整化療方案，分別被稱為標(biāo)準(zhǔn)化治療及隨后的個(gè)體化治療和經(jīng)驗(yàn)治療及隨后的個(gè)體化治療[4]。

三種化療方式各有特點(diǎn)。就制定依據(jù)而言，標(biāo)準(zhǔn)化治療以國(guó)家或地區(qū)的耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)為依據(jù)，經(jīng)驗(yàn)性治療以當(dāng)?shù)鼐哂写硇缘哪退幈O(jiān)測(cè)資料和患者的臨床資料為依據(jù)，而個(gè)體化治療則以患者的DST結(jié)果和臨床資料為依據(jù)。就治療對(duì)象而言，標(biāo)準(zhǔn)化治療針對(duì)耐藥結(jié)核病患者群體，經(jīng)驗(yàn)性治療和個(gè)體化治療則針對(duì)個(gè)體耐藥結(jié)核病患者。就化療方案實(shí)施而言，標(biāo)準(zhǔn)化治療簡(jiǎn)便易行，經(jīng)簡(jiǎn)單培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員即可從事此項(xiàng)工作，對(duì)實(shí)驗(yàn)室資源和能力要求較低，管理成本費(fèi)用低；而個(gè)體化治療和經(jīng)驗(yàn)性治療則需具備資源豐富、質(zhì)量控制嚴(yán)格、檢測(cè)能力較高的實(shí)驗(yàn)室，以及臨床診治能力較強(qiáng)的醫(yī)生，管理成本費(fèi)用較高。因此，經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的國(guó)家或地區(qū)，以及臨床能力水平較低的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)、耐藥結(jié)核病治療的相關(guān)項(xiàng)目或課題研究常采用標(biāo)準(zhǔn)化治療[7]；經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國(guó)家或地區(qū)、實(shí)驗(yàn)室和臨床能力水平較高的醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用個(gè)體化治療[8-9]；而經(jīng)驗(yàn)性治療僅僅是個(gè)體化治療前的“過(guò)渡”，原則上不推薦[6]。

二、耐藥結(jié)核病的個(gè)體化治療進(jìn)展

個(gè)體化治療通常是指根據(jù)每個(gè)患者的生理特征(性別、年齡、身高和體質(zhì)量等)和臨床特征(疾病的病理生理特征、相關(guān)輔助檢查結(jié)果、并發(fā)癥、既往史和用藥史等)決定治療原則、制定治療方案，以保證治療的合理性、有效性和安全性，從而提高疾病的治愈率，降低死亡率。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，特別是隨著人類基因組計(jì)劃的完成和后基因組時(shí)代的到來(lái)，單純依據(jù)患者臨床狀況的個(gè)體化治療已逐步發(fā)展為基因?qū)虻膫€(gè)體化治療，即利用先進(jìn)的分子生物學(xué)技術(shù)(包括基因芯片技術(shù))對(duì)不同個(gè)體的藥物相關(guān)基因(藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體基因)進(jìn)行解讀，臨床醫(yī)生可以根據(jù)患者的基因型資料實(shí)施給藥方案，以提高藥物的療效，降低藥物的不良反應(yīng)，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?；?qū)虻膫€(gè)體化用藥是藥物基因組學(xué)與臨床藥物治療的結(jié)合，將為臨床合理、安全、有效和經(jīng)濟(jì)地使用藥物提供重要的途徑[10]。目前，肺癌已從傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化治療轉(zhuǎn)為臨床綜合評(píng)價(jià)、分子生物學(xué)檢測(cè)等指導(dǎo)的個(gè)體化治療，特別是非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療提高了患者的5年生存率[11]。眾多研究表明，個(gè)體化治療已成為未來(lái)疾病治療的趨勢(shì)。

1997年，面對(duì)嚴(yán)峻的MDR-TB流行趨勢(shì)，考慮MDR-TB高流行國(guó)家或地區(qū)的經(jīng)濟(jì)水平較低、實(shí)驗(yàn)室和臨床等診治資源較為匱乏、二線藥品供應(yīng)不足等情況，WHO首次提出對(duì)MDR-TB患者采用標(biāo)準(zhǔn)化治療[7]。之后，標(biāo)準(zhǔn)化治療成為MDR-TB治療的首選化療方式，在一些國(guó)家和地區(qū)的研究中也取得一定的療效。1998年WHO移民結(jié)核病工作組報(bào)告，130例越南移民耐多藥結(jié)核病患者采用標(biāo)準(zhǔn)化治療的治療成功率為82%[12]。但是，在一些經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的MDR-TB高流行地區(qū)，即使采用項(xiàng)目支持的標(biāo)準(zhǔn)化治療也未能取得理想的治療轉(zhuǎn)歸，治療成功率低至38%[13]。2008年WHO提出采用標(biāo)準(zhǔn)化治療、經(jīng)驗(yàn)性治療和個(gè)體化治療3種方式對(duì)耐藥結(jié)核病患者進(jìn)行治療[4]，首次將個(gè)體化治療方案引入MDR-TB的治療。2009年WHO在第4版《結(jié)核病治療指南》[14]中，細(xì)化了個(gè)體化治療的指征和方案制訂的原則，認(rèn)為合理的個(gè)體化治療方案可保證患者治療的有效性和安全性，獲得較好的療效。2013年國(guó)際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(huì)(International Union Against Tuberculosis and Lung Disease)針對(duì)MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化治療和個(gè)體化治療之爭(zhēng)，提出將MDR-TB患者分為初治患者、既往僅接受一線藥物治療的復(fù)治患者和既往接受一線和二線藥物的復(fù)治患者，建議對(duì)既往接受一線和二線藥物的復(fù)治MDR-TB患者采用個(gè)體化治療[15]。2014年WHO提出在MDR-TB治療項(xiàng)目中可以采取標(biāo)準(zhǔn)化治療與個(gè)體化治療相結(jié)合[16]。

中國(guó)防癆協(xié)會(huì)于2002年編寫了《耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療意見(jiàn)(試行)》，提出“MDR-TB化療方案的制訂，原則上以DST和既往用藥史為基礎(chǔ)，以個(gè)體化為主體，并注意效果監(jiān)測(cè)”[17]。2008年，中國(guó)防癆協(xié)會(huì)參考WHO相關(guān)指南[4]并結(jié)合中國(guó)實(shí)際情況編寫了《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009)》[18], 提出“標(biāo)準(zhǔn)化治療或經(jīng)驗(yàn)治療均可在獲得DST結(jié)果后必要時(shí)進(jìn)行方案的調(diào)整，分別被稱為標(biāo)準(zhǔn)化治療及隨后的個(gè)體化治療；經(jīng)驗(yàn)治療及隨后的個(gè)體化治療。至于設(shè)計(jì)或選擇何種治療方式，需要依據(jù)所接受的任務(wù)，所要達(dá)到的目標(biāo)和患者或地區(qū)的具體情況及具體對(duì)象確定”。2015年，中國(guó)防癆協(xié)會(huì)出臺(tái)了《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[6],提出“根據(jù)DST結(jié)果確定耐藥類型，根據(jù)患者對(duì)藥物的耐受情況給予標(biāo)準(zhǔn)化治療或個(gè)體化治療”。

有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化治療和個(gè)體化治療的轉(zhuǎn)歸報(bào)道不一。杜建等[19]對(duì)28篇文獻(xiàn)、4435例MDR-TB患者的化療方式和轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)采用個(gè)體化方案的治療成功率達(dá)61.2%，高于標(biāo)準(zhǔn)化方案的治療成功率(52.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Caminero[5]總結(jié)部分文獻(xiàn)有關(guān)MDR-TB治療轉(zhuǎn)歸的數(shù)據(jù)，顯示標(biāo)準(zhǔn)化方案的治療成功率為46%～82%，個(gè)體化方案的治療成功率為44%～82%。Resch等[20]采用數(shù)學(xué)模型對(duì)秘魯MDR-TB患者治療的成本-效益進(jìn)行分析，結(jié)果顯示個(gè)體化治療的成本-效益優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化治療。Ahuja等[21]對(duì)來(lái)自32項(xiàng)研究、9153例MDR-TB患者的治療方案和轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)不同抗結(jié)核藥物、不同療程與患者治療轉(zhuǎn)歸間的相關(guān)度差異較大，建議應(yīng)優(yōu)化化療方案。這些研究提示，個(gè)體化治療是由較高臨床水平的醫(yī)生根據(jù)MDR-TB患者的DST結(jié)果、既往用藥史、合并癥、臨床狀況等制定化療方案，更具有針對(duì)性、合理性、安全性和有效性，對(duì)于提高治愈率、降低失敗率、丟失率和死亡率具有較為重要的作用。

目前，在國(guó)內(nèi)開(kāi)展耐藥結(jié)核病患者個(gè)體化治療已具備較好的基礎(chǔ)和條件。相關(guān)指南與規(guī)范[4，6，14-16]為個(gè)體化治療的實(shí)施提供了技術(shù)指導(dǎo)?！度珖?guó)結(jié)核病防治規(guī)劃(2011—2015)》[22]提出，建立定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)分工明確、協(xié)調(diào)配合的防治服務(wù)體系，為個(gè)體化治療實(shí)施的可能性提供政策保障。2013年中國(guó)結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)率4.6/500萬(wàn)人口，DST檢測(cè)率0.9/500萬(wàn)人口[2]，較2012年分別增加34%和29%[23]，為個(gè)體化治療的實(shí)施提供了實(shí)驗(yàn)室保障。此外，160個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)或防治機(jī)構(gòu)已開(kāi)展Xpert Mtb/RIF檢測(cè)，為逐步開(kāi)展基因?qū)蛳碌膫€(gè)體化治療奠定了良好基礎(chǔ)。

三、耐藥結(jié)核病個(gè)體化治療的臨床應(yīng)用

(一)個(gè)體化治療的適應(yīng)證

我國(guó)是27個(gè)MDR-TB高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，患者例數(shù)居全球前列，部分患者來(lái)自農(nóng)村或經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)。耐藥結(jié)核病患者分散在定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)進(jìn)行治療，實(shí)驗(yàn)室能力、臨床能力與水平參差不齊。因此，確定耐藥結(jié)核病個(gè)體化治療的適應(yīng)證尤為重要。根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南[4，6，14-16]，結(jié)合中國(guó)國(guó)情，建議適應(yīng)證為：(1)在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)[14]或在地市級(jí)以上的結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)或結(jié)核病?？漆t(yī)院治療的、已獲得一線和(或)部分二線抗結(jié)核藥物[24]DST結(jié)果的耐藥結(jié)核病患者；(2)XDR-TB患者[15，24]；(3)既往接受一線和二線藥物復(fù)治的MDR-TB患者[15]；(4)標(biāo)準(zhǔn)化治療失敗的MDR-TB患者；(5)標(biāo)準(zhǔn)化治療中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的MDR-TB患者[14]；(6)MDR-TB患者中的特殊人群(老年人、妊娠、腎功能不全、肝功能障礙、合并HIV和糖尿病等)。筆者建議的上述適應(yīng)證還有待于循證醫(yī)學(xué)論證和專家共識(shí)。

(二)個(gè)體化治療方案的制定

1.制定者：個(gè)體化治療方案的設(shè)計(jì)與制定需要臨床醫(yī)生掌握國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南、規(guī)范和臨床路徑，了解抗結(jié)核藥物的機(jī)制、用法用量、不良反應(yīng)等，正確分析耐藥結(jié)核病患者的DST結(jié)果，縝密分析MDR-TB患者的臨床資料等。因此，建議個(gè)體化治療方案的制定者應(yīng)該是在結(jié)核病?？漆t(yī)院或定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)工作的、具有較高臨床診斷能力和較為豐富治療經(jīng)驗(yàn)的高年資醫(yī)師。中國(guó)防癆協(xié)會(huì)建議“耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計(jì)應(yīng)由專家組集體討論決定，而非專家的個(gè)人行為”[6]。

2.設(shè)計(jì)原則：個(gè)體化治療并不等同于“隨意”治療，而應(yīng)該是較標(biāo)準(zhǔn)化治療更具有針對(duì)性的規(guī)范治療。國(guó)內(nèi)外指南和規(guī)范[4，6，14-16]已提供了諸多的耐藥結(jié)核病治療方案設(shè)計(jì)原則，這應(yīng)該是個(gè)體化方案設(shè)計(jì)的準(zhǔn)則或規(guī)范。因此，設(shè)計(jì)個(gè)體化方案時(shí)，在依據(jù)耐藥結(jié)核病患者DST和臨床資料(既往用藥史、耐藥結(jié)核病接觸史、依從性等)的基礎(chǔ)上，方案的藥物選擇、劑型、劑量、用藥方法和療程等均要參照這些指南與規(guī)范[4，6，14-16]。

3.設(shè)計(jì)思路：(1)正確分析耐藥結(jié)核病患者DST結(jié)果。DST結(jié)果既是耐藥結(jié)核病診斷的依據(jù)，也是個(gè)體化方案設(shè)計(jì)的重要依據(jù)。按照檢測(cè)方法，DST可分為表型DST和分子DST。表型DST結(jié)果的可靠性因藥物而異，異煙肼、利福平、氟喹諾酮類藥物和注射劑的DST結(jié)果較為準(zhǔn)確，重復(fù)性好；而鏈霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和第4組和第5組藥物DST的可靠性和臨床應(yīng)用價(jià)值尚未完全確定，其DST結(jié)果不能完全準(zhǔn)確預(yù)測(cè)藥物的有效或無(wú)效[6，16]。因此，WHO建議如果從有質(zhì)量保證的實(shí)驗(yàn)室獲得DST結(jié)果，可根據(jù)異煙肼、利福平、氟喹諾酮類藥物和注射劑的DST結(jié)果制定個(gè)體化治療方案[4]。近年來(lái)的研究顯示，編碼抗結(jié)核藥物相關(guān)靶點(diǎn)的多個(gè)染色體基因突變是導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌耐藥的主要分子機(jī)制。rpoB、katG、inhA等結(jié)核分枝桿菌耐藥基因的發(fā)現(xiàn)，使耐藥結(jié)核病的早期診斷和治療成為可能[25-26]。但因目前所發(fā)現(xiàn)的結(jié)核分枝桿菌耐藥基因數(shù)量、可靠性和臨床價(jià)值有限，WHO僅將結(jié)核分枝桿菌對(duì)異煙肼和利福平耐藥的基因檢測(cè)作為MDR-TB的診斷方法予以推廣[24]，并發(fā)布利福平耐藥基因檢測(cè)(Xpert Mtb/RIF)指南，推薦Xpert Mtb/RIF作為耐藥結(jié)核病的初始診斷[27]。筆者建議耐藥結(jié)核病患者治療前，有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)同時(shí)送檢表型DST和分子DST，根據(jù)分子DST結(jié)果進(jìn)行早期診斷和治療，爾后依據(jù)表型DST結(jié)果調(diào)整治療方案，使個(gè)體化治療更具合理性。(2)縝密分析耐藥結(jié)核病患者的病歷資料。個(gè)體化治療方案制定前，應(yīng)對(duì)耐藥結(jié)核病患者的病歷進(jìn)行詳盡的分析，了解有無(wú)與耐藥結(jié)核病患者的接觸史、既往用藥史，以及在既往治療中的療效和不良反應(yīng)、并發(fā)疾病、臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果、當(dāng)?shù)亟Y(jié)核分枝桿菌耐藥情況和藥品供應(yīng)情況等，評(píng)估藥物的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，有助于藥物的合理選擇，以便為患者提供安全、有效的個(gè)體化治療方案。(3)參照規(guī)范與指南設(shè)計(jì)化療方案。根據(jù)耐藥結(jié)核病患者DST結(jié)果，在縝密的病歷分析基礎(chǔ)上，參照國(guó)內(nèi)外指南與規(guī)范[4，6，14-16]從5組藥物中依次選擇敏感的、可耐受的抗結(jié)核藥物組成化療方案，但應(yīng)盡量避免選擇患者曾長(zhǎng)期應(yīng)用、或既往應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)、或目前臨床狀況無(wú)法耐受的藥物。藥物的劑量、應(yīng)用方法、療程等應(yīng)符合國(guó)內(nèi)外規(guī)范與指南[4，6，14-16]，特殊人群可酌情調(diào)整劑量、藥物選擇、療程等。

(三)個(gè)體化治療方案的實(shí)施

1.患者管理：個(gè)體化治療的耐藥結(jié)核病患者的管理應(yīng)采取全程督導(dǎo)化學(xué)治療方式。由于MDR-TB患者病情重、使用的藥物種類多、治療時(shí)間長(zhǎng)、易出現(xiàn)不良反應(yīng)，中國(guó)防癆協(xié)會(huì)建議采用住院與門診治療相結(jié)合的方式，即確診后先住院治療，待病情穩(wěn)定、可耐受個(gè)體化治療方案后出院，并在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行后續(xù)治療[6]。

2.療效監(jiān)測(cè)： Gammino等[28]發(fā)現(xiàn)MDR-TB患者痰菌(培養(yǎng))平均陰轉(zhuǎn)時(shí)間為治療后3個(gè)月。其中，80%以上治療成功的患者在3個(gè)月內(nèi)痰菌陰轉(zhuǎn)，而死亡、失敗的患者療程中不同時(shí)段的痰菌陰轉(zhuǎn)率<20%，提示治療過(guò)程中的療效監(jiān)測(cè)對(duì)判斷個(gè)體化治療方案的有效性、及時(shí)發(fā)現(xiàn)新的耐藥尤為重要[24]。通常采用癥狀、體征、細(xì)菌學(xué)和影像學(xué)等監(jiān)測(cè)和評(píng)估耐藥結(jié)核病患者的療效。WHO在相關(guān)規(guī)范或指南中規(guī)定了具體的檢測(cè)內(nèi)容和頻次，如：耐藥結(jié)核病患者治療中應(yīng)每月行痰結(jié)核分枝桿菌涂片和培養(yǎng)，每6個(gè)月攝1次胸片，以及時(shí)評(píng)估療效、發(fā)現(xiàn)治療失敗、調(diào)整治療方案，提高患者的治愈率[16，24]。

3.不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和處理：耐藥結(jié)核病患者的治療涉及多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，療程較長(zhǎng)，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率較高。Nathanson等[29]報(bào)道耐多藥結(jié)核病患者治療中不良反應(yīng)發(fā)生率為30%，主要為消化道反應(yīng)、腹瀉和關(guān)節(jié)痛；蘇偉等[30]報(bào)道91例耐多藥結(jié)核病患者治療中不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)89%，以消化道反應(yīng)、肝毒性和關(guān)節(jié)痛最為常見(jiàn)。因此，治療中不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和及時(shí)處理是保證耐藥結(jié)核病患者完成全程治療的重要環(huán)節(jié)。國(guó)內(nèi)外指南均列出了藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目與頻率、常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)與對(duì)策，以及常用輔助藥物[6，16]，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南對(duì)個(gè)體化治療的患者進(jìn)行及時(shí)、定期的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)并積極干預(yù)，提高治療的依從性和安全性。

4.治療方案的調(diào)整：《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[6]建議耐藥結(jié)核病患者化療方案調(diào)整指征為：(1)依從性差；(2)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；(3)DST結(jié)果提示化療方案存在缺陷；(4)治療失敗。調(diào)整的基本要求包括：調(diào)整的化療方案應(yīng)符合耐藥結(jié)核病治療原則，選擇敏感或未曾使用過(guò)的抗結(jié)核藥物，避免單一加藥，并經(jīng)專家組討論認(rèn)可后實(shí)施。

5.個(gè)體化治療療效與轉(zhuǎn)歸的評(píng)估：耐藥結(jié)核病的治療轉(zhuǎn)歸包括治愈、完成治療、失敗、死亡、丟失、不能評(píng)價(jià)和治療成功[1]；療效評(píng)估包括痰菌陰轉(zhuǎn)、病變吸收和空洞閉合情況等[31]。個(gè)體化治療的療效與轉(zhuǎn)歸評(píng)估與標(biāo)準(zhǔn)化治療相同，應(yīng)按照2013年WHO修訂的定義[1]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[31]于療程末或療程中的相應(yīng)階段進(jìn)行評(píng)估，以決定患者是否達(dá)到終止治療的標(biāo)準(zhǔn)或需要調(diào)整治療方案。

四、個(gè)體化治療實(shí)施的保障機(jī)制

結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)與DST是耐藥結(jié)核病診斷與治療的重要方法，承擔(dān)此項(xiàng)工作的實(shí)驗(yàn)室能力與水平是開(kāi)展個(gè)體化治療的重要保證。目前，我國(guó)開(kāi)展結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)與DST的實(shí)驗(yàn)室能力和水平參差不齊，結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)與DST的覆蓋率還未達(dá)到100%。因此，加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室的能力建設(shè)，重視DST的質(zhì)量控制，推廣快速檢測(cè)新技術(shù)，為耐藥結(jié)核病個(gè)體化治療的實(shí)施與推廣奠定基礎(chǔ)。定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)是開(kāi)展個(gè)體化治療的場(chǎng)所，醫(yī)生是開(kāi)展個(gè)體化治療的主體。因此，醫(yī)生應(yīng)掌握并執(zhí)行國(guó)內(nèi)外耐藥結(jié)核病治療指南和規(guī)范，不斷提高診療水平，保證個(gè)體化治療規(guī)范、有序、有效地實(shí)施。個(gè)體化治療以個(gè)體患者作為治療對(duì)象，患者關(guān)懷和保障機(jī)制尤為重要。及時(shí)診斷、合理治療、定期治療監(jiān)測(cè)、及時(shí)處理不良反應(yīng)、提供優(yōu)質(zhì)藥品、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是保證患者完成全療程治療、獲得良好治療轉(zhuǎn)歸的保證。

五、展望

目前，耐藥結(jié)核病的個(gè)體化治療還僅限于DST和患者病歷資料指導(dǎo)下的個(gè)體化治療，未達(dá)到當(dāng)今基因?qū)虻膫€(gè)體化治療水平。結(jié)核分枝桿菌耐藥基因的發(fā)現(xiàn)為耐藥結(jié)核病基因?qū)蛳碌膫€(gè)體化治療奠定了分子生物學(xué)基礎(chǔ)，異煙肼、利福平耐藥基因檢測(cè)在臨床上的推廣和應(yīng)用僅僅是耐藥結(jié)核病基因?qū)虻膫€(gè)體化治療的開(kāi)端。期望發(fā)現(xiàn)更多的結(jié)核分枝桿菌耐藥基因，探索、推廣耐藥基因檢測(cè)的新技術(shù)，開(kāi)展患者相關(guān)藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、作用靶位等方面基因組學(xué)的研究，以提高耐藥結(jié)核病患者的個(gè)體化治療水平和療效。

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(本文編輯：范永德)

The individualized treatment for drug-resistant tuberculosis

LI Qi.

Department of Tuberculosis, Beijing Chest Hospital affiliated Capital Medical University & Clinical Centre on Tuberculosis Affiliated China CDC, Beijing 101149, China

LI Qi, Email: lq0703@hotmail.com

The individualized treatment is one of the chemotherapy strategies for drug-resistant tuberculosis. Based on the domestic and foreign relevant guidelines on the treatment of drug-resistant tuberculosis, the author summarized the concept, characteristics and progress of the individualized treatment, and discussed the feasibility and guarantee mechanism of the individualized treatment in clinical application., and proposed the relevant recommendations, such as the indications, regimen formulation and clinical implementation and so on.. Hope to explore and popularize the new detection technology of drug-resistant genes frommycobacteriumtuberculosisin order to improve the level and efficacy of individualized treatment for patients with drug-resistant tuberculosis.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy； Drug resistance, bacterial； Individualized medicine

2015-07-14)