食管胃交界腺癌手術(shù)治療共識與爭議

于振濤

食管胃交界腺癌手術(shù)治療共識與爭議

于振濤

食管胃交界腺癌(AEG)指發(fā)生于食管胃解剖交界線上下5 cm區(qū)域的腺癌，以Siewert分型最為常用。第7版國際食管癌TNM分期對其也進行了劃分。不同類型的AEG生物學行為不同，手術(shù)治療方式也各異。目前SiewertⅠ型與Ⅲ型手術(shù)治療策略的共識較多，對Ⅱ型的手術(shù)治療爭議較大。

腺癌; 食管胃接合處; 腫瘤，組織學類型; 外科手術(shù)

食管胃交界腺癌 (adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG)由于特殊的解剖學位置，既有別于食管癌又不同于胃癌，但又兼具兩者特點。因在全球范圍內(nèi)逐年上升的發(fā)病率及特殊的生物學行為［1］，引起廣泛重視。第7版國際TNM分期［2］首次將AEG作為一種相對獨立的疾病進行介紹。但國際上關于AEG分型、TNM分期、手術(shù)切除范圍及手術(shù)方式等問題仍存較大爭議。本文將對上述問題的研究現(xiàn)狀做簡要綜述。

一、AEG的分型與發(fā)病

自1998年，國際上廣泛接受了德國學者提出的Siewert分型:Ⅰ型為腫瘤中心或超過66%的腫塊位于解剖學上食管胃交界(esophagogastric junction，EGJ)線1～5 cm的腺癌，即食管遠端腺癌。Ⅱ型為腫瘤中心或腫塊位于EGJ線上1 cm至EGJ線下2 cm的腺癌，即真正意義的賁門癌。Ⅲ型為腫瘤中心或超過66%的腫塊位于EGJ線以下2～5 cm，即賁門下胃癌。

一般認為，絕大多數(shù)SiewertⅠ型腺癌起源于食管黏膜腸上皮化生(Barrett食管)，發(fā)病率與食管反流成正相關而與幽門螺旋菌感染成負相關［3］。不同于西方國家，我國甚至亞洲地區(qū)的Barrett食管發(fā)生率很低［4］。因此，SiewertⅠ型腺癌在亞洲發(fā)生率不高，發(fā)病率不超過5%［5-7］。Zhang等［7］分析了我國382例AEG，Ⅰ型1．6%，Ⅱ型57．6%，Ⅲ型40．8%，可見我國發(fā)病率較高的為SiewertⅡ型及Ⅲ型腺癌。Ⅲ型腺癌主要起源于胃黏膜，與幽門螺桿菌感染和萎縮性胃炎有關，腸上皮化生現(xiàn)象較少見［8］。Ⅱ型生物學行為介于Ⅰ～Ⅲ型，但可能更接近Ⅲ型，兩者之間臨床病理特征差異也無統(tǒng)計學意義［5，9］。相比于Ⅰ型，Ⅱ型和Ⅲ型腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，且預后更差［10］。

二、AEG的TNM分期

雖然Siewert分型可反映臨床病理特征并具有實用意義，但3種分型之間生存期差異無統(tǒng)計學意義［7，11］，不能指導判斷預后，也不能作為TNM分期的標準。第7版國際 TNM分期集中分析了全球4627例病例，規(guī)定凡腫瘤中心位于胸下段食管、EGJ或距胃近端距EGJ≤5 cm但侵犯EGJ或食管的腫瘤，以食管下段腺癌行TNM分期［2］。而腫瘤中心位于EGJ下方5cm外的近端胃，或在5cm以內(nèi)但未侵犯EGJ或食管的腫瘤，以胃癌行TNM分期。SiewertⅠ型 AEG按食管腺癌分期可能較為合適［12］，但SiewertⅡ型及Ⅲ型AEG是否應該按食管腺癌分期確有很大爭議。

東西方國家AEG類型的構(gòu)成比不同，美國等西方國家多數(shù)AEG主要與Barrett食管有關且表現(xiàn)出食管腺癌的臨床病理特征，而我國AEG卻主要表現(xiàn)為近端胃癌特征［4］。因此，Huang等［13］認為第7版國際食管癌分期可能并不適合我國，通過對142例腫瘤中心位于EGJ下方5 cm內(nèi)但侵犯食管下段的腺癌(SiewertⅡ型)研究表明，以食管癌分期，生存曲線分離不開且出現(xiàn)ⅢA期預后優(yōu)于ⅠA、ⅡB期的情況。韓國Suh等［5］比較分析了本國497例AEG (無SiewertⅠ型，均為SiewertⅡ型和Ⅲ型)和4027例胃癌，認為AEG預后與胃癌相似。Ⅱ型與Ⅲ型之間的臨床病理特征差異無統(tǒng)計學意義，應將Ⅱ型和Ⅲ型以胃癌進行分期。日本Hasegawa等［12］在分析了163例SiewertⅡ型及Ⅲ型AEG后，也支持這一結(jié)論。但德國學者Gertler等［14］分析了1141例Ⅱ型和Ⅲ型術(shù)后患者，認為AEG生物學特性不同于真正的食管癌及胃癌，第7版國際食管癌和胃癌分期均不適合AEG。因此，現(xiàn)有AEG的TNM分期存在爭議，AEG以食管癌分期、胃癌分期還是單獨分期仍需多中心大規(guī)模數(shù)據(jù)研究證實。

三、AEG的手術(shù)治療

AEG對放化療敏感性較差，手術(shù)為主要治療手段。然而，關于AEG的手術(shù)治療方式存在較多爭議，主要在于手術(shù)經(jīng)腹與經(jīng)胸的比較，食管與胃的切除及淋巴結(jié)清掃范圍等問題。AEG的手術(shù)方式主要有經(jīng)腹徑路及經(jīng)胸徑路(transthoracic esophagectomy，TTE)。經(jīng)腹徑路主要為單純經(jīng)腹徑路及經(jīng)裂孔徑路(transhiatal esophagectomy，THE)。THE在西方國家應用較多，部分解決了單純經(jīng)腹手術(shù)上切端陽性的顧慮，與經(jīng)胸手術(shù)相比具有心肺并發(fā)癥少、失血量少、住院時間短等優(yōu)點，但對胸腔內(nèi)淋巴結(jié)清掃不夠充分，中下縱隔淋巴結(jié)檢出率顯著低于經(jīng)胸手術(shù)者［15］。而Hosokawa等［16］認為縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響復發(fā)的重要因素。術(shù)中縱隔淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移，術(shù)后復發(fā)率為100%。TTE手術(shù)暴露充分，切除更徹底，對胸腔淋巴結(jié)清掃充分，但手術(shù)創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多，對心肺功能有一定影響，主要包括單純經(jīng)胸、左胸腹聯(lián)合及Ivor-Lewis手術(shù)。

(一)SiewertⅠ型AEG的手術(shù)治療

Ⅰ型AEG主要表現(xiàn)為下段食管腺癌的臨床病理特征。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈雙向轉(zhuǎn)移趨勢，主要轉(zhuǎn)移到下縱隔及上腹部相關淋巴結(jié)，Ⅰ型AEG淋巴結(jié)縱隔轉(zhuǎn)移可占淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移總數(shù)50%［17］，且能轉(zhuǎn)移至上縱隔，轉(zhuǎn)移率可達5%［18］。

Omloo等［19］組織了一項隨機對照研究，最終納入分析205例SiewertⅠ型(90例)及Ⅱ型(115例)患者，95例行THE，110例行 TTE。Ⅱ型患者中，THE與TTE之間生存率差異無統(tǒng)計學意義。但在90例Ⅰ型患者中，TTE手術(shù)較 THE生存期提高14%(51%和37%，P=0．33)。分析得出，Ⅰ型治療效果取決于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～8個的患者行TTE手術(shù)明顯優(yōu)于THE(5年生存率23%和64%，P=0．02)，而淋巴結(jié)陰性或陽性個數(shù)超過8個的患者中不存在這一差異。雖然行TTE手術(shù)治療的肺部并發(fā)癥高于THE，但并不增加圍手術(shù)期病死率。這一結(jié)論也得到Hulscher等［20］的Ⅲ期臨床實驗的證實。

清掃淋巴結(jié)個數(shù)是影響預后的獨立因素［21］。對于SiewertⅠ型AEG，徹底的淋巴結(jié)清掃尤其是縱隔淋巴結(jié)清掃十分必要。多數(shù)研究者同意第7版國際TNM分期，將其歸為食管下段腺癌進行分析治療［2，19-20］。在TTE手術(shù)中，Ivor-Lewis手術(shù)方式被認為是治療食管下段腺癌首選的方式。因此，治療Ⅰ型AEG推薦Ivor-Lewis手術(shù)方式(行擴大的胸腹二野淋巴結(jié)清掃)［22-23］。為預防復發(fā)，術(shù)中應完整切除發(fā)生Barrett病變的食管。當心肺功能嚴重低下時，THE可為選擇方式。

(二)SiewertⅡ型及Ⅲ型AEG手術(shù)治療

1．SiewertⅡ型及Ⅲ型AEG手術(shù)方式:SiewertⅡ型及Ⅲ型AEG的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯低于Ⅰ型，主要以腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主。Siewert等［17］報道縱隔轉(zhuǎn)移分別占總轉(zhuǎn)移數(shù)的11%和5%。我國肖文光等［24］報道Ⅱ型及Ⅲ型 AEG的縱隔轉(zhuǎn)移率分別為26．4%和15．3%。鑒于較低的縱隔淋巴轉(zhuǎn)移率(尤其是Ⅲ型AEG)，在西方國家，更多患者接受經(jīng)食管裂孔行全胃切除、下縱隔切除及D2淋巴結(jié)清掃術(shù)［25］。此手術(shù)方式并發(fā)癥少，且生存期與開胸術(shù)差異無統(tǒng)計學意義［23，25-26］。

Sasako等［26］進行的Ⅲ期前瞻性隨機臨床試驗(JCOG9502)中，入組了167例EGJ腺癌(SiewertⅡ型95例，SiewertⅢ型63例，其他9例)。其中經(jīng)腹組(經(jīng)膈肌裂孔)82例，經(jīng)胸組(左胸腹聯(lián)合切口) 85例，均行全胃切除。統(tǒng)計學分析顯示，經(jīng)胸組較經(jīng)腹組并未有生存優(yōu)勢(5年生存率分別為37．9%和52．3%，P=0．15)。經(jīng)胸組手術(shù)并發(fā)癥增加，但圍手術(shù)期病死率兩者間無統(tǒng)計學差異。按Siewert分型分層研究后，無論是Ⅱ型還是Ⅲ型AEG，經(jīng)胸組均無生存優(yōu)勢，最終作者認為Ⅱ型生物學行為更接近Ⅲ型，也應按Ⅲ型進行治療。這一結(jié)論也與Omloo等［19］的研究結(jié)果符合。雖然Ⅱ型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以腹部為主，但縱隔亦有高于Ⅲ型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，國內(nèi)張暉等［27］認為Ⅱ型淋巴結(jié)具有明顯的胸、腹腔雙向轉(zhuǎn)移趨勢，應行胸、腹腔兩野淋巴結(jié)清掃，改良左胸切口能滿足手術(shù)需要。而經(jīng)膈肌裂孔清掃縱隔淋巴結(jié)范圍有限，且操作難度大。目前，關于Ⅱ型AEG Ivor-Lewis與左胸腹聯(lián)合手術(shù)方式對比的研究較少，雖然Ivor-Lewis較左胸腹聯(lián)合手術(shù)創(chuàng)傷大，但對于胸腹淋巴結(jié)的清掃較左胸腹聯(lián)合更具優(yōu)勢。因此，Ⅱ型AEG的手術(shù)方式需要進一步研究探討。

2．SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG手術(shù)切除范圍:與Ⅱ型相比，Ⅲ型AEG腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更為廣泛。Ⅱ、Ⅲ型腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要分布于1、2、3、7、9、11p和19區(qū)(轉(zhuǎn)移率超過10%)，特別是在1區(qū)和3區(qū)，轉(zhuǎn)移率達37%～52．5%，且Ⅲ型的1、2、3、4、5、8a、10、11d及19區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均高于Ⅱ型［28］。我國肖文光等［24］的研究數(shù)據(jù)表明，Ⅲ型8區(qū)和9區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均高于Ⅱ型(12．2%和4．1%，P＜0．05; 16．3%和5．0%，P＜0．05)，而下段食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于Ⅱ型(12．2%和 26．4%，P=0．011)。Sasako等［26］及Goto等［28］認為Ⅲ型AEG實際上更像是胃癌的一個亞型，應按照胃癌手術(shù)方式治療，為避免切斷后仍有轉(zhuǎn)移，應采取全胃切除和更加徹底的腹腔淋巴結(jié)清掃(D2清掃)。

然而，Ⅱ型AEG應該采取何種程度的腹腔淋巴結(jié)清掃及是否行全胃切除存在較多爭議。Sasako等［26］認為應按Ⅲ型AEG進行治療，即行全胃切除。Goto等［28］應用“淋巴結(jié)清掃獲益指數(shù)”(index of estimated benefit from lymph node dissection，IEBLD)評估132例Ⅱ型和Ⅲ型腹腔淋巴結(jié)清掃獲益情況，發(fā)現(xiàn)Ⅱ型的4d、5、6區(qū)的胃遠端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低(只有5區(qū)轉(zhuǎn)移率為2．7%，其余未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移)，并且IEBLD均為0。因此，認為對于Ⅱ型，清掃4d、5及6區(qū)淋巴結(jié)無生存獲益價值。由于有研究者認為術(shù)中行全胃切除很大程度上是考慮到4d、5及6區(qū)淋巴結(jié)可能發(fā)生轉(zhuǎn)移［29］。因此，Goto等［28］認為Ⅱ型行近端胃切除是可選擇的方案。我國學者劉英俊等［30］對2481例SiewertⅡ型及Ⅲ型患者的資料進行Meta分析，比較近端胃切除與全胃切除之間的差別，發(fā)現(xiàn)近端胃切除組與全胃切除組病死率(OR= 1．00，P=0．99)、總并發(fā)癥發(fā)生率(OR=2．14，P= 0．12)的差異均無統(tǒng)計學意義，但全胃切除組較近端胃切除組術(shù)后吻合口狹窄及反流性食管炎的發(fā)生率明顯降低(均P＜0．05)。一項國際多中心研究對近端胃切除和全胃切除后患者的長期生存質(zhì)量做了詳盡分析，發(fā)現(xiàn)近端胃切除在患者體重減輕、必要的加餐、腹瀉及傾倒綜合征方面均優(yōu)于全胃切除［31］。因此，關于SiewertⅡ型近端胃切除與全胃切除手術(shù)的優(yōu)劣無確切證據(jù)，需要更多大規(guī)模的研究證實。

四、AEG的前哨淋巴結(jié)檢測

Matsuda等［32］使用放射性示蹤劑及染料雙重檢測15例cT1N0M0的Ⅰ型(3例)及Ⅱ型(12例)AEG前哨淋巴結(jié)情況，對于Ⅰ型經(jīng)胸常規(guī)清掃淋巴結(jié)清掃完成后，檢測前哨淋巴結(jié)情況，以確定清掃徹底。對于Ⅱ型AEG，首先行經(jīng)裂孔手術(shù)徑路，術(shù)中探測下縱隔及腹腔前哨淋巴結(jié)，若下縱隔前哨淋巴結(jié)陽性則開胸徹底清掃，若腹腔前哨淋巴結(jié)陽性則行全胃切除加D2淋巴結(jié)清掃，若陰性則行近端胃切除加D1淋巴結(jié)清掃。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2例有前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(1例Ⅰ型，1例Ⅱ型)，特異度和敏感度均為100%。術(shù)后隨訪38個月，只有1例復發(fā)(術(shù)中探及前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅰ型AEG)，術(shù)中未探及前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者無一例復發(fā)。雖然前哨淋巴結(jié)檢測可能是 T分期依賴性的，晚期腫瘤敏感性較差［23］。但Matsuda的研究可以為Ⅱ型AEG的手術(shù)方式選擇提供思路。

綜上所述，AEG因為解剖位置而較為特殊，不同Siewert分型，其生物學行為、分期及手術(shù)治療方式也不盡相同。目前SiewertⅠ型與Ⅲ型治療策略的共識較多，Ⅱ型因其生物學行為介于Ⅰ型與Ⅲ型之間而爭議較大，有待于更多大規(guī)模的臨床研究。前哨淋巴結(jié)檢測技術(shù)的開展更有利于個體化治療。AEG的手術(shù)方式應在Siewert分型的基礎上，結(jié)合具體腫瘤臨床病理特征、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可疑范圍及患者身體狀況等各方面綜合選擇。

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Consensus and controversy of surgical treatment for adenocarcinoma of the esophagogastric junction

Yu Zhentao．Department of Esophageal Tumor，Tianjin Medical University Cancer Institute＆Hospital，Tianjin 300060，China

Yu Zhentao，Email:yuzhtao@hotmail．com

Adenocarcinoma of esophagogastric junction(AEG)is located within 5 cm above and below the anatomic esophagogastric junction．The Siewert classification is most accepted by clinicians．The TNM staging of AEG is described in the 7th edition of the AJCC Cancer Staging Mamual．Different types of AEG have different biological behaviors and surgical treatment strategies．There are lots of consensus for Siewert typeⅠandⅢ，but controversy for typeⅡ．

Adenocarcinoma; Esophagogastric junction; Neoplasms by histologic type; Surgical procedures，operative

2014-08-24)

(本文編輯:周珠鳳)

10．3877/cma．j．issn．2095-8773．2015．01．002

300060天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院食管腫瘤科

于振濤，Email:yuzhtao@hotmail．com

于振濤．食管胃交界腺癌手術(shù)治療共識與爭議［J/CD］．中華胸部外科電子雜志，2015，1(1):3-7．