Src/VE-cadherin信號(hào)通路在創(chuàng)面愈合中的研究進(jìn)展

高家治 施 展 王建東 田 亮

·綜 述·

Src/VE-cadherin信號(hào)通路在創(chuàng)面愈合中的研究進(jìn)展

高家治 施 展 王建東 田 亮

Src；VE-cadherin；信號(hào)通路；創(chuàng)面愈合；研究進(jìn)展

創(chuàng)面愈合包括連續(xù)而又相互重疊的3個(gè)階段，即炎癥期、肉芽組織形成期和瘢痕形成期。早期炎癥期主要由單核、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等向傷處遷移并釋放多種細(xì)胞因子。中期由成纖維細(xì)胞和新生毛細(xì)血管等形成肉芽組織，填補(bǔ)組織缺損，并由表皮細(xì)胞增殖、遷移重建上皮屏障。后期則主要由成纖維細(xì)胞分泌并沉積基質(zhì)。目前研究認(rèn)為[1]，生長(zhǎng)因子參與調(diào)控創(chuàng)面愈合的全過(guò)程。生長(zhǎng)因子通過(guò)與細(xì)胞膜上特定的高親和性受體結(jié)合而啟動(dòng)其活性，然后通過(guò)信號(hào)通路而發(fā)揮作用。信號(hào)通路是創(chuàng)傷愈合修復(fù)研究中探索外界因素與內(nèi)在因素聯(lián)系的關(guān)鍵[2]。

1 Src蛋白

1.1 Src蛋白家族結(jié)構(gòu) Src蛋白家族是具有酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase，PTK）活性的蛋白質(zhì)，目前發(fā)現(xiàn)由13個(gè)成員組成，在人的基因中有11種，分別是：Blk、Brk、Fgr、Frk、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Src、Srm和Yes，其中Src蛋白是目前研究最多的成員，Src廣泛存在于組織細(xì)胞中，通過(guò)信號(hào)通路中重要分子的相互作用，作為連接許多細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)重要信號(hào)途徑的結(jié)合分子，Src在受體介導(dǎo)的信號(hào)途徑中具有中心調(diào)節(jié)作用。所有的Src家族成員都由幾個(gè)特殊結(jié)構(gòu)域組成，其結(jié)構(gòu)從N—端開(kāi)始依次是SH4結(jié)構(gòu)域、Unique結(jié)構(gòu)域、SH3結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域及SH2激酶連接子蛋白-酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（SH1結(jié)構(gòu)域），最后為具一保守酪氨酸磷酸化位點(diǎn)的C—端調(diào)節(jié)域[3]。

1.2 Src蛋白激酶活性調(diào)節(jié) Src蛋白由不同功能的結(jié)構(gòu)域組成，位于N-端的SH4區(qū)包含了豆蔻?；偷鞍踪|(zhì)棕櫚化的位點(diǎn)，這些位點(diǎn)的改變可使Src蛋白錨定于細(xì)胞膜的內(nèi)表面，Unique結(jié)構(gòu)域包含蛋白激酶C綁定位點(diǎn)-Ser12和Ser48-在細(xì)胞中PKC激活的過(guò)程中被磷酸化[4]。隨后的SH3區(qū)具有與富含脯氨酸序列的基質(zhì)蛋白結(jié)合的特性，位于SH3之后的SH2的結(jié)構(gòu)域通過(guò)C-端磷酸化Tyr527的結(jié)合參與調(diào)控激酶本身活性的抑制，作為Src蛋白催化區(qū)域的SH1是一個(gè)雙裂結(jié)構(gòu)，ATP通過(guò)與鉸鏈區(qū)結(jié)合發(fā)生自身磷酸化，觸發(fā)激酶的活性，位于SH1結(jié)構(gòu)域之后的C-端區(qū)域包含Tyr527調(diào)控殘基，此殘基的磷酸化和去磷酸化可調(diào)節(jié)Src激酶的活性。Src中兩個(gè)最重要的調(diào)節(jié)磷酸化位點(diǎn)中的一個(gè)是Tyr527，C末端的六個(gè)殘基。在體內(nèi)的基本條件下，90～95%的Src是在Tyr527上磷酸化的[5]。磷酸酪氨酸527分子內(nèi)連接SrcSH2結(jié)構(gòu)域。這種分子內(nèi)連接形式固定酶的限制形式[6]。在限制酶中，既不是SH2也不是SH3接近外來(lái)配體。Tyr527Phe突變物比野生型酶更活躍并且能誘導(dǎo)體外的錨定—依賴生長(zhǎng)和體內(nèi)腫瘤[7-8]。Tyr527磷酸化產(chǎn)生是由于其他蛋白—酪氨酸激酶的活動(dòng)包括Csk和Chk[9]。Sre經(jīng)歷在酪氨酸416上的細(xì)胞內(nèi)自動(dòng)磷酸化，這個(gè)殘基存在于激活環(huán)中，它的磷酸化促進(jìn)激酶活動(dòng)[10]。

SH2區(qū)及SH3區(qū)在Src家族激酶的催化活性調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，X射線衍射分析顯示，細(xì)胞內(nèi)SH2和SH3區(qū)間相互作用是怎樣穩(wěn)定Src激酶非活性結(jié)構(gòu)的。兩個(gè)區(qū)都靠近激酶區(qū)，從一邊朝向?qū)γ娴拇呋瘏^(qū)裂口。SH3區(qū)與催化區(qū)作用并連接著SH2區(qū)與催化區(qū)間的序列[11]，Tyr527去磷酸化將導(dǎo)致Src催化活性的激活[12]。Src激酶通過(guò)復(fù)雜的分子內(nèi)相互作用而處于抑制狀態(tài)，使其活性可受多種膜結(jié)合受體及剪切蛋白調(diào)節(jié)，如Src激酶的PTK活性可被含磷酸化酪氨酸的蛋白激活，再如Src激酶也可被蛋白酪氨酸磷酸酶活化。Src激酶一旦解除了抑制狀態(tài)，PTK功能域內(nèi)一個(gè)關(guān)鍵酪氨酸殘基就被磷酸化，其PTK活性從而被激活。Src的這種“關(guān)閉”與“開(kāi)放”結(jié)構(gòu)通過(guò)膜脂修飾與細(xì)胞膜相連，使其能穩(wěn)定地被細(xì)胞膜上啟動(dòng)的各種信號(hào)激活并發(fā)生相互作用，如Src激酶可被許多細(xì)胞膜受體激活。

2 VE-cadherin蛋白

2.1 VE-cadherin蛋白結(jié)構(gòu) 血管內(nèi)皮鈣黏附素（vascular endothelial Catherin，VE-cadherin）是血管內(nèi)皮細(xì)胞表面特異的跨膜黏附蛋白。鈣黏蛋白是黏附分子家族一種，具有Ca2+介導(dǎo)的親同源性連接功能。主要分為兩型，Ⅰ型鈣黏蛋白僅在上皮細(xì)胞的黏附連接中發(fā)現(xiàn)，包括E-cadherin、N-cadherin、P-cadherin、C-cadherin，Ⅱ型鈣黏蛋白胞外區(qū)EC1區(qū)缺乏HAV基序［組-丙-纈（His-Ala-Val）即HAV三肽序列結(jié)構(gòu)］。VE-cadherin在血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附連接處發(fā)現(xiàn)[13]，屬于Ⅱ型鈣黏蛋白。VE-cadherin分子量約為130～140kda，是由780個(gè)氨基酸組成的單鏈糖蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)三部分組成。胞外區(qū)含110個(gè)氨基酸，由5個(gè)同源重復(fù)結(jié)構(gòu)域和Ca2+結(jié)合序列組成，可介導(dǎo)鈣依賴的細(xì)胞與細(xì)胞黏附；胞漿區(qū)通過(guò)胞內(nèi)介導(dǎo)蛋白與細(xì)胞骨架相連。

2.2 VE-cadherin蛋白分類及功能 VE-Cadherin（又Ncadherin-5、784或CD-1441）是特異表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞的鈣黏附素[14]。它介導(dǎo)相鄰內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附連接，在保持血管的完整性，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞之間的通透性，白細(xì)胞外滲以及細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用；VE-cadherin除了黏附特性之外，還參與調(diào)節(jié)各種細(xì)胞內(nèi)進(jìn)程，比如細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的功能，因此，VE-cadherin對(duì)于創(chuàng)面修復(fù)過(guò)程中血管形成和血管新生是必需的。VE-cadherin有VE-cadherin-1和VE-cadherin-2兩種亞型，其中VE-cadherin-1與幾種骨架蛋白（如p120、β-連環(huán)蛋白和盤狀球蛋白）相連控制著內(nèi)皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間連接的穩(wěn)定性，細(xì)胞間隙的通透性、細(xì)胞分散、血管形成和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)[15]。VE-cadherin-2是最近在血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascularendothelial cell，VEC）表面新發(fā)現(xiàn)的一種鈣黏蛋白，它表達(dá)黏附特性，但不與細(xì)胞骨架蛋白連環(huán)蛋白（catenin）連接，也不參與調(diào)節(jié)細(xì)胞間隙的通透性以及細(xì)胞的遷移和生長(zhǎng)。

3 Src/VE-cadherin信號(hào)通路在創(chuàng)面愈合的作用

創(chuàng)面的愈合過(guò)程包括凝血、炎癥反應(yīng)、基質(zhì)合成與沉積、血管生成、纖維組織形成、上皮化、創(chuàng)面收縮及重塑。炎癥反應(yīng)是創(chuàng)面愈合的首要步驟，并且傷口愈合過(guò)程中，炎癥伴隨始終。適度炎癥促進(jìn)愈合，過(guò)度炎癥破壞愈合[16-17]。炎癥不僅影響愈合，也是傷口不適癥狀的主要原因。近期國(guó)外學(xué)者的工作提示[18-21]，血管通透性在調(diào)節(jié)炎癥滲出和促進(jìn)愈合兩方面都起到重要作用，血管通透性和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接、內(nèi)皮細(xì)胞層的連續(xù)性、毛細(xì)血管基底層完整性等因素有關(guān)，其中最重要的是內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接。而VE-cadherin是血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附連接的主要成分，受Src的調(diào)控。因此由Src調(diào)控的Src/VE-cadherin信號(hào)通路可通過(guò)調(diào)節(jié)血管通透性促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth fator，VEGF）可誘導(dǎo)引起β-catenin與VE-cadherin結(jié)合位點(diǎn)的半胱氨酸619（Cys619）S-亞硝基化而增加血管的通透性。阻止內(nèi)皮型一氧化氮合酶eNOS相關(guān)的NO引起β-catenin的Cys619的S-亞硝基化能阻止β-catenin與VE的分離和黏附復(fù)合物的分解，阻止VEGF刺激的血管通透性的增加[22]。白細(xì)胞可經(jīng)跨細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞層，但主要是內(nèi)皮細(xì)胞間連接開(kāi)放讓白細(xì)胞通過(guò)。通過(guò)視頻顯微鏡、VE-cadherin-GFP（綠色熒光蛋白）轉(zhuǎn)染內(nèi)皮細(xì)胞或抗體標(biāo)記VE-cadherin和血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1（PECAM-1）方法證實(shí)，在單核細(xì)胞通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的局部，VE-cadherin-catenin復(fù)合物染色顯示丟失。因此，推測(cè)VE-cadherin如窗簾一樣移到一邊或者是通過(guò)內(nèi)吞作用減少局部VE的濃度減弱內(nèi)皮細(xì)胞的連接讓白細(xì)胞通過(guò)。VE-cadherin對(duì)酶的溶解十分敏感。金屬蛋白酶、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G或最小濃度的胰蛋白酶能誘導(dǎo)VE-cadherin胞外區(qū)域的消化分解，而中性粒細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞能釋放大量的這些酶，因而能促進(jìn)VE-cadherin的分解，增加細(xì)胞的溢出和脈管系統(tǒng)的滲漏[23-24]，增加對(duì)白蛋白的通透性。通過(guò)調(diào)節(jié)血管滲透性，控制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

Dejana等[25]實(shí)驗(yàn)表明，VEGF可激活鳥(niǎo)內(nèi)皮細(xì)胞Src；VEGF介導(dǎo)的血管發(fā)生可被編碼Src-251的反義核酸所抑制；在鳥(niǎo)血管中過(guò)表達(dá)Src-251可使其凋亡。揭示VEGF激活Src對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞存活和血管發(fā)生是必需的。在以小鼠為模型的研究中[26]，用含CSK（一種磷酸化Src抑制位點(diǎn)Tyr527而抑制Src活性的PTK）的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體處理動(dòng)物也得到了相似的結(jié)果。盡管Src小鼠在VEGF刺激下也有血管發(fā)生，但同時(shí)缺失Src和Yes卻不出現(xiàn)VEGF引起的血管滲透性增加。單獨(dú)缺失Src并不影響VEGF引起的血管發(fā)生，但同時(shí)缺失Src、Yes引發(fā)胚胎9.5日致死，缺失VEGFR亦引起相同發(fā)階段胚胎致死。酪氨酸激酶Src可能與黏附連接蛋白的磷酸化有關(guān)，因?yàn)樗苯优cVE-Cadherin/catenin復(fù)合物相關(guān)聯(lián)并且Src基因失活或者抑制劑阻礙血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子引起VE-Cadherin磷酸化調(diào)節(jié)血管通透性，除此之外還包括CSK，它與磷酸化的VE-Cadherin綁定并且抑制Src的活性[12]，PYK2也可能在VE-Cadherin/ catenin復(fù)合物的磷酸化起重要作用，盡管PYK2是否是直接把VE-Cadherin作為酶底物還不清楚，但是它能夠直接磷酸化β-catenin[13]，VE-Cadherin也能被磷酸化通過(guò)抑制與黏附連接關(guān)聯(lián)的磷酸酶，磷酸酶VE-PTP，因?yàn)樗莾?nèi)皮細(xì)胞特異性和與VECadherin關(guān)聯(lián)而尤其受到關(guān)注。VE-PTP基因的滅活導(dǎo)致VE-Cadherin零表達(dá)的胚胎表型，這些研究表明如果VE-Cadherin不斷的磷酸化，就不能準(zhǔn)確地構(gòu)建新生血管[14]，創(chuàng)面難以愈合。

細(xì)胞增殖、血管形成也是創(chuàng)面愈合的關(guān)鍵一步。VE-cadherin在調(diào)節(jié)血管形成中同樣發(fā)揮重要作用。新生血管形成過(guò)程中內(nèi)皮細(xì)胞從血管單層內(nèi)皮脫落，侵入基底組織，形成管道樣結(jié)構(gòu)并分枝形成更廣泛的血管網(wǎng)。這一復(fù)雜過(guò)程除了內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移，基質(zhì)蛋白水解重塑等步驟外，細(xì)胞之間及細(xì)胞與基質(zhì)間的黏附也有著至關(guān)重要的作用。在血管生成的最早期階段，細(xì)胞連接變得松弛，細(xì)胞得以遷移侵入基底組織。VE-cadherin具有限制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)等功能，所以需要以VE-cadherin分子失活為前提，細(xì)胞黏附力降低，內(nèi)皮細(xì)胞才能從鄰近細(xì)胞脫離出來(lái)。

4 展望

Src/VE-cadherin信號(hào)通路是具有多生物學(xué)效性的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在調(diào)節(jié)血管通透性、控制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)新生血管形成等方面起著重要作用。VE-cadherin通過(guò)黏附特性和信號(hào)特點(diǎn)，精確地維持內(nèi)皮細(xì)胞間連接的可塑性和完整性的平衡。正是這一條件，使得內(nèi)皮細(xì)胞可以對(duì)炎癥因子和細(xì)胞生長(zhǎng)因子的刺激做出動(dòng)態(tài)反應(yīng)從而保持血管屏障功能。

通過(guò)對(duì)Src/VE-cadherin信號(hào)通路在創(chuàng)面愈合中的作用研究的回顧，控制生長(zhǎng)因子效應(yīng)的最佳途徑之一就是阻斷它們的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，所以Src介導(dǎo)的作用越來(lái)越得到認(rèn)可。盡管有關(guān)Src蛋白的研究獲得了突破性的進(jìn)展，但仍有許多問(wèn)題懸而未決。有關(guān)不同Src的分子結(jié)構(gòu)和功能、Src的表達(dá)與代謝、Src/VE-cadherin信號(hào)通路與其他細(xì)胞內(nèi)通路的關(guān)系等，尚有大量工作有待進(jìn)一步探討。不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都不過(guò)是細(xì)胞整個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的一部分，隨著Src蛋白通路研究的深入，人們對(duì)VE-cadherin對(duì)多種細(xì)胞的多功能作用、VE-cadherin與其它多種細(xì)胞因子的相互作用等必將有新的認(rèn)識(shí)。有目的地調(diào)控和干預(yù)Src/VE-cadherin信號(hào)通路，將有助于加深對(duì)創(chuàng)傷愈合理解和認(rèn)識(shí)，為減輕瘢痕形成，預(yù)防纖維化疾病和腫瘤的發(fā)生等提供新的治療方法。

［1］付小兵，王德文.現(xiàn)代創(chuàng)傷修復(fù)學(xué)［M］.北京：人民軍醫(yī)出版社，1999：556，573.

［2］肖秀麗，王振宜，唐漢鈞.TGF-β/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與創(chuàng)面愈合研究進(jìn)展［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2008，7（3）：196-199.

［3］Saucier C，Khoury H，Lai KM，et al.The Shc adaptorprotein is critical for VEGF induction by Met/HGF and ErbB2 receptors and for early onset of tumor angiogenesis［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101（8）：2345.

［4］陳家祥，王新長(zhǎng)，王晶磊，等.原癌基因c-Src通過(guò)磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子-3蛋白影響大鼠精原干細(xì)胞活性［J］.生理學(xué)報(bào)，2008，60（3）：391-396.

［5］Summy JM，Gallick GE.Src family kinases in tumor progression and metastasis［J］.Cancer Metastasis Rev，2003，22(4): 337-358.

［6］Kotha A，Sekharam M，Cilenti L，et al.Resveratrol inhibits Src and Stat3 signaling and induces the apoptosis of malignant cells containing activated Stat3 protein［J］.Mol Cancer Ther，2006，5（3）：621-629.

［7］Shaw RJ，Cantley LC.Ras，PI3K and TPK signaling controls tumour cell growth［J］.Nature，2006，44（1）：424-430.

［8］Pawson T.Specificity in signal transduction:from phosphotyrosine-SH2 domain interactions to complex cellular systems［J］.Cell，2004，116（2）：191.

［9］Pawson T，Gish GD，Nash P.SH2 domains,interaction modules and cellular wiring［J］.Trends Cell Biol，2001，11（12）：504.

［10］李卓，劉杰文，齊淑玲，等.長(zhǎng)期培養(yǎng)的急性粒細(xì)胞白血病患者骨髓貼壁細(xì)胞中src原癌基因的高水平表達(dá)［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，1999，7（3）：205-207.

［11］杜蕓，左連富，王小玲，等.食管癌中Src蛋白與相關(guān)因子的表達(dá)及其預(yù)后意義［J］.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2006，22（3）：3l9-324.

［12］Judit BH，Anne RV，Werner W，et al.Beyond vessels:occurrence and regional clustering of vascular endothelial VE-cadherin containing junctionsin non-endothelial cells［J］.Cell Tissue Res，2009，335（4）：49-65.

［13］Zhang LZ，Mei J，Qian ZK,et al.The role of VE-cadherin in osteosarcoma cells［J］.Pathol Oncol Res，2010，16（2）：11：1-117.

［14］韋方，耿慶山，馮建.轉(zhuǎn)VEGF基因?qū)ρ軗p傷后修復(fù)過(guò)程中基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)的影響［J］.中國(guó)病理生理雜志，2003，19（1）：64.

［15］Xu M，Waters CL，Hu C，et al.Sphingosine 1-phosphate rapidly increases endothelial barrier function independently of VE but requires cell spreading and Rho kinase［J］. Am J Physiol Cell Physiol，2007，293（1）：C1309-C1318.

［16］彭瑞云，王德文.創(chuàng)傷愈合中血管再生及其調(diào)控研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代康復(fù)，2001，5（3）：48-49.

［17］Kane CD，Greenhalgh DG.Expression and localization of p53 and bcl-2 in healing wounds in diabetic nondiabetic mice［J］.Wound Rep Reg，2000，8（5）：45-58.

［18］Julie Gavard，Vyomesh Patel，J Silvil Gutkind.Angiopoietin-1 Prevents VEGF-Induced Endothelial Permeability by Sequestering Src through mDia［J］.Developmental Cell，2008，1（14）：25-36.

［19］Lampugnani MG，Orsenigo F，Gagliani MC，et al.Vascular endothelial cadherin controls VEGFR-2 internalization and signaling from intracellular compartments［J］.J Cell Biol，2006，174（13）：593-604.

［20］Pizurki L，Zhou Z，Glynos K，et al.Angiopoietin-1 inhibits endothelial permeability，neutrophil adherence and IL-8 production［J］.Br J Pharmaco，2003，12（3）139-336.

［21］Senger DR，Galli SJ，Dvorak AM，et al.Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid［J］.Science，1983，219（6）：983-985.

［22］Victor H Guaiquil，Steven Swendeman，Zhou Wenhui，et al.ADAM8 is a negative regulator of retinal neovascularization and of the growth of heterotopically injected tumor cells in mice［J］.Mol Med，2010，88（1）：497-505.

［23］Allingham MJ，van Buul JD，Burridge K.ICAM-1-mediated，Src-and Pyk2-dependent vascular endothelial Catherin tyrosine phosphorylation is required for leukocyte transendothelial migration［J］.J Immunol，2007，179（10）：4053-4064.

［24］臧嬋媛，康毅，溫克，等.1-磷酸鞘氨醇對(duì)血小板活化因子所致大鼠腸系膜微血管通透性增高的影響［J］.中國(guó)病理生理雜志，2010，26（4）：681-685.

［25］Dejana E，Orsenigo F，Lampugnani MG.The role of adhersionjunctions and VE-catherin in the control of vascular permeability［J］.J.Cell Sci，2008，121（9）：2115-2122.

［26］Tzima E，Irani-Tehrani M，Kiosses WB，et al.A mechanosensory complex that mediates the endothelial cell response to fluid shear stress［J］.nature，2005，437（7）：426-431.

（收稿：2015-01-20 修回：2015-03-25）

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