支氣管哮喘發(fā)生的危險因素及診治進展

莊蒙麗， 白生龍， 韓曉華

胸悶氣短專欄

支氣管哮喘發(fā)生的危險因素及診治進展

莊蒙麗， 白生龍， 韓曉華

患兒母親產(chǎn)前及產(chǎn)后抑郁癥表現(xiàn)，剖宮產(chǎn)，非母乳喂養(yǎng)，生后第一年連續(xù)應(yīng)用抗生素3 d以上，生后2年呼吸道病毒感染及環(huán)境因素等作為獨立危險因素參與了支氣管哮喘的發(fā)展。吸入治療是兒童哮喘治療的基礎(chǔ)，吸入性糖皮質(zhì)激素是控制哮喘癥狀和降低未來風(fēng)險的首選藥物，茶堿藥物不應(yīng)用于哮喘急性期的治療，白三烯受體拮抗劑及H1受體拮抗劑可作為防治哮喘的輔助用藥，鹽酸芐達明有可能應(yīng)用于控制支氣管哮喘急性發(fā)作，維生素D對于治療支氣管哮喘無益。

支氣管哮喘/診斷； 支氣管哮喘/治療； 危險因素； 兒童

近半世紀以來，支氣管哮喘發(fā)病率逐年增高，全國兒童哮喘防治協(xié)作組于2000-06/10在全國43個城市對432 500名1～15歲兒童進行哮喘發(fā)病率調(diào)查，兒童哮喘患病率為1.97%[1]。支氣管哮喘急性發(fā)作期，患兒常常表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、發(fā)紺。反復(fù)發(fā)作不僅影響患兒本身的生長發(fā)育，也加重了每個患兒家庭的經(jīng)濟負擔(dān)及患兒父母的精神壓力。吸入性激素的問世使哮喘患兒減輕了喘息發(fā)作癥狀、次數(shù)、預(yù)防了不可逆性氣道阻塞的發(fā)生，維持正常肺功能，保證患兒的生活質(zhì)量。吸入治療成為兒童哮喘治療的基礎(chǔ)，吸入性糖皮質(zhì)醇激素(ICS)是控制哮喘癥狀和降低未來風(fēng)險的首選藥物，但因家屬擔(dān)憂糖皮質(zhì)激素長期使用會影響骨骼生長，產(chǎn)生骨質(zhì)疏松、免疫抑制等副反應(yīng)擅自停藥，導(dǎo)致哮喘難以控制。如何預(yù)防支氣管哮喘的發(fā)生及診治成為關(guān)注的焦點。筆者就兒童支氣管哮喘發(fā)生的危險因素及診治進行綜述。

1 支氣管哮喘發(fā)生的危險因素

1.1 母親抑郁癥與患兒發(fā)生哮喘的相關(guān)性 支氣管哮喘是由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥與氣道高反應(yīng)性相關(guān)，同時哮喘又是一種身心疾病，心理因素在哮喘發(fā)病和控制中起著重要的作用。近年來有研究成果顯示，如果女性懷孕期間心情焦慮和抑郁，嬰兒出生后患哮喘的概率會明顯提高。Guxens等[2]以人群為基礎(chǔ)，隨機挑選4 848名兒童及其父母進行前瞻性隊列研究證實，母親孕期第4～6個月心情焦慮和抑郁將增加兒童出生后6年內(nèi)出現(xiàn)喘息癥狀的風(fēng)險性。Cookson等[3]以人群為基礎(chǔ)隨機招募5 810親子組進行縱向隊列研究證實母親孕期32周心情焦慮與患兒7歲內(nèi)發(fā)生哮喘成正相關(guān)性。Li等[4]證明母親產(chǎn)前及產(chǎn)后抑郁癥狀與支氣管哮喘發(fā)生具有正相關(guān)性。存在抑郁癥狀的母親持續(xù)分泌過多的皮質(zhì)醇，可能影響嬰兒免疫系統(tǒng)的發(fā)展，尤其是Th1/Th2細胞平衡，改變下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)節(jié)作為一種可行的途徑，應(yīng)用于改善兒童的哮喘和喘息癥狀[5，6]。1.2 選擇性剖宮產(chǎn)與發(fā)生支氣管哮喘的相關(guān)性 世界衛(wèi)生組織的一項調(diào)查證明，中國施行選擇性剖宮產(chǎn)手術(shù)的比率居世界最高(高達46.2%)，其中25%無醫(yī)學(xué)指征[7]。而研究證明，剖宮產(chǎn)作為一個獨立的危險因素與哮喘的發(fā)生具有正相關(guān)性[8]。陰道分娩的過程刺激兒茶酚胺的激增[9]，高水平的皮質(zhì)醇[10]，大量的肺表面活性物質(zhì)[11]，而這些物質(zhì)的存在有助于正常產(chǎn)后肺的適應(yīng)與發(fā)育。也有人推測，剖宮產(chǎn)導(dǎo)致暴露于母親菌群的途徑缺失，這可能改變或降低嬰兒的免疫系統(tǒng)成熟[12]。這樣的變化可能會在生命的早期影響Th1和Th2淋巴細胞之間的平衡[13]。Kolokotroni等[14]報道，剖宮產(chǎn)出生與哮喘和特應(yīng)性過敏反應(yīng)有明顯相關(guān)性，這種相關(guān)性在有家族過敏史的兒童身上表現(xiàn)更為明顯。所以是否進行剖宮產(chǎn)需慎重選擇。

1.3 母乳喂養(yǎng)與發(fā)生哮喘的相關(guān)性 多學(xué)科證明母乳喂養(yǎng)可有效降低哮喘的發(fā)生，一系列研究證實了母乳喂養(yǎng)因其生物合理性可有效預(yù)防哮喘發(fā)生[15]。因為母親能夠消化食物中的蛋白從而有助于母乳的耐受性[16]，同時破壞微生物降低了炎癥反應(yīng)[17]。一些研究證實對于有過敏體質(zhì)父母的兒童，母乳喂養(yǎng)作為獨立的因素可降低哮喘的發(fā)生[18]。然而一些研究結(jié)果顯示，生后最初4個月進行純母乳喂養(yǎng)對預(yù)防哮喘的發(fā)生無保護作用[19]。然而在中國生后6個月進行純母乳喂養(yǎng)可有效預(yù)防哮喘的發(fā)生，目前中國21.6%嬰兒能夠在生后6個月獲得純母乳喂養(yǎng)，而這遠低于世界衛(wèi)生組織的100%母乳喂養(yǎng)目標[20]。

1.4 嬰兒期抗生素使用與哮喘發(fā)生的相關(guān)性 有研究表明，在嬰兒期使用抗生素與哮喘的后續(xù)發(fā)展有關(guān)[21-25]。Lee等[26]證實生后第一年應(yīng)用抗生素超過3 d作為一個獨立的危險因素與青少年期哮喘發(fā)展具有明確相關(guān)性。根據(jù)衛(wèi)生假說，生后早期暴露于微生物環(huán)境有助于預(yù)防哮喘等過敏性疾病的發(fā)生[27]。微生物假說提出，正常的共生的菌群促進腸道細胞穩(wěn)態(tài)和免疫系統(tǒng)的適當(dāng)發(fā)展[28]。而抗生素應(yīng)用改變腸道菌群的代謝[29，30]，衛(wèi)生假說和微生物假說部分解釋了腸道屏障功能受損及Th1型免疫應(yīng)答與哮喘發(fā)生的相關(guān)性[31-33]。最近研究認為，新生兒抗生素暴露與嬰兒腸道菌群結(jié)構(gòu)改變具有相關(guān)性，并且導(dǎo)致長期腸道菌群多樣性的減少[34]。而抗生素應(yīng)用導(dǎo)致的腸道共生菌群的改變被認為妨礙生后免疫系統(tǒng)成熟[35]。一項動物實驗印證了此觀點，給予實驗小鼠抗生素應(yīng)用，不僅破壞腸道菌群，而且阻止生后Th1細胞成熟，最終導(dǎo)致Th2細胞免疫分化偏離[36]，這些免疫系統(tǒng)發(fā)展中的偏離與哮喘的發(fā)展具有相關(guān)性。由此總結(jié)，抗生素暴露，免疫系統(tǒng)發(fā)展與哮喘發(fā)生為一系列的過程。

1.5 呼吸道病毒與哮喘相關(guān)性 在生命早期呼吸道感染是一個與哮喘發(fā)展相關(guān)的獨立危險因素[37]。有研究表明，住院嬰兒中因呼吸道合胞病毒感染而致支氣管炎患兒日后發(fā)展為哮喘的風(fēng)險增加2～3倍[38]。另有研究表明，在出生的前3年感染鼻病毒的患兒在6歲以后發(fā)展為哮喘的風(fēng)險增加10倍[39]。嬰兒生長的關(guān)鍵時期發(fā)生呼吸道病毒感染將影響肺部正常生長，而這種影響將會增加患哮喘的風(fēng)險性[38]。呼吸道合胞病毒是生命早期最常見的呼吸道感染病原菌，通過TLR4和CD14介導(dǎo)刺激機體產(chǎn)生融合蛋白，融合入機體的先天免疫中[37，40]。相比較其他環(huán)境致病因素，呼吸道合胞病毒通過刺激TLR4介導(dǎo)CD4生成，從而增加氣道上皮細胞的敏感性[41]，病毒感染可導(dǎo)致變異性致敏發(fā)生，同時可增加日后發(fā)展為哮喘的風(fēng)險[42]。

1.6 環(huán)境因素 哮喘發(fā)病的一個主要特點是對外界炎性刺激因子的應(yīng)激性反應(yīng)性增高。家庭生活環(huán)境中，煙草、煙霧及塵螨、真菌、動物毛屑等為環(huán)境危險因素可導(dǎo)致哮喘發(fā)病的風(fēng)險上升。研究證實，對于有哮喘病史的嬰幼兒，環(huán)境中煙草煙霧會誘發(fā)、加重哮喘癥狀，影響藥物治療[43]。塵螨、真菌、動物毛屑等過敏原通過Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)引起哮喘發(fā)作[44]。上海的研究者對4 848例過敏性疾病患者進行了過敏原皮試，結(jié)果顯示粉塵螨是兒童最主要的過敏原[45]。

2 支氣管哮喘的診斷與治療

2.1 支氣管哮喘診斷 2014全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)委員會重新更新了支氣管哮喘的定義：“哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾?。痪哂写?、氣促、胸悶和咳嗽的呼吸道癥狀病史，伴有可變的呼氣氣流受限，呼吸道癥狀和強度可隨時間而變化[46]?！盙INA將支氣管哮喘的診斷根據(jù)年齡分為5歲及以下和6歲及以上兩個部分。

2.1.1 關(guān)于6歲及以上兒童哮喘的診斷 診斷要素為：可變的呼吸道癥狀和可變的呼氣氣流受限?？勺兊暮粑腊Y狀表現(xiàn)為隨著時間的變化而表現(xiàn)出的不同的哮喘癥狀；可變的呼氣氣流受限的確定，主要體現(xiàn)在肺功能指標(FEV1、PEF等)對支氣管擴張劑的反應(yīng)和支氣管激發(fā)試驗上，兒童日間PEF變異率>13%，可作為診斷可變的氣流受限的指標之一。支氣管激發(fā)試驗陽性不能確診哮喘，因其亦可見于過敏性鼻炎、囊性纖維化等疾病。

2.1.2 關(guān)于5歲及以下兒童哮喘的診斷 5歲以下兒童哮喘的診斷仍然很困難，是兒童哮喘診斷中的難點。喘息是5歲以下兒童最常見的一個呼吸道癥狀，而且具有一定異質(zhì)性，且多數(shù)與病毒感染有關(guān)，所以鑒別病毒感染后喘息與哮喘首次或反復(fù)發(fā)作仍然很困難。病毒感染后癥狀(咳嗽、喘息、沉重的呼吸聲)小于10 d，1年發(fā)作2～3次，發(fā)作間期無癥狀者，更傾向于病毒誘發(fā)性喘息的診斷。而癥狀大于10 d，1年發(fā)作大于3次和(或)夜間加重，發(fā)作間期運動或大笑后出現(xiàn)癥狀，且具有特應(yīng)性體質(zhì)或家族哮喘史者，更傾向于哮喘的診斷。在此癥狀模式的基礎(chǔ)上，根據(jù)對抗哮喘治療的反應(yīng)，可進一步明確診斷。另外對于1～5歲兒童在可行潮氣呼吸下的呼出氣一氧化氮(FeNO)檢測，并有研究表明有反復(fù)喘息和咳嗽癥狀的學(xué)齡前兒童，若上呼吸道感染后FeNO增高持續(xù)超過4周，可預(yù)測學(xué)齡期哮喘[47]。

2.2 治療方面的進展

2.2.1 吸入治療支氣管哮喘 吸入治療是兒童哮喘治療的基礎(chǔ)[46]，吸入裝置要根據(jù)年齡等情況進行個體化選擇，其中噴射和超聲波這兩種類型噴霧器因其對于患者的呼吸調(diào)整配合無要求，成為兒童應(yīng)用的首選[48]。ICS是控制哮喘癥狀和降低未來風(fēng)險的首選藥物。由于茶堿毒性較強，故新版指南不推薦其用于兒童哮喘的控制治療，除非不能使用ICS者。吸入速效β2受體激動劑(SABA)作為第1級治療按需使用，在第3及第4級治療中與ICS聯(lián)合應(yīng)用治療。6歲及以上兒童哮喘重度發(fā)作者，在原有治療基礎(chǔ)上可靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，并可考慮靜脈應(yīng)用硫酸鎂；而在第1小時內(nèi)未能及時使用全身性糖皮質(zhì)激素者，高劑量ICS的應(yīng)用可以減少住院率。靜脈氨茶堿或茶堿不應(yīng)該用于哮喘急性發(fā)作的治療。對于2歲及以上兒童哮喘急性發(fā)作，尤其是癥狀持續(xù)<6 h者，硫酸鎂吸入治療可以作為常規(guī)吸入SABA和異丙托溴銨之外的一種備選方案[49]；靜脈應(yīng)用硫酸鎂也可嘗試使用。

2.2.2 維生素D治療支氣管哮喘 近期維生素D在哮喘患兒中的應(yīng)用成為研究的熱點，F(xiàn)ares等[50]通過薈萃分析證實，維生素D治療后對哮喘患兒FEV1的改善無統(tǒng)計學(xué)意義，維生素D治療對于支氣管哮喘治療無意義。

2.2.3 鹽酸芐達明治療支氣管哮喘 鹽酸芐達明是一種結(jié)構(gòu)與類固醇無關(guān)的消炎鎮(zhèn)痛藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)不是酸，亦與其他非甾體抗炎藥(NSAID)不同[51，52]。動物模型表明，全身給藥時，鹽酸芐達明是有效亦對抗疼痛和用于炎癥水腫。它也能抑制肉芽腫形成[51，52]。哮喘發(fā)作時，氣管平滑肌變得收縮在減少肺功能中起著重要的作用。Wang等[53]通過應(yīng)用鹽酸芐達明作用于體外平滑肌實驗證實，鹽酸芐達明可以抑制副交感神經(jīng)功能和降低乙酰甲膽堿引起的氣管平滑肌收縮，據(jù)此推測可應(yīng)用其控制支氣管哮喘發(fā)作。

2.2.3 茶堿 茶堿是甲基嘌呤類藥物，具有強心、利尿、擴張冠狀動脈、松弛支氣管平滑肌和興奮中樞系統(tǒng)等作用，是治療哮喘的常規(guī)藥物。主要有常規(guī)劑型和茶堿緩釋片、茶堿控釋片。既往常規(guī)劑型用于緩解哮喘急性期癥狀，新版GINA[46]指南明確指出靜脈氨茶堿或茶堿不應(yīng)該用于哮喘急性發(fā)作的治療，主要是因為其副反應(yīng)較大，并且其作用不如SABA。

2.2.4 白三烯受體拮抗劑 白三烯是作用很強的支氣管平滑肌收縮劑，還能刺激黏液分泌，增加血管通透性，促進黏膜水腫形成。白三烯受體拮抗劑是近幾年來應(yīng)用于臨床治療支氣管哮喘的一種新型藥物，通過競爭性地結(jié)合半胱氨酰白三烯而抑制LTs(主要是LTs4)的活性，減輕T細胞和EOS的浸潤，抑制組胺和過氧化物的產(chǎn)生，有效緩解氣道痙攣、降低血管通透性，降低氣道高反應(yīng)性，有較強的抗炎活性，無明顯不良反應(yīng)，改善輕、中度患者的肺功能，適用于哮喘的預(yù)防和緩解期治療[54]。

2.2.5 抗組胺藥 組胺是速發(fā)變態(tài)反應(yīng)過程中由肥大細胞釋放出的一種介質(zhì)，可引起毛細血管擴張、通透性增加、平滑肌痙攣導(dǎo)致支氣管黏膜充血、水腫、分泌物增多，支氣管平滑肌收縮，使呼吸阻力增加，分為H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑兩大類。H1受體拮抗劑如西替利嗪、氯雷他定可降低毛細血管的通透性、擴張支氣管，對過敏反應(yīng)有一定的抑制作用，可作為防治哮喘的輔助用藥[55]。

綜上所述，患兒母親產(chǎn)前及產(chǎn)后抑郁癥表現(xiàn)，剖宮產(chǎn)，非母乳喂養(yǎng)，生后第一年連續(xù)應(yīng)用抗生素3 d以上，生后2年呼吸道病毒感染及環(huán)境因素等作為獨立危險因素參與了支氣管哮喘的發(fā)展。吸入治療是兒童哮喘治療的基礎(chǔ)。ICS是控制哮喘癥狀和降低未來風(fēng)險的首選藥物，茶堿藥物不應(yīng)用于哮喘急性期的治療，白三烯受體拮抗劑及H1受體拮抗劑可作為防治哮喘的輔助用藥，鹽酸芐達明有可能應(yīng)用于控制支氣管哮喘急性發(fā)作，維生素D對于治療支氣管哮喘無益。

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(本文編輯：張小冬)

010050 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科(莊蒙麗)；737300 內(nèi)蒙古 阿拉善盟，內(nèi)蒙古阿拉善右旗人民醫(yī)院兒科(白生龍)；110004 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒呼吸內(nèi)科(韓曉華) 作者簡介：莊蒙麗(1984-)，女，主治醫(yī)師。研究方向：小兒呼吸系統(tǒng)疾病的診斷與治療。 通訊作者：韓曉華，110004 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒呼吸內(nèi)科。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.02.003

R562.2+5

B

1674-3865(2015)02-0105-05

2015-03-18)