矮身材的治療進(jìn)展

常波， 蘇芊

矮小癥專欄

矮身材的治療進(jìn)展

常波， 蘇芊

矮身材是指在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和年齡的個(gè)體身高明顯低于正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者(-2SD)，或低于第3個(gè)分位數(shù)(-1.88SD)者，其中部分屬正常生理變異。其病因多樣，因?yàn)榘聿牟∫驈?fù)雜必須進(jìn)行全面檢查評估，查找原因，明確診斷，針對原因及時(shí)治療，以免延誤了最佳治療時(shí)期。矮身材的治療已成為熱點(diǎn)關(guān)注問題，現(xiàn)進(jìn)行簡要闡述。

矮小癥； 生長激素； 兒童

隨著生活水平和質(zhì)量的提高，以及未來的擇偶及越來越重的就業(yè)壓力，孩子的身高越來越受到家長的關(guān)注。內(nèi)分泌門診因身材矮來就診的患者越來越多。矮身材是指在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和年齡的個(gè)體身高明顯低于正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者(-2SD)，或低于第3個(gè)分位數(shù)(-1.88SD)者，其中部分屬正常生理變異[1]。引起矮小癥的原因很多，包括遺傳、環(huán)境、營養(yǎng)、睡眠、精神因素及性早熟等內(nèi)分泌疾病等，其中不乏交互作用者，也有不少疾病導(dǎo)致矮身材的機(jī)制迄今未闡清[1]。因?yàn)榘聿牟∫驈?fù)雜必須進(jìn)行全面檢查評估，查找原因，明確診斷，針對原因及時(shí)治療，以免延誤了最佳治療時(shí)期。矮身材的治療已成為熱點(diǎn)關(guān)注問題，現(xiàn)進(jìn)行闡述。

1 基因重組生長激素

1985年基因重組生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH)問世，為廣大矮身材患兒的治療帶來希望。rhGH治療可有效提高矮身材患兒的生長速率、最終成人身高已得到公認(rèn)。目前美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的rhGH適應(yīng)證和批準(zhǔn)時(shí)間[2-5]，如表1所示。其中生長激素缺乏癥是第一個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)可用rhGH治療的疾病。

為規(guī)范rhGH的應(yīng)用及矮身材兒童的診治，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組分別于1998年提出《對基因重組人生長激素在臨床應(yīng)用的建議》[6]，2008年制定了《矮身材兒童診治指南》[1]；2013年學(xué)組和《中華兒科雜志》編輯委員會又出臺了《基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議》[2]。

1.1 劑量、劑型和給藥方式

1.1.1 劑量 不同疾病的起始治療劑量亦有所不同，建議目前rhGH治療劑量如表2所示[2]。

臨床通常根據(jù)病種、體質(zhì)量、青春期狀態(tài)選擇初始治療劑量。rhGH治療應(yīng)采用個(gè)體化治療，宜從小劑量開始，最大量不宜超過0.2 U/(kg·d)[2]。rhGH治療效果具有劑量依賴效應(yīng)且存在個(gè)體差異[7]，有文獻(xiàn)報(bào)道，中劑量組治療特發(fā)性矮小能促進(jìn)生長，增加預(yù)測成年身高，不影響生長潛能，無嚴(yán)重副反應(yīng)[8-9]。小于胎齡兒存在一定程度的生長激素抵抗，rhGH治療劑量高于其他病種；青春期rhGH治療劑量高于青春期前的劑量。在治療過程中，宜根據(jù)生長情況、性發(fā)育狀態(tài)以及生化檢測結(jié)果等適時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整[2]。

1.1.2 劑型 國內(nèi)rhGH制劑有粉針劑和水劑，后者的增長效應(yīng)稍好[1]，目前長春金賽藥業(yè)的長效聚乙二醇化rhGH制劑已上市，正在進(jìn)行臨床四期擴(kuò)大試驗(yàn)。

1.1.3 給藥方式 每晚睡前30 min皮下注射，每周6～7 d。常用注射部位為大腿中部外側(cè)面，也可選擇上臂或腹壁等處。1個(gè)月內(nèi)不要在同一部位注射2次，兩針間距1.0 cm左右，以防短期重復(fù)注射導(dǎo)致皮下組織變性，影響療效[2]。

1.2 療程及療效評價(jià)

1.2.1 療程 rhGH療效受多種因素影響，療程視個(gè)體病情需要而定。為改善個(gè)體成年身高而進(jìn)行rhGH的治療，療程不應(yīng)短于1年[1]。來自美國國家生長協(xié)作研究(NCGS)數(shù)據(jù)庫大樣本長期rhGH治療的人群數(shù)據(jù)表明開始治療的年齡越小，療效越好；身高SDS隨著治療時(shí)間的延長而不斷改善，治療時(shí)間越長，身高SDS的改善越顯著[10]。rhGH治療對其療效可采用身高Δs、生長速率、生長速率s、成年身高與預(yù)測身高差值、成年身高與遺傳靶身高差值等進(jìn)行評價(jià)[2]。

1.2.2 療效的評價(jià) 影響rhGH的療效的因素很多，包括劑量、開始治療的年齡、療程、治療時(shí)身高、患者的骨齡、治療的依從性、生長激素受體及受體后轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的效能等[2]。開始治療的年齡與療效呈負(fù)相關(guān)；rhGH劑量、治療時(shí)身高、療程、父母平均身高、骨齡、rhGH治療第一年的反應(yīng)與療效呈正相關(guān)。其中靶身高和第一年身高增長是影響rhGH療效的最主要因素[11-14]。

建議指出rhGH短期治療效果評價(jià)指標(biāo)：以身高SDS的變化為最好，生長速率、生長速率SDS或年生長速率變化可供參考[2]。rhGH治療第一年有效反應(yīng)的指標(biāo)為[11-12]：(1)身高SDS增加0.3～0.5以上；(2)生長速度較治療前每年增加>3 cm；(3)生長速率SDS>1。長期治療效果評價(jià)指標(biāo)：成人身高SDS、成人身高SDS與rhGH開始治療時(shí)身高SDS的差值、成人身高與預(yù)測身高的差值、成人身高與遺傳靶身高的差值。

1.3 治療監(jiān)測和相關(guān)不良反應(yīng)

1.3.1 治療監(jiān)測 應(yīng)用rhGH治療的患兒應(yīng)定期在兒科內(nèi)分泌門診監(jiān)測治療的有效性和安全性。主要監(jiān)測內(nèi)容為：生長發(fā)育指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、不良反應(yīng)等[14-19]。具體監(jiān)測指標(biāo)見表3[2]。此外，對生長激素缺乏癥患兒還應(yīng)注意監(jiān)測腎上腺皮質(zhì)功能，器質(zhì)性生長激素缺乏癥患兒應(yīng)注意復(fù)查垂體磁共振。Prader-Willi綜合征患兒還應(yīng)注意監(jiān)測腰圍、皮褶厚度、血脂水平、肝臟B超等[15，19]。

1.3.2 常見不良反應(yīng) rhGH治療總體不良反應(yīng)的發(fā)生率低于3%，目前報(bào)道rhGH治療相關(guān)的不良反應(yīng)包括良性顱高壓、糖代謝的影響、甲狀腺功能低下、股骨頭滑脫、脊柱側(cè)彎、手腳變大、誘發(fā)腫瘤的可能性、色素痣等[17，19]。注射局部紅腫及皮疹并不常見，中耳炎、胰腺炎、男性乳腺發(fā)育等亦有少數(shù)報(bào)道[12，15-23]。Tnanka等[24]研究表明，小于胎齡矮小兒童的生長激素治療長達(dá)10年，是安全和有效的。

良性顱高壓通常發(fā)生在治療的最初幾個(gè)月，60%發(fā)生在開始治療6個(gè)月左右，也有22%發(fā)生在治療2年后。在器質(zhì)性生長激素缺乏癥、Turner綜合征、慢性腎功能不全患者中發(fā)生率較高[2]。良性顱高壓通常是可逆性的，停藥或減少劑量后，癥狀會消失。癥狀重的必要時(shí)可采取降顱壓措施，如給予小劑量的脫水劑或利尿劑等[2]。

絕大多數(shù)患兒在rhGH治療中血糖維持在正常范圍，NCGS和KIGS的數(shù)據(jù)表明rhGH治療并不增加1型糖尿病的患病率，但rhGH長期治療可降低胰島素敏感性，增加胰島素抵抗；部分患者出現(xiàn)空腹血糖受損、糖耐量受損，但多為暫時(shí)可逆的，極少發(fā)展為糖尿病[20-21]。故所有患兒在rhGH治療前均應(yīng)篩查空腹血糖、胰島素；對篩查異常者進(jìn)行口服糖耐量試驗(yàn)，排除糖耐量異常和糖尿??；治療起始階段每3個(gè)月監(jiān)測糖代謝指標(biāo)(空腹血糖及胰島素，必要時(shí)餐后2 h血糖及胰島素、HbAlc等)。

rhGH治療初數(shù)月內(nèi)甚至治療1年后，部分患兒可出現(xiàn)甲狀腺功能低下，故治療前需全面評價(jià)甲狀腺功能，排除中樞性甲狀腺功能低下、甲狀腺炎。在治療過程中注意監(jiān)測，每3個(gè)月復(fù)查甲狀腺功能。

股骨頭滑脫多在生長速度過快、肥胖、性腺功能低下、甲狀腺功能低下、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等患者中發(fā)生。來源于數(shù)據(jù)庫的資料顯示，在器質(zhì)性生長激素缺乏癥、Turner綜合征應(yīng)用rhGH治療的患者中，股骨頭滑脫發(fā)生率高于其他治療患者[2]。特發(fā)性脊柱側(cè)凸的發(fā)病機(jī)制不明，在Turner綜合征以及Prader-Willi綜合征患者中患病率高于一般人群[19-20]。若程度較輕，可及時(shí)與整形外科合作。手腳變大多見于Turner綜合征、治療劑量較大、治療開始時(shí)間偏晚，已至青春發(fā)育期后期的兒童，可能是Turner綜合征患兒自然病程的表現(xiàn)，也可能與應(yīng)用大劑量的rhGH有關(guān)[20，25]。因此，治療前對可疑患兒應(yīng)進(jìn)行骨盆X線檢查，并嚴(yán)密隨訪患兒有無出現(xiàn)有無脊柱側(cè)凸發(fā)生、跛行、髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)疼痛等，治療期間不鼓勵(lì)患兒進(jìn)行劇烈運(yùn)動[20-23]。

在rhGH治療前，為規(guī)避腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，所有患兒均應(yīng)詳細(xì)詢問病史、規(guī)范診治、完善各項(xiàng)檢查。無腫瘤既往史兒童，應(yīng)了解患兒是否有腫瘤家族史。如必要可實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤相關(guān)指標(biāo)，如癌胚抗原、糖鏈抗原242、甲胎蛋白、β-人絨毛膜促性腺激素等。治療前常規(guī)檢查頭顱MRI，首診后未即刻用藥的患者，或停藥后再次用藥的患者，如果間隔1年及以上，需復(fù)查頭顱MRI。在治療過程中嚴(yán)密隨訪，每3～6個(gè)月復(fù)查時(shí)，應(yīng)注意視野、視力的改變，顱內(nèi)壓升高癥狀等。目前來源于國外幾大數(shù)據(jù)庫(NCGS、KIGS、OZGROW)的治療資料顯示rhGH治療不會增加無腫瘤患者新發(fā)惡性腫瘤(如白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或顱外惡性腫瘤等)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20-23]。對患腫瘤并正接受治療的患兒，禁用rhGH治療。有腫瘤既往史的兒童，綜合考慮腫瘤惡性程度、進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，慎用rhGH治療。對腫瘤已治愈者，目前的數(shù)據(jù)未能表明rhGH治療會增加腫瘤的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。首次腫瘤為白血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤者，rhGH治療發(fā)生繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，但隨著隨訪時(shí)間的延長，因使用rhGH使繼發(fā)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的程度越來越小，對此尚有必要進(jìn)行繼續(xù)監(jiān)測。絕大多數(shù)腫瘤復(fù)發(fā)在最初2年內(nèi)，所以不提倡顱部腫瘤在放療后2年內(nèi)進(jìn)行rhGH治療，且在給予rhGH治療前以及治療過程中應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)跡象。

有研究報(bào)道應(yīng)用rhGH治療導(dǎo)致色素痣增加，但隨后更多的研究認(rèn)為rhGH治療不會導(dǎo)致色素痣的增加，不會引起皮膚癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高[26]。Turner綜合征患者的色素痣與rhGH治療療程無關(guān)。

目前關(guān)于病死率是有爭議的。目前的研究不能證實(shí)兒童期rhGH治療與成年后病死率增加有因果關(guān)系。但在治療時(shí)應(yīng)注意不要超劑量應(yīng)用rhGH治療，對于重度肥胖、不能控制的體質(zhì)量增加、胃食管反流，呼吸道保護(hù)作用差、存在呼吸系統(tǒng)問題，特別是上氣道梗阻的Prader-Willi綜合征患兒，應(yīng)慎用rhGH治療。文獻(xiàn)報(bào)道的其他不良反應(yīng)，如腎上腺皮質(zhì)功能不全、胰腺炎、男性乳腺發(fā)育等雖較少發(fā)生，但亦應(yīng)引起警惕[20-21]。

胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor 1，IGF-1)為有絲分裂促進(jìn)劑，除對正常組織有增殖效應(yīng)外，還參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，并影響腫瘤的生物學(xué)行為。因此，IGF-1可作為接受rhGH治療受試者安全性監(jiān)測的重要指標(biāo)之一。在進(jìn)行rhGH最初治療2年后，若血清IGF-1水平高于正常值范圍，特別是持續(xù)高于正常值的2.5SDS，則應(yīng)考慮減量或停藥[14]。

1.4 停藥指征

1.4.1 生長激素缺乏癥 為改善身高，生長激素缺乏癥患兒的rhGH療程宜長，可持續(xù)至身高滿意或骨骺融合[17]。

1.4.2 特發(fā)性矮身材(idiopathic short stature，ISS) 關(guān)于ISS治療的停藥指征目前有不同觀點(diǎn)：(1)治療達(dá)到近似成人身高后應(yīng)停藥，即生長速率每年<2 cm，和(或)男孩骨齡>16歲，女孩骨齡>14歲；(2)治療后身高達(dá)正常成人身高范圍內(nèi)(>-2SDS)可終止治療；(3)其他因素影響療程，如家長滿意度、經(jīng)濟(jì)原因等[16]。

1.4.3 小于胎齡兒 對rhGH治療有效的患兒不主張?jiān)谟盟?～3年即停藥，因可能出現(xiàn)生長減速而不能改善成年身高[16]。小于胎齡兒患兒生長速率每年<2 cm，可考慮停藥。

1.4.4 Turner綜合征 Turner綜合征患兒已獲得滿意身高或骨齡≥14歲、生長速率每年<2 cm，可考慮停藥[18]。

1.4.5 Prader-Willi綜合征 患兒的停藥時(shí)間具有爭議。有學(xué)者認(rèn)為Prader-Willi綜合征治療應(yīng)持續(xù)至達(dá)到或接近成人身高，但會出現(xiàn)腎上腺功能早現(xiàn)和肥胖，導(dǎo)致生長板過早融合[19]。

總之，采用rhGH治療時(shí)劑量應(yīng)個(gè)體化，嚴(yán)格掌握rhGH治療的適應(yīng)證以及各種適應(yīng)證的治療方案，熟悉在治療過程中有可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，才能保證治療的有效性及安全性，做到rhGH臨床規(guī)范應(yīng)用。同時(shí)，還應(yīng)充分考慮醫(yī)療資源的合理配置，特別是投入與效益比、獲益與風(fēng)險(xiǎn)評估，臨床醫(yī)師不宜單純以社會、家長、患者對身高的滿意度來決定治療及療程[27]。

2 其他藥物治療

2.1 蛋白同化類固醇激素 蛋白同化類固醇激素與rhGH合用可用于男性體質(zhì)性青春期發(fā)育遲緩、部分Turner綜合征的治療。有研究表明，兩種藥物合用對身高落后>-2.5SDS男性體質(zhì)性青春期發(fā)育遲緩患兒均有幫助；氧雄龍可短期增加生長速率。小劑量睪酮可短期促進(jìn)線性增長，對骨齡影響較小，不會因?qū)е鹿驱g加速而影響成年身高[2]。8歲以下Turner綜合征患兒禁用氧雄龍治療。開始應(yīng)用rhGH較晚(9～12歲以上)，或者8歲以上開始治療，但身高仍低于正常女性生長曲線的第5百分位數(shù)的Turner綜合征患兒，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可更好地促進(jìn)生長[18]。

國內(nèi)通常應(yīng)用氧雄龍<0.05 mg/(kg·d)或司坦唑醇(康力龍)0.025～0.050 mg/(kg·d)，氧雄龍治療的過程中，需監(jiān)測骨齡，應(yīng)注意潛在的不良反應(yīng)，如陰蒂肥大、男性化、葡萄糖不耐受、遠(yuǎn)期肝毒性等[2]。

2.2 芳香化酶抑制劑 芳香化酶抑制劑通過抑制雌激素產(chǎn)生，延緩骨齡進(jìn)程而有利于身高增長。有文獻(xiàn)報(bào)道男性ISS患兒應(yīng)用芳香化酶抑制劑后預(yù)測身高增加，但缺乏成年身高資料，長期應(yīng)用的有效性和安全性有待證實(shí)[28-29]。rhGH與芳香化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用2年以上可顯著延緩骨齡進(jìn)程而增加預(yù)測成年身高，但仍需遠(yuǎn)期隨訪，不推薦常規(guī)應(yīng)用。目前無證據(jù)證實(shí)該藥可用于女性ISS治療[2]。

2.3 促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin releasing hormone analogs,GnRHa)緩釋劑 ISS患兒青春期開始時(shí)，若預(yù)測身高<-2.0SDS，可考慮與GnRHa合用，GnRHa和rhGH聯(lián)合應(yīng)用3年以上可能有一定價(jià)值。但長期應(yīng)用的有效性和安全性尚有待觀察。目前不推薦常規(guī)應(yīng)用[30]。

對于青春發(fā)育(正?；蛟绨l(fā)育)開始時(shí)預(yù)測身高不足的矮小兒童，不主張單獨(dú)應(yīng)用GnRHa。單獨(dú)應(yīng)用GnRHa對ISS男孩和女孩的終身高均影響較小而不肯定。單獨(dú)應(yīng)用GnRHa治療可能短期內(nèi)對骨密度產(chǎn)生負(fù)面影響以及因青春期延遲而產(chǎn)生心理發(fā)育影響[30]。

2.4 IGF-1 在美國、日本和歐洲，IGF-1已被批準(zhǔn)用于IGF嚴(yán)重缺乏而生長激素分泌正常(對生長激素不敏感)的矮小兒童。對一些需要治療但對生長激素反應(yīng)欠佳的ISS患者，采用rhGH聯(lián)合重組人IGF-1(rhIGF-1)或rhIGF-1/IGFBP-3可能有效[31]，但尚缺乏有效性和安全性的資料，而且目前國內(nèi)無藥。

2.5 中醫(yī)藥 關(guān)于中醫(yī)藥治療矮小的報(bào)道很多，周芳等[32]認(rèn)為中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論認(rèn)為，腎藏精，主生殖發(fā)育。小兒腎常虛，在致病因素影響下易出現(xiàn)腎陰、陽失調(diào)，腎陰不足不能制陽，相火偏亢，陰虛火旺；肝經(jīng)循陰器，抵少腹，布兩脅，腎陰不足，水不涵木，則肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，沖任損傷，從而發(fā)育提前或偏早，身材矮小。治療應(yīng)予滋補(bǔ)腎陰、清瀉相火為主。故應(yīng)用知柏地黃丸聯(lián)合大補(bǔ)陰丸治療青春早期矮小女童，發(fā)現(xiàn)可減緩性發(fā)育及骨齡進(jìn)展，加用賴氨酸可促進(jìn)身高增長加速，兩者合用使預(yù)測終身高增加。文獻(xiàn)報(bào)道左歸丸和賴氨酸聯(lián)合使用，能夠促進(jìn)矮小女童骨骼發(fā)育，對提高身高有一定的作用[33-35]。有報(bào)道稱中藥、穴位及耳穴按摩治療ISS后生長速率較前明顯提高[36-40]。但是目前中醫(yī)藥治療矮小缺少科學(xué)的評價(jià)和長期的隨訪數(shù)據(jù)。

3 綜合治療

兒童矮小病患，嚴(yán)重影響了患兒生理、心理、智力、社會交往等能力，同時(shí)影響孩子未來的就業(yè)和擇偶，給他們的家庭帶來了沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此在臨床上對矮小兒童進(jìn)行治療時(shí)，除了要治療其矮小癥之外，還要和家長一起對患兒進(jìn)行心理上的輔導(dǎo)和引導(dǎo)，幫助患兒適應(yīng)其矮小身材，加強(qiáng)他們應(yīng)對壓力的能力，并采取措施減少社會對身材矮小者的偏見，必要時(shí)建議家長進(jìn)行心理治療，讓患兒心身健康成長。國外對于矮小是否嚴(yán)重影響兒童心理健康存在爭議[41-42]，目前專家共識矮小兒童可能存在壓力，但很少有真正的心理問題[29]。國內(nèi)有報(bào)道稱，矮小兒童存在自我意識低、軀體外貌評價(jià)低、有焦慮傾向及社交能力低等心理行為方面問題[43-44]，這可能與中西方文化及審美差異有關(guān)，目前尚缺乏明確的證據(jù)表明ISS會導(dǎo)致患兒的心理問題。

營養(yǎng)是生長的物質(zhì)基礎(chǔ)，均衡飲食，充分合理的營養(yǎng)，是生長發(fā)育的最根本的保證。應(yīng)該注意鈣等微量元素補(bǔ)充，以供骨生長所需。適宜的運(yùn)動對骨骺有良好的刺激，可促進(jìn)骺軟骨板之軟骨細(xì)胞的增殖和骨化，從而導(dǎo)致長骨的不斷增長促進(jìn)骨發(fā)育，自然導(dǎo)致身高的增長。王佩云等[45]對15名小學(xué)三四年級身材矮小的學(xué)生，采用運(yùn)動處方進(jìn)行半年的身高助長體育鍛煉，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動后生長激素、甲狀腺素明顯增加，男童身高平均增長3.42 cm，女童身高平均增長3.60 cm。本干預(yù)措施每天做空手跳、成長體操等彈跳、拉伸樣的全身性動作，并輔助每周使用1次生長板促進(jìn)儀，有效刺激骨骺，充分把握營養(yǎng)，改善睡眠質(zhì)量，有效促進(jìn)長骨生長[45]。

總之，對矮小患兒應(yīng)明確病因，早診斷，早治療，以便最終達(dá)到滿意的身高。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組.矮身材兒童診治指南[J].中華兒科雜志,2008,46(6):428-430.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組,《中華兒科雜志》編輯委員會,梁雁，等.基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議[J].中華兒科雜志,2013,51(6):426-432.

[3] US Food and Drug Administration．HUMATROPE?[somatropin (rDNA ORIGIN)] for injection, for Subcutaneous Use[EB/OL].(2014-08-01)[2015-05-18].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/019640s058lbl.pdf.

[4] Ayyar VS. History of growth hormone therapy[J].Indian J Endocrinol Metab，2011，15 Suppl 3:S162-165.

[5] 楊凡.“基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議”解讀[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志：電子版,2014,10(2):141-144.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組.對基因重組人生長激素在臨床應(yīng)用的建議[J].中華兒科雜志,1999,37(4):234．

[7] Keni J, Cohen P．Optimizing growth hormone dosing in children with idiopathic short stature[J]. Horm Res，2009，71 Suppl 1:70-74．

[8] 樊洪靜,熊豐,朱岷，等.中劑量重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥的療效觀察[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,37(12):1059-1062.

[9] 路軍英,王麗君,劉丹，等.中劑量重組人生長激素對特發(fā)性矮小癥的療效及安全性[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2013,8(35):161-162.

[10] Kemp SF, Kuntze J, Attie KM, et al. Efficacy and safety results of long-term growth hormone treatment of idiopathic short stature[J].J Clin Endocrinol Metab，2005，90(9):5247-5253.

[11] Cohen P, Rogol AD, Deal CL, et al. Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature:a summary of the Growth Hormone Research Society,the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society,and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop[J]. J Clin Endocrinol Metab，2008，93(11):4210-4217.

[12] Ranke MB, Lindberg A, Price DA，et al．Age at growth hormone therapy start and first-year responsiveness to growth hormone are major determinants of height outcome in idiopathic short stature[J]．Horm Res，2007，68(2):53-62．

[13] Bryant J, Baxter L, Cave CB，et al．Recombinant growth hormone for idiopathic short stature in children and adolescents[J]．Cochrane Database Syst Rev，2007，(3):CD004440．

[14] Cohen P, Rogol AD, Howard CP，et al．Insulin growth factor-based dosing of growth hormone therapy in children: a randomized, controlled study[J]．J Clin Endocrinol Metab，2007，92(7):2480-2486．

[15] Wilson TA, Rose SR, Cohen P，et al．Update of guidelines for the use of growth hormone in children: the Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee[J]．J Pediatr，2003，143(4):415-421．

[16] Clayton PE, Cianfarani S, Czernichow P，et al．Management of the child born small for gestational age through to adulthood: a consensus statement of the International Societies of Pediatric Endocrinology and the Growth Hormone Research Society[J]．J Clin Endocrinol Metab，2007，92(3):804-810．

[17] Cook DM, Yuen KC, Biller BM，et al．American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone-deficient adults and transition patients -2009 update[J]. Endocr Pract，2009，15 Suppl 2:1-29．

[18] Saenger P, Wikland KA, Conway GS，et al．Recommendations for the diagnosis and management of Turner syndrome[J]．J Clin Endocrinol Metab，2001，86(7):3061-3069．

[19] Deal CL, Tony M, Hoybye C，et al．Growth Hormone Research Society workshop summary: consensus guidelines for recombinant human growth hormone therapy in Prader-Willi syndrome[J]．J Clin Endocrinol Metab，2013，98(6):E1072-1087.

[20] Bell J, Parker KL, Swinford RD，et al．Long-term safety of recombinant human growth hormone in children[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95(1):167-177．

[21] Cutfield WS, Lindberg A, Rapaport R，et al．Safety of growth hormone treatment in children born small for gestational age: the US trial and KIGS analysis[J]. Horm Res，2006，65 Suppl 3:153-159．

[22] Karavitaki N, Warner JT, Marland A，et al．GH replacement does not increase the risk of recurrence in patients with craniopharyngioma[J].Clin Endocrinol (Oxf)，2006，64(5):556-560.

[23] Kemp SF．Growth hormone treatment of idiopathic short stature: history and demographic data from the NCGS[J]．Growth Horm IGF Res，2005，15 Suppl A:S9-12．

[24] Tanaka T, Yokoya S, Seino Y，et al. Onset of puberty and near adult height in short children born small for gestational age and treated with GH:Interim analysis of up to 10 years of treatment in Japan[J]. Clin Pediatr Endocrinol，2015，24(1):15-25.

[25] Kjellberg H，Wikland KA．A longitudinal study of craniofacial growth in idiopathic short stature and growth hormone-deficient boys treated with growth hormone[J]．Eur J Orthod，2007，29(3)：243-250．

[26] Zvulunov A, Wyatt DT, Laud PW，et al．Lack of effect of growth hormone therapy on the count and density of melanocytic naevi in children[J]．Br J Dermatol，1997，137(4):545-548．

[27] 梁雁,羅小平.高度重視重組人生長激素在兒科臨床的規(guī)范化應(yīng)用及安全性監(jiān)測[J].中華兒科雜志,2013,51(6):401-405.

[28] Mauras N, Gonzalez de Pijem L, Hsiang HY，et al．Anastrozole increases predicted adult height of short adolescent males treated with growth hormone: a randomized, placebo-controlled, multicenter trial for one to three years[J]．J Clin Endocrinol Metab，2008，93(3):823-831．

[29] Dunkel L．Update on the role of aromatase inhibitors in growth disorders[J]．Horm Res，2009，71 Suppl 1:57-63．

[30] Yanovski JA, Rose SR, Municchi G，et al．Treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone agonist in adolescents with short stature[J]．N Engl J Med，2003，348(10):908-917．

[31] 蘇喆,杜敏聯(lián).對特發(fā)性身材矮小兒童診斷和治療的共識聲明生長激素研究學(xué)會、Lawson wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會及歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會專題研討會紀(jì)要[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2009，25(1):100-102.

[32] 周芳,侯春光.知柏地黃丸加大補(bǔ)陰丸聯(lián)合賴氨酸治療青春早期矮小女童的臨床研究[J].中國中醫(yī)藥科技,2012,19(3):204-206.

[33] 李滌靜.左歸丸合西藥對青春后期矮小女童成年身高的影響觀察[J].浙江中醫(yī)雜志，2009，44(11):813.

[34] 侯春光，周芳，徐芝芳.疏肝滋腎中藥治療青春早期矮小女童的療效觀察[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31(5)：1022-1023.

[35] 王偉,杜悅新.左歸丸聯(lián)合賴氨酸治療青春后期矮小女童的療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué),2014,35(15):3269.

[36] 陳祺,宣桂琪.矮小癥的中醫(yī)辨證論治[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2005,14(17):2307-2308．

[37] 朱升朝,孫敬方,于利群，等.按摩促進(jìn)嬰幼兒生長發(fā)育的機(jī)理及實(shí)驗(yàn)研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版,2002,18(1):48-50．

[38] 施炳培,卜懷娣,季志英，等.針灸治療對腦性癱瘓及精神發(fā)育遲緩患兒生長激素水平的影響[J].中國臨床康復(fù),2004,8(30):6627．

[39] 吳玉筠,倪桂臣,呂忠禮，等.耳針與藥物對人生長激素分泌的影響[J].中國針灸,2000,20(5):264-266．

[40] 馮冰,馬麗霞,牟青慧，等.特發(fā)性矮小兒童三種中醫(yī)治療方法研究[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2014，33(29):4-5.

[41] Ross JL, Sandberg DE, Rose SR，et al. Psychological adaptation in children with idiopathic short stature treated with growth hormone or placebo[J]. J Clin Endocrinol Metab，2004，89(10):4873-4878.

[42] Noeker M. Psychological functioning in idiopathic short stature[J].Horm Res Paediatr，2011，76 Suppl 3:52-56.

[43] 舒桂華,梁琪,陶月紅，等.學(xué)齡期矮小兒童焦慮抑郁狀況及其與心理彈性的關(guān)系[J].中國學(xué)校衛(wèi)生,2012,33(4):421-422.

[44] 王榮芳,王一青,王媛，等.淄博市矮小兒童自我意識情況調(diào)查[J].中外醫(yī)療，2011,30(1):20-21.

[45] 王佩云,張一兵.矮身材兒童身高助長運(yùn)動處方的探索[J].西安體育學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，20(4):50-53.

(本文編輯：劉穎)

116012 遼寧 大連，大連市兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科

常波(1971)，女，醫(yī)學(xué)博士，教授、主任醫(yī)師。研究方向：兒童內(nèi)分泌疾病的診斷與治療，E-mail：yue0229@126.com。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.03.005

R584.2+1

A

1674-3865(2015)03-0207-06

2015-05-20)