兒童身材矮小的病因探討

孟令哲， 辛穎

矮小癥專欄

兒童身材矮小的病因探討

孟令哲， 辛穎

身材矮小是兒科臨床上的常見疾病。生長障礙原因復(fù)雜，全身性疾病、內(nèi)分泌疾病、先天遺傳代謝性疾病、骨骼畸形、不合理使用藥物等均是常見原因，其中以內(nèi)分泌疾病最為常見。其他系統(tǒng)性疾病所引起的生長障礙，常常因主要關(guān)注原發(fā)病而被忽視，使得有些病理性的身材矮小的發(fā)病率可能被低估，這些矮小的病因同樣應(yīng)得到重視。本文對(duì)正常的生長變異及病理性的身材矮小的主要病因進(jìn)行綜述，并結(jié)合近些年的研究進(jìn)行探討。

矮小癥/病因?qū)W； 生長激素； 兒童

兒童身高小于同地域同年齡同性別身高平均身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(低于第3百分位)，或每年身高增長低于4～5 cm者，稱之為身材矮小。身材矮小可因自身生長變異或疾病引起。在出生后一兩年內(nèi)發(fā)生的矮小往往由于遺傳因素引起，可表現(xiàn)為身材矮小與身體各個(gè)系統(tǒng)發(fā)育的延遲，它們通常是沒有病理性病變所造成的。而對(duì)于稍年長兒發(fā)生的矮小，常伴隨著病理性疾病。

1 正常生長變異

1.1 家族性矮小 家族性矮小癥或遺傳性矮小癥是最常見的正常變異，是因遺傳基因所引起的矮小，表現(xiàn)為生長速度正常，生長曲線和正常兒童的曲線平行，但始終是在低限。與病理性身材矮小相比，在整個(gè)生長發(fā)育過程較正常兒童生長速度減低，但是生長速度是基本平均的。與體質(zhì)性生長發(fā)育延遲的患兒相比，家族性身材矮小骨齡與年齡相符，即骨齡延遲不顯著。

家族性矮小患兒父母均矮小或父母親當(dāng)中有一個(gè)正常，另一個(gè)矮小?；純荷砀叩陀谌巳旱?個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以下，終身高在正常靶身高的低限。

1.2 體質(zhì)性生長發(fā)育延遲 體質(zhì)性發(fā)育延遲主要影響兒童時(shí)期身高，但不影響終身高。他們出生時(shí)身長是正常的，但是到3～4歲時(shí)，身高增長速度降至正常的低值(青春期前女孩每年增長4～4.5 cm，青春期前男孩每年增長3.5～4 cm)，身高處于生長曲線的第3百分位左右，除身高增長的延緩之外，還可能伴有青春發(fā)育的延遲，身高與同齡的青少年身高相比有明顯的差異，但是在青春期之后會(huì)逐漸追趕上正常身高。

相對(duì)于家族性矮小，體質(zhì)性生長發(fā)育延遲有明顯的骨齡的延遲。對(duì)于這些患兒，骨齡與身高比相對(duì)于年齡與身高比更能反映患兒生長情況。因?yàn)楣驱g的延遲，增加了患兒的增長潛能，生長的時(shí)間可長于常人，最終成年身高往往是正常的。在許多情況下，體質(zhì)性生長發(fā)育延遲的家庭的父母雙方或一方有青春發(fā)育延遲史。1.3 特發(fā)性矮小(idiopathic short stature，ISS) ISS是指在無任何內(nèi)分泌、代謝異常的情況下，身高低于同地區(qū)同年齡同性別患兒2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。ISS是一種排他性診斷，患兒表現(xiàn)身材矮小，無骨齡的延遲，且無證據(jù)表明患有潛在的全身系統(tǒng)性疾病或內(nèi)分泌及遺傳代謝性疾病(包括生長激素缺乏癥)[1]。ISS可能是正常生長的一種變異，也可能是存在目前不為人知的潛在疾病。目前ISS診斷存在爭論，有人認(rèn)為家族性身材矮小及體質(zhì)性生長發(fā)育延遲可歸納于ISS[1]。

新近研究表明，ISS可能是由于一些基因的因素所引起，比如矮小同源盒基因(SHOX)。目前有1%～4% ISS患兒可查出此基因的突變[2]。

ISS可進(jìn)行生長激素治療，但是國際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)此有嚴(yán)格的限制，如美國的標(biāo)準(zhǔn)為終身高<平均身高的-2.25SD(男孩終預(yù)測(cè)身高<160 cm，女孩終預(yù)測(cè)身高<150 cm，國內(nèi)也采用此標(biāo)準(zhǔn))。然而，ISS患兒生長激素的使用仍存在爭議。研究表明，患兒家庭的經(jīng)濟(jì)水平，消費(fèi)偏好及醫(yī)生的態(tài)度是治療決策的重要推動(dòng)因素，其比患兒的病情程度更為重要[3]。

1.4 小于胎齡兒 大多數(shù)小于胎齡兒在兩三年內(nèi)會(huì)經(jīng)歷一段追趕生長期，但身高大多在正常偏低水平(即身高略高于-2SD或第3百分位)。追趕生長在嬰兒階段表現(xiàn)為發(fā)育延遲，但在兒童期，其身高及預(yù)測(cè)身高與同齡兒相似，并可根據(jù)家族身高進(jìn)行預(yù)測(cè)。小于胎齡兒是由于胎盤因素或者母體因素引起的，這些因素(例如小子宮限制生長)相對(duì)整個(gè)生長發(fā)育周期來說是短暫的，出生之后會(huì)經(jīng)歷一段全力追趕生長階段。約有10%的小于胎齡兒，尤其是比較嚴(yán)重的小于胎齡兒，在3歲時(shí)身高仍未達(dá)到正常，則屬于病理性生長模式。

2 病理性身材矮小

研究表明幾乎所有的嚴(yán)重疾病可導(dǎo)致身材矮小[4]。在急性或慢性原發(fā)疾病過程中，由于機(jī)體對(duì)能量需求增加或者某種原因?qū)е碌臓I養(yǎng)不良(攝入減少或吸收不良)，會(huì)導(dǎo)致身材矮小的發(fā)生。生長發(fā)育也可受特殊的醫(yī)療干預(yù)所影響，如糖皮質(zhì)激素、用于注意缺陷障礙的興奮性藥物、化療藥物等[5-8]，其運(yùn)用主要是短暫的影響，但如果長期治療則有終身影響?；蛘叻派湫灾委煟鋵?dǎo)致的作用是終身性的。

2.1 營養(yǎng)不良 營養(yǎng)攝入不足或吸收不良會(huì)導(dǎo)致身材矮小和生長發(fā)育的延遲。營養(yǎng)不良可以是獨(dú)立發(fā)生的，例如因經(jīng)濟(jì)條件食物供給不足或如恐懼肥胖癥所造成的自我飲食限制[9]，也可能是由于潛在的影響機(jī)體對(duì)食物的攝入或吸收，或增加機(jī)體對(duì)能量的需求的全身性疾病所引起。營養(yǎng)不足的標(biāo)志是體質(zhì)量較身高減低明顯(對(duì)比相同身高人群)。

2.2 生長激素缺乏癥 生長激素缺乏癥通常是病理性身材矮小中所占比例最多的。國內(nèi)既往研究中，確診為身材矮小的兒童約有30%診斷為生長激素缺乏癥[10-11]，約占病理性身材矮小的70%。生長激素缺乏通常是生長激素釋放激素缺乏所引起的，也可使鞍區(qū)腫瘤(如顱咽管瘤)所引起的[12]，瘤體破壞垂體本身，同時(shí)可引起多種垂體前葉激素的缺乏。兒童生長激素缺乏癥在運(yùn)用生長激素之后療效顯著，可表現(xiàn)為明顯的追趕生長。而有些孩子在手術(shù)切除鞍區(qū)或鞍旁區(qū)腫瘤后，未經(jīng)過生長激素替代治療，但有明顯的追趕生長，此類現(xiàn)象稱為“無生長激素生長”。此類現(xiàn)象報(bào)道較少，機(jī)制不明[13-14]，生長激素缺乏癥還可由生長激素釋放激素受體突變所引起，其原因是常染色體隱性遺傳[15]。

如生長激素缺乏癥是先天獲得的，其診斷相對(duì)容易。此類兒童生后出現(xiàn)嚴(yán)重的身材矮小、生長速率減慢、骨齡延遲以及血清生長激素、胰島素樣生長因子(IGF-1)與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3(IGFBP-3)的降低[16]。除此之外還可表現(xiàn)為低血糖，黃疸延長，小陰莖以及促性腺激素的缺乏。有些生長激素缺乏癥的兒童，其身高仍在生長曲線的正常范圍內(nèi)，對(duì)此類兒童應(yīng)該長時(shí)間準(zhǔn)確的監(jiān)測(cè)身高增長。如果有證據(jù)表明有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或者其他垂體前葉激素的缺乏，都應(yīng)完善生長激素激發(fā)試驗(yàn)以及IGF-1的檢測(cè)。生長激素激發(fā)試驗(yàn)并不是絕對(duì)的，但是和生理年齡、骨齡、IGF-1及IGFBP-3的數(shù)據(jù)的結(jié)合可以成為很有價(jià)值的診斷手段。

先天性生長激素不敏感是一種非常罕見的疾病，其特點(diǎn)是高血清生長激素濃度與低血清IGF-1和IGFBP-3濃度[16]。若以上情況均符合，則稱其為Laron侏儒。

2.3 糖皮質(zhì)激素治療 由于糖皮質(zhì)激素用于多種疾病的治療，使得它成為兒童成長異常的常見原因。糖皮質(zhì)激素的過量應(yīng)用會(huì)通過幾種不同的機(jī)制抑制生長，包括影響生長激素分泌和作用，影響造骨，氮潴留及膠原形成等[17]。糖皮質(zhì)激素對(duì)生長的影響取決于運(yùn)用糖皮質(zhì)激素的類型，劑量和暴露時(shí)間。如果停用糖皮質(zhì)激素，此類兒童通常會(huì)經(jīng)歷追趕生長的過程。不同種類的糖皮質(zhì)激素對(duì)生長的影響效果類似，但影響程度不完全相同，其決于藥物對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制程度[18]。作用持續(xù)時(shí)間越長的劑型對(duì)生長的影響越大(如地塞米松>潑尼松>氫化可的松)。國外研究表明，糖皮質(zhì)激素對(duì)生長發(fā)育的影響甚至發(fā)生于生理替代劑量潑尼松3～5 mg/(m2·d)，并根據(jù)糖皮質(zhì)激素劑量的增加，影響的效果也隨之增加[19]。除此之外，長期吸入糖皮質(zhì)激素的兒童也可以發(fā)生生長障礙[20-21]，但對(duì)成年身高影響不大。而全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療即使在停止治療后，仍可對(duì)生長發(fā)育產(chǎn)生持久影響。在長達(dá)4年的對(duì)224例囊性纖維化患兒對(duì)照研究中(分為隔日口服強(qiáng)的松組與口服安慰劑組)，接受強(qiáng)的松組治療的患兒，18歲平均身高(平均停止治療6～7年)明顯低于使用安慰劑組平均身高(強(qiáng)的松組平均身高170.5 cm對(duì)比安慰劑組174.6 cm，P=0.03)[22]。這種效果在6～8歲時(shí)開始使用糖皮質(zhì)激素的男孩中更為明顯，相比之下，女孩則影響較小。

2.4 胃腸道系統(tǒng)疾病 腸道疾病也能導(dǎo)致身材矮小的發(fā)生，相對(duì)于內(nèi)分泌障礙引起的身材矮小來說，腸道疾病對(duì)體質(zhì)量的影響比對(duì)身高的影響更為顯著。有報(bào)道約50%的兒童在確診為克羅恩病的2年以前，就顯示出了生長的異常，主要表現(xiàn)為生長速度，而確診為克羅恩病后約10%的患兒可確診為身材矮小[23-24]。腸道系統(tǒng)疾病引起的身材矮小與腸道炎癥性疾病進(jìn)程、食物攝入減少、吸收不良等原因有關(guān)，除此之外還受糖皮質(zhì)激素治療的影響。還有文章報(bào)道腸道疾病對(duì)于年齡越小的兒童影響的效果越嚴(yán)重[25]。因此，生長發(fā)育障礙尤其以體質(zhì)量生長障礙為主，且有腸道癥狀的兒童，在預(yù)測(cè)和評(píng)估腸道相關(guān)疾病中可能會(huì)有重要的作用。

2.5 性早熟 性激素(女孩雌二醇和男孩睪酮)分泌增加主要可導(dǎo)致兩種后果：一是性早熟，二是加速骨骺的發(fā)育。此兩種后果可導(dǎo)致骨齡迅速增長，較生理年齡明顯提前，引起生長年限縮短。如早熟進(jìn)展未得到控制，這些孩子將因骨骺過早閉合提前停止身高增長。雖然年幼時(shí)表現(xiàn)身材高大，但成年之后身高往往低于平均水平。

性早熟主要分為中樞性性早熟與外周性性早熟，中樞性性早熟標(biāo)志性的特點(diǎn)為下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動(dòng)，表現(xiàn)為青春期提前，身高增長加速，女孩乳房發(fā)育或男孩睪丸增大[26]，垂體促性腺激素及性激素分泌增加。外周性性早熟主要由于外源攝入過多性激素、腎上腺疾病或罕見的腫瘤所引起，此外，McCune-Albright綜合征也是外周性性早熟常見的原因。

2.5 遺傳代謝性疾病 遺傳代謝性疾病對(duì)生長發(fā)育有顯著地影響。在這些疾病中，偶有會(huì)出現(xiàn)以身材矮小為首發(fā)癥狀的疾病。而一些特殊的疾病，如唐氏綜合征，也可表現(xiàn)為身材矮小，但身材不是主要的識(shí)別特征，因此這里不贅述。

Turner綜合征是女孩身材矮小的一個(gè)需要重點(diǎn)考慮因素，幾乎所有Turner綜合征的女孩都有身材矮小，且比正常平均身高預(yù)測(cè)值矮低約20 cm。此外，還可表現(xiàn)為青春期發(fā)育延遲，可能有盾狀胸、蹼頸、肘外翻、膝外翻、第四掌骨縮短和Madelung畸形(腕關(guān)節(jié)進(jìn)行性半脫位)。心血管、腎臟、內(nèi)分泌異常對(duì)于提示Turner綜合征的診斷是非常重要的，而且伴發(fā)的異?？赡苁切枰委煹?包括生長激素治療)。

SHOX基因突變是一種X染色體上的矮小同源盒基因(short stature homeboX,SHOX)突變導(dǎo)致的以身材矮小首發(fā)癥狀的一種疾病，一般女孩比男孩更嚴(yán)重。除了身材矮小，還可表現(xiàn)為短小的前臂和小腿、Madelung畸形、肘外翻、硬腭高拱與肌肉肥大(表現(xiàn)為矮小強(qiáng)壯的體型)。其骨骼的變化與Tuner綜合征相似。ISS與之相比沒有SHOX基因的突變[27]，目前國外對(duì)SHOX基因研究較多，而國內(nèi)相對(duì)較少。國外研究表明在ISS的患兒中約有1%～4%的患兒可查出SHOX基因的突變[2]。SHOX基因是在X和Y染色體擬常染色體區(qū)被發(fā)現(xiàn)的。它跟身材矮小，Tuner綜合征引起的骨發(fā)育不良，和Leri-Weill軟骨生成障礙有關(guān)[28-30]。

Prader-Wili綜合征最主要的表現(xiàn)是肥胖。且嚴(yán)重的肥胖和飲食過量通常發(fā)生在兒童早期。還可表現(xiàn)為身材矮小，性腺發(fā)育遲緩，肌張力低下等。

Noonan綜合征一種常染色體顯性遺傳性疾病，其主要表現(xiàn)的特點(diǎn)為面部輕微畸形(包括眼距過寬、眼睛向下傾斜、耳朵位置低等)，身材矮小和心臟病。心臟病最常見的是肺動(dòng)脈狹窄和肥厚性心肌病[31-32]，國外118例Noonan患者研究顯示，肺動(dòng)脈瓣發(fā)育異常為8例(7%)，其中6例明顯狹窄，110例無明顯瓣膜發(fā)育不良，但肺動(dòng)脈瓣狹窄22例(20%)[33]。其他還可表現(xiàn)為短蹼頸、漏斗胸、隱睪、智力障礙、出血、水腫[34-35]，Noonan綜合征還可合并比較嚴(yán)重的癌癥，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、急性白血病、胚胎性橫紋肌肉瘤[36-37]。

2.6 其他常見原因引起的身材矮小 幾乎所有的全身性或慢性疾病都可導(dǎo)致身材矮小，比如風(fēng)濕性疾病，兒童主要為全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，其原因可能是由于疾病相關(guān)促炎性細(xì)胞因子活化的后果，也常常是由于運(yùn)用糖皮質(zhì)激素治療所引起[38-39]。腎臟疾病也是引起生長發(fā)育障礙的常見原因，至少1/3的腎臟慢性疾病患兒可表現(xiàn)身材矮小，其最主要的原因是生長激素代謝障礙，干擾IGF-1合成。其他的原因還可能因代謝性酸中毒、鈣磷失衡、貧血等有關(guān)?；加邪┌Y的兒童在確診之前也會(huì)表現(xiàn)為生長緩慢，因?yàn)殚L期食欲差，惡心，嘔吐，代謝率增加。經(jīng)診斷之后，因化療及放療之后引起的厭食、惡心、嘔吐也可進(jìn)一步影響生長，而這些影響常常會(huì)在治療的一兩年后逐漸得到改善[40]。先天性代謝性疾病也是身材矮小的重要原因。而在獲得性代謝性疾病中，1型糖尿病是最常見的。在過去1型糖尿病是身材矮小的重要原因，因?yàn)楦哐菚?huì)導(dǎo)致熱量利用障礙[41]。然而，現(xiàn)在因?yàn)橹委煼椒ǖ母纳疲?型糖尿病導(dǎo)致的身材矮小變得不那么常見。研究表明，在1型糖尿病兒童中，IGF-1的產(chǎn)生與糖化血紅蛋白和成年身高是呈負(fù)相關(guān)的[42]。能夠良好控制血糖的患兒的生長速度與成年身高通常在正常范圍。然而血糖控制不佳的兒童糖尿病患者可能逐漸發(fā)成Mauriac綜合征(又稱為Mauriac侏儒)，其表現(xiàn)為生長速度減慢、青春期延遲、肝大和類似Cushing綜合征的特點(diǎn)。甲狀腺功能減低癥也可導(dǎo)致身材矮小，但是隨著疾病的認(rèn)識(shí)，兒童時(shí)期篩查的完善，類似病例逐漸減少。除上述病因外，骨骼發(fā)育異常也是造成矮小的重要原因。

3 展望

隨著醫(yī)療的逐漸發(fā)展，人們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)逐步提升，通過基因的相關(guān)研究(如SHOX基因)，ISS也被逐漸被分類，為進(jìn)一步研究身材矮小提供新的思維。在醫(yī)院診斷為身材矮小的兒童，大多是以矮小為原發(fā)疾病診斷的，而既往的回顧性研究中[10-11]，很少有因原發(fā)性疾病繼發(fā)身材矮小被列入研究的，國外此類報(bào)道也甚少，對(duì)于身材矮小的發(fā)病在最新的對(duì)于克羅恩病的研究中發(fā)現(xiàn)，在確診疾病的2年前患兒即表現(xiàn)出生長速度明顯減低[24]，ISS是否是其他疾病的早期表現(xiàn)研究也較少，還需今后對(duì)身材矮小的研究擴(kuò)寬思維，跟其他疾病相結(jié)合，造福于兒童，最終提高身材矮小兒童最終身高，預(yù)防其他可能的疾病，發(fā)揮積極有益的作用。

[1] Wit JM, Clayton PE, Rogol AD, et al.Idiopathic short stature: definition, epidemiology, and diagnostic evaluation[J].Growth Horm IGF Res，2008，18(2):89-110.

[2] Franklin SL, Geffner ME. Growth hormone: the expansion of available products and indications[J]. Endocrinol Metab Clin North Am，2009，38(3):587-611.

[3] Cuttler L, Marinova D, Mercer MB, et al. Patient, physician, and consumer drivers: referrals for short stature and access to specialty drugs[J]. Med Care，2009，47(8):858-865.

[4] Ranke MB. The Kabi Pharmacia International Growth Study: aetiology classification list with comments[J]. Acta Paediatr Scand Suppl, 1991;379:87-92.

[5] Swanson JM, Elliott GR, Greenhill LL, et al. Effects of stimulant medication on growth rates across 3 years in the MTA follow-up[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2007，46(8):1015-1027.

[6] Biederman J, Spencer TJ, Monuteaux MC, et al. A naturalistic 10-year prospective study of height and weight in children with attention-deficit hyperactivity disorder grown up: sex and treatment effects[J]. J Pediatr，2010，157(4):635-640.

[7] Poulton AS, Melzer E, Tait PR, et al. Growth and pubertal development of adolescent boys on stimulant medication for attention deficit hyperactivity disorder. Med J Aust，2013，198(1):29-32.

[8] Faraone SV, Biederman J, Morley CP, et al. Effect of stimulants on height and weight: a review of the literature[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2008，47(9):994-1009.

[9] Lifshitz F, Moses N. Nutritional dwarfing: growth, dieting, and fear of obesity[J]. J Am Coll Nutr，1988，7(5):367-376.

[10] 支滌靜,沈水仙,趙諸慧，等.身材矮小兒童523例病因分析[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2006，21(8):477-478.

[11] 陳瑞敏,林祥泉,房濤，等.兒童矮小617例病因分析[J].中國兒童保健雜志，2007，15(2):185-187.

[12] Gottschling S, Graf N, Meyer S, et al. Intracranial germinoma: a rare but important differential diagnosis in children with growth retardation[J].Acta Paediatr，2006，95(3):302-305.

[13] Iwayama H, Kamijo T, Ueda N. Hyperinsulinemia may promote growth without GH in children after resection of suprasellar brain tumors[J]. Endocrine，2011，40(1):130-133.

[14] Phillip M, Moran O, Lazar L.. Growth without growth hormone[J]. J Pediatr Endocrinol Metab，2002，15 Suppl 5:1267-1272.

[15] Maheshwari HG, Silverman BL, Dupuis J, et al. Phenotype and genetic analysis of a syndrome caused by an inactivating mutation in the growth hormone-releasing hormone receptor: Dwarfism of Sindh[J]. J Clin Endocrinol Metab，1998，83(11):4065-4074.

[16] Rosenfeld RG, Albertsson-Wikland K, Cassorla F, et al. Diagnostic controversy: the diagnosis of childhood growth hormone deficiency revisited[J]. J Clin Endocrinol Metab，1995，80(5):1532-1540.

[17] Allen DB. Growth suppression by glucocorticoid therapy[J]. Endocrinol Metab Clin North Am，1996，25(3):699-717.

[18] Punthakee Z, Legault L, Polychronakos C. Prednisolone in the treatment of adrenal insufficiency: a re-evaluation of relative potency[J]. J Pediatr，2003，143(3):402-405.

[19] Allen DB, Julius JR, Breen TJ, et al. Treatment of glucocorticoid-induced growth suppression with growth hormone. National Cooperative Growth Study[J]. J Clin Endocrinol Metab，1998，83(8):2824-2829.

[20] Wolthers OD, Pedersen S. Growth of asthmatic children during treatment with budesonide: a double blind trial[J]. BMJ，1991，303(6795):163-165.

[21] Doull IJ, Freezer NJ, Holgate ST. Growth of prepubertal children with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate[J]. Am J Respir Crit Care Med，1995，151(6):1715-1719.

[22] Lai HC, FitzSimmons SC, Allen DB, et al. Risk of persistent growth impairment after alternate-day prednisone treatment in children with cystic fibrosis[J]. N Engl J Med，2000，342(12):851-859.

[23] Kanof ME, Lake AM, Bayless TM. Decreased height velocity in children and adolescents before the diagnosis of Crohn's disease[J]. Gastroenterology，1988，95(6):1523-1527.

[24] Saari A, Harju S, Makitie O，et al. Systematic growth monitoring for the early detection of celiac disease in children[J]. JAMA Pediatr，2015，169(3):e1525.

[25] Hernández M, Argente J, Navarro A, et al. Growth in malnutrition related to gastrointestinal diseases: coeliac disease[J]. Horm Res，1992，38 Suppl 1:79-84.

[26] Kaplan SL, Grumbach MM. Clinical review 14: Pathophysiology and treatment of sexual precocity[J]. J Clin Endocrinol Metab，1990，71(4):785-789.

[27] Rappold G, Blum WF, Shavrikova EP, et al. Genotypes and phenotypes in children with short stature: clinical indicators of SHOX haploinsufficiency[J]. J Med Genet，2007，44(5):306-313.

[28] Binder G, Renz A, Martinez A, et al. SHOX haploinsufficiency and Leri-Weill dyschondrosteosis: prevalence and growth failure in relation to mutation,sex, and degree of wrist deformity[J]. J Clin Endocrinol Metab，2004，89(9):4403-4408.

[29] Munns CF, Berry M, Vickers D, et al. Effect of 24 months of recombinant growth hormone on height and body proportions in SHOX haploinsufficiency[J]. J Pediatr Endocrinol Metab，2003，16(7):997-1004.

[30] Munns CF, Glass IA, Flanagan S, et al. Familial growth and skeletal features associated with SHOX haploinsufficiency[J].J Pediatr Endocrinol Metab，2003，16(7):987-996.

[31] Burch M, Sharland M, Shinebourne E, et al. Cardiologic abnormalities in Noonan syndrome: phenotypic diagnosis and echocardiographic assessment of 118 patients[J]. J Am Coll Cardiol，1993，22(4):1189-1192.

[32] Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet，2001，29(4):465-468.

[33] Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, et al. Noonan syndrome[J]. Lancet，2013，381(9863):333-342.

[34] Witt DR, Hoyme HE, Zonana J, et al. Lymphedema in Noonan syndrome: clues to pathogenesis and prenatal diagnosis and review of the literature[J]. Am J Med Genet，1987，27(4):841-856.

[35] Hasle H. Malignant diseases in Noonan syndrome and related disorders[J]. Horm Res，2009，72 Suppl 2:8-14.

[36] Kratz CP, Rapisuwon S, Reed H, et al. Cancer in Noonan, Costello, cardiofaciocutaneous and LEOPARD syndromes[J]. Am J Med Genet C Semin Med Genet，2011，157C(2):83-89.

[37] Polito C, Strano CG, Olivieri AN, et al. Growth retardation in non-steroid treated juvenile rheumatoid arthritis[J]. Scand J Rheumatol，1997，26(2):99-103.

[38] Bechtold S, Roth J. Natural history of growth and body composition in juvenile idiopathic arthritis [J]. Horm Res，2009，72 Suppl 1:13-19.

[39] McSherry E, Morris RC Jr. Attainment and maintenance of normal stature with alkali therapy in infants and children with classic renal tubularacidosis[J]. J Clin Invest，1978，61(2):509-527.

[40] Nandagopal R, Laverdière C, Mulrooney D, et al. Endocrine late effects of childhood cancer therapy: a report from the Children's Oncology Group[J]. Horm Res，2008，69(2):65-74.

[41] Mauras N, Merimee T, Rogol AD. Function of the growth hormone-insulin-like growth factor I axis in the profoundly growth-retarded diabetic child:evidence for defective target organ responsiveness in the Mauriac syndrome[J]. Metabolism，1991，40(10):1106-1111.

[42] Bonfig W, Kapellen T, Dost A, et al. Growth in children and adolescents with type 1 diabetes[J]. J Pediatr，2012，160(6):900-903.

(本文編輯：劉穎)

110004 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒內(nèi)分泌科

孟令哲(1991-)，男，中國醫(yī)科大學(xué)2009級(jí)碩士研究生在讀。研究方向：小兒內(nèi)分泌疾病的診治。

辛穎，110004 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒內(nèi)分泌科。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.03.004

R584.2+1

A

1674-3865(2015)03-0203-05

2015-05-18)