兒童特發(fā)性矮小的診治進(jìn)展

倪佳， 辛穎

矮小癥專(zhuān)欄

兒童特發(fā)性矮小的診治進(jìn)展

倪佳， 辛穎

特發(fā)性矮小是兒童矮小中較為常見(jiàn)的病因，但由于其病因復(fù)雜、目前又缺乏相關(guān)診斷技術(shù)等原因，仍有相當(dāng)部分病因及發(fā)病機(jī)制不明確，所以迄今仍無(wú)統(tǒng)一而有效的治療方案。近年來(lái)隨著臨床和科研工作的不斷深入，已有一些新的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)就特發(fā)性矮小的病因、診療等最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

矮小癥； 基因； 胰島素樣生長(zhǎng)因子; 兒童

特發(fā)性矮小(idiopathic short stature，ISS)是一種暫時(shí)尚無(wú)明確原因的矮身材，可能是一種多基因疾病，臨床上無(wú)生長(zhǎng)激素缺乏和明顯的進(jìn)行性病理改變。ISS是兒童矮小常見(jiàn)病因之一，其發(fā)病率在身高低于第3百分位的矮小兒童中，約占20%左右，而生長(zhǎng)激素缺乏只占1%左右[1]。

1 ISS的定義

對(duì)ISS的定義尚不十分統(tǒng)一，目前最廣泛采用的是：身高低于同種族、同性別、同年齡兒正常參考值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上或第3百分位[2]，且無(wú)慢性系統(tǒng)性疾病、內(nèi)分泌性疾病、營(yíng)養(yǎng)性疾病、骨骼疾病或染色體異常等[3-4]，并在臨床上已排除生長(zhǎng)激素缺乏癥。ISS患兒一般出生體質(zhì)量和身長(zhǎng)均在正常范圍，但生長(zhǎng)速度緩慢，且外周血生長(zhǎng)激素激發(fā)峰值>10 μg /L。

2 ISS的分類(lèi)

ISS根據(jù)生長(zhǎng)指標(biāo)可分為家族性矮小和非家族性矮小。家族性矮小是因遺傳基因所引起的矮小，表現(xiàn)為生長(zhǎng)速度正常，生長(zhǎng)曲線(xiàn)和正常兒童的曲線(xiàn)平行，但始終是在低限，但在家族的靶身高范圍內(nèi)；非家族性矮小是指身高矮于正常人群和家族的靶身高范圍。

ISS根據(jù)發(fā)育成熟度，可分為有無(wú)骨齡延遲和有無(wú)青春發(fā)育延遲。此種分類(lèi)有助于預(yù)測(cè)成年后的身高，發(fā)育延遲的ISS患兒成年后身材會(huì)相對(duì)較高。

3 ISS的病因

雖然ISS的發(fā)病原因仍不十分明確，但隨著近年來(lái)分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，科研人員進(jìn)行了大量的有關(guān)相關(guān)基因和生長(zhǎng)激素釋放激素-生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子(GHRH-GH-IGF-1)內(nèi)分泌軸等的研究，并發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因的突變、基因的核苷酸多態(tài)性和自身免疫機(jī)制等都與ISS的發(fā)病密切相關(guān)[5-9]。

3.1 生長(zhǎng)激素受體(growth hormone receptor，GHR)基因 GHR基因是第一個(gè)證明與生長(zhǎng)有關(guān)的基因，也是目前研究報(bào)道最多的基因。GHR基因突變會(huì)導(dǎo)致部分生長(zhǎng)激素不敏感，這是ISS的重要原因。因?yàn)?個(gè)GHR分子與1個(gè)生長(zhǎng)激素分子結(jié)合后會(huì)形成二聚體，保證了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的順利傳導(dǎo)。GHR基因突變阻礙了生長(zhǎng)激素和GHR的順利結(jié)合，引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，導(dǎo)致生長(zhǎng)激素不能完全發(fā)揮作用，引起生長(zhǎng)落后。目前發(fā)現(xiàn)的GHR基因的突變已有30余種，在完全生長(zhǎng)激素不敏感綜合征患兒中，基因突變?yōu)榧兒闲秃蛷?fù)雜雜合型，導(dǎo)致的身材矮小比較明顯，且部分患兒可能伴有半側(cè)面部發(fā)育不良、肥胖、鼻梁塌陷等特殊的外觀表現(xiàn)。但I(xiàn)SS人群中主要是非典型損傷、雜合型突變，GHR基因突變主要涉及到編碼胞外區(qū)域，導(dǎo)致功能及表達(dá)部分缺失，致使生長(zhǎng)激素部分不敏感，臨床無(wú)明顯的特殊外觀表現(xiàn)[10-12]。

3.2 矮小同源盒基因(SHOX基因) SHOX基因位于X、Y的擬染色體區(qū)域，X染色體短臂的缺失和小Yp缺失均與身材矮小有關(guān)，研究表明SHOX基因突變與ISS、Turner綜合征和大多數(shù)Leri-Weill綜合征的身材矮小等密切相關(guān)[13-15]。SHOX基因表達(dá)主要在四肢骨，與骨骼生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和凋亡有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)ISS患兒中2%～5%存在SHOX基因單倍體劑量不足[10]。Chen等[16]研究發(fā)現(xiàn)，26%的假常染色體區(qū)域微缺失發(fā)生在SHOX基因的增強(qiáng)子區(qū)域，可見(jiàn)SHOX基因的增強(qiáng)子微缺失也是ISS的常見(jiàn)病因。

3.3 對(duì)酸敏感亞單位(acid-labile subunit,ALS)突變 ALS基因編碼血清糖蛋白，與胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor 1，IGF-1)和IGF結(jié)合蛋白結(jié)合形成三聚體，該三聚體能夠在延長(zhǎng)IGF-1半壽期等方面有重要作用。ALS基因突變會(huì)降低血清IGF-1和IGF結(jié)合蛋白的水平，從而導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育落后、骨齡延遲等。有研究發(fā)現(xiàn)，ALS基因雜合子缺陷在ISS患兒中檢出率為9.6%～10.1%[17]。

3.4 利鈉肽受體B(NPR2)基因突變 NPR2基因編碼NPR2，C型利尿肽通過(guò)與NPR2結(jié)合，對(duì)骨骼生長(zhǎng)發(fā)育起重要作用。Olney等[18]研究發(fā)現(xiàn)，NPR2基因純合子突變的患兒身材明顯矮小，NPR2基因雜合子突變攜帶者身高比非攜帶者低，NPR2基因突變?cè)贗SS患兒中檢出率為4.3%。

3.5 基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP) SNP主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類(lèi)可遺傳的變異中最常見(jiàn)的一種，占所有已知多態(tài)性的90%以上。SNP所表現(xiàn)的多態(tài)性只涉及到單個(gè)堿基的變異，包括單個(gè)堿基的轉(zhuǎn)換、單堿基的插入和缺失，轉(zhuǎn)換是其中最為常見(jiàn)的現(xiàn)象。目前，SNP已是對(duì)多基因疾病進(jìn)行病因分析的首選研究方法。近年國(guó)內(nèi)學(xué)者也開(kāi)始在對(duì)SNP進(jìn)行了大量的研究。于意等[19]對(duì)GHR單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)GHR基因rs6182、rs4410646、rs10044169可能與ISS遺傳易感性有關(guān)。黃慧等[20-21]通過(guò)對(duì)715例ISS患兒(正常對(duì)照組為572例體檢人群)IGF-1受體基因核苷酸多態(tài)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)IGF-1受體基因位點(diǎn)rs1976667、rs2684788位點(diǎn)可能與不同性別ISS的遺傳易感性有關(guān)。

3.6 ISS與自身免疫 近年有研究顯示自身免疫機(jī)制也可能是ISS的原因之一。De Bellis等[22]對(duì)ISS患兒研究發(fā)現(xiàn)，患兒血清內(nèi)存在直接作用于生長(zhǎng)激素分泌細(xì)胞的抗垂體抗體。Interferonα/β/γ、白細(xì)胞介素等多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子均能激活JAK/STAT信號(hào)通路(生長(zhǎng)激素與受體結(jié)合后能夠啟動(dòng)JAK/STAT信號(hào)通路，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖)，并可能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)此信號(hào)通路從而誘發(fā)ISS。國(guó)外另一項(xiàng)關(guān)于ISS患兒的研究，發(fā)現(xiàn)IFN-γ的誘導(dǎo)因子CXCL9、FCGR1A/CD64基因的表達(dá)明顯上調(diào)[23]。IFN-γ和IFI16、血IFN-γ增高。以上均提示自身免疫機(jī)制可能與ISS的發(fā)病有關(guān)，這為ISS的病因提供了一個(gè)新視點(diǎn)。

4 ISS的診斷

ISS的診斷通常是在經(jīng)目前的方法排除了其他矮小原因的基礎(chǔ)上做出的，確立診斷的最基本條件是必須排除。同時(shí)需要結(jié)合病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、分子生物學(xué)檢測(cè)等以排除某些由已知疾病引起的生長(zhǎng)發(fā)育落后以及病理性矮小。

目前，一般認(rèn)為符合下列條件即可診斷ISS：(1)身高低于同性別、同年齡、同地區(qū)、同種族正常參考值平均數(shù)減2SD；(2)出生時(shí)身高和體質(zhì)量正常，且身材勻稱(chēng)；(3)無(wú)明顯的慢性器質(zhì)性疾病(肝、腎、心、肺、內(nèi)分泌代謝病和骨骼發(fā)育障礙)；(4)無(wú)明顯和嚴(yán)重的情感障礙，攝食正常；(5)染色體檢查正常；(6)生長(zhǎng)速率稍慢或正常；(7)2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)的生長(zhǎng)激素峰值≥10 μg/L和正常的IGF-1濃度。

相信今后隨著科學(xué)技術(shù)的不斷改善進(jìn)步，特別是分子生物學(xué)基因檢測(cè)的深入開(kāi)展，更多的ISS患兒可能會(huì)被明確病因，而不再“特發(fā)性”[24]。

5 ISS的治療

由于目前ISS病因尚不十分明確，所以至今仍無(wú)統(tǒng)一有效的治療方案。目前ISS的臨床治療主要涉及重組人生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone,rhGH)、促性腺激素釋放激素類(lèi)似物(gonadotropin releasing hormone analogs,GnRHa)及芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor,AI)等。

5.1 rhGH

5.1.1 劑量及效果 目前，雖然長(zhǎng)期應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療ISS可提高最終身高已成為大多數(shù)臨床醫(yī)師的共識(shí)，但有關(guān)生長(zhǎng)激素治療的有效性和安全性仍有爭(zhēng)議[25-27]。

2003年7月美國(guó)食品和藥物管理局核準(zhǔn)生長(zhǎng)激素用于ISS的治療，推薦治療劑量為每周0.3～0.37 mg/kg。2008年5月美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)rhGH治療ISS的最高劑量為每周0.47 mg/kg[3]。2008年中國(guó)《矮身材兒童診治指南》推薦劑量為每周0.35～0.46 mg/kg[28]。國(guó)外多項(xiàng)研究顯示，rhGH能有效的增加ISS患兒的最終成人身高，并發(fā)現(xiàn)rhGH治療反應(yīng)呈明顯的劑量依賴(lài)性(大劑量?jī)?yōu)于小劑量)，且個(gè)體差異性大[29-31]。所以ISS需要個(gè)體化治療，治療方案應(yīng)參考藥物的生物利用度及機(jī)體對(duì)rhGH的應(yīng)答敏感性等方面。研究結(jié)果顯示，ISS患兒rhGH治療4～7年，終身高改善約3.5～7.5 cm，較大劑量，較早治療對(duì)身高改善越好[32-34]。

5.1.2 安全性 由于生長(zhǎng)激素-IGFs內(nèi)分泌軸在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和抗凋亡中具有重要作用，因而引發(fā)臨床對(duì)應(yīng)用rhGH安全性的關(guān)注。根據(jù)國(guó)外多個(gè)大數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)資料顯示，不良反應(yīng)報(bào)道較少。許多臨床試驗(yàn)對(duì)rhGH可能引起的一些風(fēng)險(xiǎn)(糖耐量異常、心血管改變、甲狀腺功能減退、白血病及其他惡性腫瘤等)進(jìn)行了長(zhǎng)期、大樣本的觀察，均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[35]。Quigley等[36]對(duì)276例使用生長(zhǎng)激素治療的ISS患兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病發(fā)生率與已報(bào)道的正常人群發(fā)病率[37]相接近，其中2例在治療過(guò)程中發(fā)生輕度的糖代謝異常，但停止治療后，很快恢復(fù)正常。Kemp等[38]報(bào)道了北美國(guó)家生長(zhǎng)研究合作組對(duì)8 018例ISS患兒應(yīng)用rhGH治療的安全性分析，也未發(fā)現(xiàn)任何新的不良反應(yīng)，并觀察到一些較嚴(yán)重的不良事件(如burkitt淋巴瘤、1型糖尿病和癲癇樣抽搐等)的發(fā)生率與普通人群中該疾病的發(fā)生率相比無(wú)明顯增加。

5.2 AI AI主要通過(guò)抑制芳香化酶將雄烯二酮、睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮、雌二醇從而延緩骨骺最終融合，達(dá)到促線(xiàn)性生長(zhǎng)的目的[39]。理論上AI單用或與生長(zhǎng)激素聯(lián)用均可治療男童ISS，并有研究發(fā)現(xiàn)AI可增加ISS男童的預(yù)測(cè)成年身高[3,40]。另有研究提示部分ISS患兒應(yīng)用來(lái)曲唑治療可發(fā)生脊柱畸形[41]。因目前缺乏大樣本、長(zhǎng)期的臨床研究，AI治療ISS患兒的有效性和安全性還有待證實(shí)。

5.3 GnRHa GnRHa目前主要用于青春發(fā)育期的ISS患兒的治療，GnRHa可抑制第二性征的發(fā)育，延緩骨齡進(jìn)展，從而維持身高增長(zhǎng)潛力，達(dá)到提高最終身高的目的。但鑒于單用GnRHa對(duì)成年身高的改善作用有限且差異很大并與用藥時(shí)間呈正相關(guān)，所以通常不推薦單獨(dú)應(yīng)用GnRHa治療ISS。有研究發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)激素和GnRHa的聯(lián)合治療可以提高ISS患兒的最終成年身高，但由于聯(lián)合治療的費(fèi)用較高，目前又缺乏有說(shuō)服力的臨床研究，所以目前不作為推薦治療方案[42]。

5.4 雄性激素 睪酮是治療有青春發(fā)育延遲和骨齡延遲男童，比較合適的方案。氧甲氫龍已被批準(zhǔn)用于治療青春發(fā)育延遲?？诜盟幏奖?，但其雄激素樣活性弱且可能會(huì)有遠(yuǎn)期肝毒性的危險(xiǎn)[42]。雄性激素的治療意義和副反應(yīng)還有待進(jìn)一步臨床研究。5.5 IGF-1 美國(guó)、日本和歐洲都已經(jīng)批準(zhǔn)了IGF-1用于治療非生長(zhǎng)激素缺乏的有嚴(yán)重IGF-1缺乏的患者[43]。由此推斷，IGF-1也同樣能夠用于對(duì)生長(zhǎng)激素反應(yīng)差且IGF-1水平低的ISS患兒。對(duì)于低水平IGF-1的ISS患兒，治療效果明顯；但在IGF-1水平為正常低限的ISS患兒，還缺乏生長(zhǎng)激素治療與IGF-1聯(lián)用其他藥物治療療效的比較研究[36]。

綜上，ISS是矮小患兒的常見(jiàn)原因，雖然至今ISS的有些病因仍不明確，但今后隨著診斷技術(shù)的不斷發(fā)展、臨床研究的不斷深入，越來(lái)越多ISS將不再是“特發(fā)性”。 由于ISS病因的多樣性和臨床結(jié)果的多變性，在治療前、治療中都需要與家屬的密切溝通[44]。治療過(guò)程中需要評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)并持續(xù)評(píng)價(jià)治療的有效性和安全性。

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(本文編輯：劉穎)

110032 沈陽(yáng)，沈陽(yáng)市婦女兒童保健中心兒童保健科(倪佳)；110004 沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒內(nèi)分泌科(辛穎)

倪佳(1985-)，女，主治醫(yī)師。研究方向：兒童內(nèi)分泌疾病的診斷與治療。

辛穎，110004 沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒內(nèi)分泌科。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.03.003

R584.2+1

A

1674-3865(2015)03-0199-04

2015-04-10)