小于胎齡兒及其生長(zhǎng)激素治療

廖新

矮小癥專欄

小于胎齡兒及其生長(zhǎng)激素治療

廖新

小于胎齡兒患非胰島素依賴性糖尿病、脂代謝疾病以及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高，其圍生期病死率以及出生后直至成人期的代謝性疾病發(fā)病率均明顯高于適于胎齡兒。約10%左右的小于胎齡兒不能完成生長(zhǎng)追趕，導(dǎo)致最終身材矮小。合理應(yīng)用(適宜的時(shí)機(jī)及合適的劑量)重組人生長(zhǎng)激素治療小于胎齡兒可顯著提高兒童身高，但在應(yīng)用中要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，高度重視其不良反應(yīng)，結(jié)合小于胎齡兒本身的生理特點(diǎn)，處方前要提示治療風(fēng)險(xiǎn)，要評(píng)估其糖代謝狀況，規(guī)范用藥，同時(shí)定期隨訪非常重要。

矮小癥； 嬰兒，小于胎齡的； 重組人生長(zhǎng)激素

小于胎齡(small for gestational age，SGA)兒是指出生體質(zhì)量或身長(zhǎng)低于同胎齡、同性別正常兒平均體質(zhì)量或身長(zhǎng)的第10百分位或2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(-2SD)以下的新生兒[1]。SGA兒的發(fā)生率不同國(guó)家間差異較大，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道為8%～26%[2-4]；中國(guó)發(fā)生率為6.61%，其中早產(chǎn)兒中SGA發(fā)生率(13.10%)高于足月兒(6.05%)[5]。隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的發(fā)展，SGA兒的病死率有所降低，但隨之而來(lái)的問(wèn)題是神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥、成人期的代謝性疾病發(fā)病率的增加。所以，越來(lái)越多的學(xué)者更加關(guān)注SGA生存質(zhì)量問(wèn)題，如成年期身高及疾病等。

1 SGA兒生理特點(diǎn)

關(guān)于健康與疾病起源的研究認(rèn)為，除了基因遺傳和成人期的生活方式外，生命早期的環(huán)境因素也會(huì)影響某些成人期慢性疾病的發(fā)生。對(duì)于SGA來(lái)說(shuō)，胎兒在宮內(nèi)遇到不利的生長(zhǎng)環(huán)境，改變了其發(fā)育軌道，尤其降低生長(zhǎng)速度來(lái)適應(yīng)環(huán)境，這種改變是永久性的，也導(dǎo)致SGA患成人期的一些慢性疾病危險(xiǎn)增加。近幾年流行病學(xué)研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果均提示，由于宮內(nèi)環(huán)境改變導(dǎo)致的SGA兒患非胰島素依賴性糖尿病、脂代謝疾病以及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高于適于胎齡(appropriate for gestation age，AGA)兒[6]。SGA圍生期病死率以及出生后直至成人期的代謝性疾病發(fā)病率均明顯高于AGA兒。胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，胎兒在宮內(nèi)的生長(zhǎng)發(fā)育受母親自身的基本情況(多產(chǎn)、年齡、種族)、孕期的合并癥、胎盤運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能力、胎兒自身分泌的生長(zhǎng)因子等因素的綜合作用。目前認(rèn)為，宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良的胎兒將首先保證重要器官的發(fā)育，如心臟及大腦等器官的發(fā)育，而胰腺獲得營(yíng)養(yǎng)可能會(huì)相對(duì)不足，導(dǎo)致胰島發(fā)育受損。Somm等[7]構(gòu)建SGA動(dòng)物模型結(jié)果顯示，SGA新生大鼠胰腺內(nèi)分泌相關(guān)基因表達(dá)下降，外分泌相關(guān)基因表達(dá)增多，提示宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良影響胰腺發(fā)育。嚴(yán)重宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)受限的胎兒表現(xiàn)出血糖耐受下降和血糖穩(wěn)態(tài)破壞，提示血糖受損可能與胰島功能不良有關(guān)。關(guān)于SGA兒胰島素水平研究結(jié)論不一：一部分有關(guān)SGA兒胰島功能受損的報(bào)道認(rèn)為，SGA兒在出現(xiàn)胰島素抵抗之前即表現(xiàn)為胰島素分泌不足，表現(xiàn)為血糖穩(wěn)態(tài)受損，相比于正常出生體質(zhì)量青年，低出生體質(zhì)量青年胰島素分泌水平降低約30%[8]。另有研究者認(rèn)為，SGA兒幼年期胰島素呈高分泌狀態(tài)，而血糖穩(wěn)態(tài)受損的原因可能與胰島素抵抗個(gè)體需要維持更高的胰島素分泌水平有關(guān)[9]。約80% SGA在6個(gè)月時(shí)生長(zhǎng)達(dá)到正常范圍，絕大多數(shù)在2歲內(nèi)完成生長(zhǎng)追趕，早產(chǎn)兒中的SGA可能會(huì)延遲到4歲完成追趕生長(zhǎng)。關(guān)于生長(zhǎng)追趕的原因Iniguez等[10]研究發(fā)現(xiàn)，SGA新生兒胎盤中胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin like growth facter-1，IGF-1)及其受體水平高于AGA新生兒，盡管存在宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩，大部分SGA新生兒生后具有生長(zhǎng)追趕趨勢(shì)，其血清高IGF-1水平可能是影響代謝的重要因素。

2 重組人生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone，rhGH)在SGA兒童中的應(yīng)用

約10%左右的SGA不能完成生長(zhǎng)追趕，最終身高低于其基因所決定高度，而導(dǎo)致最終身材矮小[6]。SGA兒成年后發(fā)生身材矮小的危險(xiǎn)性是AGA兒的5～7倍[11]。近年來(lái)，SGA兒生后生長(zhǎng)發(fā)育滯后的問(wèn)題受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者高度重視。對(duì)于部分不能實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)追趕的SGA兒童，2001年7月，美國(guó)食品和藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)rhGH在SGA上應(yīng)用[12]，歐洲藥品管理局于2003年3月批準(zhǔn)rhGH在SGA上應(yīng)用。大多數(shù)國(guó)家SGA應(yīng)用rhGH的指征是3歲以后身高SDS≤-2.5或-2.0，也有一些國(guó)家年齡界定為4歲以后。生長(zhǎng)激素是垂體前葉分泌的一種單鏈肽類激素，受下丘腦神經(jīng)元所分泌的生長(zhǎng)激素釋放激素和生長(zhǎng)抑素的調(diào)控，呈脈沖式釋放。生長(zhǎng)激素可以直接對(duì)靶細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)，也可由其他激素介導(dǎo)，其中起重要作用的是IGF-1，生長(zhǎng)激素作用于肝臟增加IGF-1的合成和釋放，從而刺激軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的分化和增殖，生長(zhǎng)激素同時(shí)還增加肌肉和其他組織對(duì)氨基酸的攝取和促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。生長(zhǎng)激素能刺激胰島β細(xì)胞增殖、分化，通過(guò)增加β細(xì)胞數(shù)量進(jìn)一步促進(jìn)胰島素合成和分泌[13]，參與和維持正常的胰島素敏感性和血糖動(dòng)態(tài)平衡的作用。生長(zhǎng)激素-IGF軸是生長(zhǎng)激素發(fā)揮生理效應(yīng)的重要環(huán)節(jié)，不僅調(diào)節(jié)骨骼生長(zhǎng)，還能調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育和物質(zhì)代謝。對(duì)于部分未能實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)追趕的SGA兒童，應(yīng)用生長(zhǎng)激素是防止成年矮身材的重要治療手段。研究表明，SGA兒早期應(yīng)用GH后的追趕生長(zhǎng)可能對(duì)機(jī)體各項(xiàng)代謝參數(shù)均有益，生長(zhǎng)激素治療的SGA兒童通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔檬蛊湮该陔摹⑹菟厮浇档?，從而調(diào)整食物攝入和能量組成，改善機(jī)體長(zhǎng)期代謝水平[14]。

3 rhGH治療SGA的時(shí)機(jī)及劑量

Saenger等[15]研究指出對(duì)未出現(xiàn)追趕生長(zhǎng)的SGA兒在青春期前越早接受rhGH治療，干骺端生長(zhǎng)激素-IGF軸的變化越敏感，效果越顯著。而在青春期進(jìn)行大劑量rhGH治療的SGA兒，卻并未出現(xiàn)明顯的身材增長(zhǎng)[16]，提示rhGH治療追趕生長(zhǎng)失敗的SGA患兒需把握最佳的治療時(shí)機(jī)，認(rèn)為幼兒期以后至青春前期為最佳治療窗口。rhGH的劑量因不同病因而異，應(yīng)依據(jù)體質(zhì)量的變化調(diào)整劑量，從而達(dá)到個(gè)體化治療的需要，美國(guó)FDA推薦的rhGH最佳劑量為0.2 IU/(kg·d)，治療時(shí)間為2～6年[17]。中國(guó)矮身材兒童治療指南對(duì)rhGH的推薦劑量為(0.15～0.20)IU/(kg·d)[18]。臨床也應(yīng)依據(jù)治療的反應(yīng)和IGF-1水平調(diào)整用量。文獻(xiàn)報(bào)道，根據(jù)血清IGF-1來(lái)調(diào)整rhGH劑量是可行的，盡可能維持IGF-1在1SD～2SD，這樣既能保證療效，又能避免潛在的風(fēng)險(xiǎn)[19]。因IGF-1既是生長(zhǎng)激素依賴的生長(zhǎng)因子，又具有促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂及抑制細(xì)胞凋亡的作用，IGF-1越高，治療的反應(yīng)越好，但高水平的IGF-1可能與前列腺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[20]。IGFBP-3作用相反，它起到促進(jìn)細(xì)胞的凋亡作用，故文獻(xiàn)報(bào)道IGF-1/IGFBP-3比值可作為監(jiān)測(cè)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要指標(biāo)[21]。雖然尚無(wú)明確證據(jù)表明rhGH治療中IGF-1過(guò)高與腫瘤發(fā)生相關(guān)，但維持IGF-1在合適的水平比較恰當(dāng)?？傊瑀hGH劑量的調(diào)整應(yīng)該根據(jù)患兒情況實(shí)現(xiàn)個(gè)體化，既能保證有較好的治療效果，又無(wú)明顯不良反應(yīng)。

4 rhGH的安全性及對(duì)SGA兒機(jī)體代謝的影響

rhGH作為一種外源性激素干預(yù)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，人們?cè)陉P(guān)注它的治療效果的同時(shí)，也在時(shí)刻關(guān)注著它的不良反應(yīng)。美國(guó)國(guó)家生長(zhǎng)協(xié)作研究對(duì)1985～2006年間使用rhGH治療兒童患者54 996例進(jìn)行了安全性分析[22]，多數(shù)不良事件為治療期間偶然發(fā)生的事件：上呼吸道感染、頭痛、中耳炎、病毒感染、骨質(zhì)、驚厥等。嚴(yán)重不良事件發(fā)生率2.83%，與rhGH有關(guān)的不良反應(yīng)包括腫瘤、糖尿病、腎上腺功能不全、脊柱側(cè)凸、胰腺炎、股骨頭骨骺滑脫癥、顱高壓等，但發(fā)生率均不高，總的來(lái)說(shuō)，rhGH的安全性良好。其中共有49例患者發(fā)生二次腫瘤，其中37例因第一次的腫瘤接受放療，認(rèn)為應(yīng)用rhGH增加了罹患二次腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。因此有惡性腫瘤病史的患兒，尤其是曾接受放療患者，不宜接受rhGH治療。對(duì)于無(wú)特殊危險(xiǎn)因素的患者，rhGH治療不增加新發(fā)腫瘤和復(fù)發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。該項(xiàng)研究中患各型糖尿病的發(fā)生率與一般人群比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但rhGH治療可增加胰島素抵抗、降低細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性、降低葡萄糖利用率，雖然通常是短暫、可逆并可為胰島素水平增高所代償，但仍應(yīng)注意監(jiān)測(cè)，長(zhǎng)期使用可使血糖升高[23]，但少有超過(guò)6.1 mmol/L。應(yīng)用rhGH治療后IGF-1、IGFBP-3與基礎(chǔ)值相比有明顯上升，說(shuō)明使用rhGH后生長(zhǎng)旺盛，但要注意IGF-1、IGFBP-3的值要在該年齡段的參考范圍內(nèi)。治療過(guò)程中有部分患者會(huì)出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能低下，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充甲狀腺素片，監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，以期達(dá)到更好的治療效果。

針對(duì)rhGH的安全性問(wèn)題，所有處方醫(yī)生在臨床實(shí)踐中必須嚴(yán)格掌握rhGH治療的適應(yīng)證以及各種適應(yīng)證的治療方案[24]，不應(yīng)超劑量使用rhGH，治療期間要注意監(jiān)測(cè)糖代謝、甲狀腺功能、肝腎功能、血常規(guī)、IGF-1、IGFBP-3等指標(biāo)，并注意排查心血管疾??；熟悉治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，保證治療的有效性和安全性。由于rhGH可以降低細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，降低葡萄糖利用率，長(zhǎng)期使用可使血糖升高，而SGA兒童成年后本身就易患胰島素抵抗和非胰島素依賴性糖尿病。因此，對(duì)應(yīng)用rhGH的此種不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)給予足夠重視，以免增加SGA患成年期疾病的危險(xiǎn)。對(duì)這部分高危人群，處方前要向患者闡明rhGH治療的益處和治療的需求[25]，同時(shí)要在處方前注重提示治療風(fēng)險(xiǎn)。要評(píng)估他們的糖代謝狀況，包括檢測(cè)糖化血紅蛋白、空腹血糖和胰島素水平，同時(shí)定期隨訪非常重要。但近年來(lái)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，生長(zhǎng)激素治療后，SGA大鼠胰島素水平上升，并沒(méi)有增加胰島素抵抗，與未治療的SGA大鼠相比，胰島素抵抗發(fā)生率更低[26]，但其中的分子調(diào)控機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步深入研究。一項(xiàng)歐洲針對(duì)SGA兒持續(xù)矮身材的多中心研究發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)激素治療并不與新的或是未知的不良事件相關(guān)，IGF-1、IGFBP-3水平的增加與rhGH呈劑量依賴關(guān)系，空腹血糖、胰島素水平在停止rhGH治療后是可逆的，而且患者出現(xiàn)的糖耐量異常是短暫的[27]。SGA兒童在以后的生活中患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)可能比健康的同齡兒童要高，但Sas等[28]研究表明，與成人的生長(zhǎng)激素的過(guò)度分泌不同，兒童時(shí)期接受rhGH治療不會(huì)對(duì)高血壓、血脂產(chǎn)生不利影響，至少是在6年間，rhGH對(duì)這些指標(biāo)的影響是正向的。Labarta等[29]的研究表明，經(jīng)過(guò)15年的觀察，rhGH治療后達(dá)到正常身高后停藥的SGA矮小癥兒童絕大多數(shù)能達(dá)到成年身高標(biāo)準(zhǔn)，并滿足他們的目標(biāo)高度，而未予治療的對(duì)照組SGA矮小癥兒童成年身高處于均值到-2SDS的區(qū)間范圍，出現(xiàn)向心性肥胖、胰島素抵抗、代謝性疾病等風(fēng)險(xiǎn)較治療組高，且青春期啟動(dòng)年齡較治療組早，如女童月經(jīng)初潮早等情況多見(jiàn)。綜上所述，rhGH的適應(yīng)證在不斷擴(kuò)大，得到臨床越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。總體上應(yīng)用rhGH治療SGA是安全有效的，但在未來(lái)的臨床工作中仍需對(duì)rhGH治療遠(yuǎn)期效益及不良反應(yīng)深入分析，使其應(yīng)用更加規(guī)范、安全、有效。

[1] 顏純，王慕逖．小兒內(nèi)分泌學(xué)[M]．2版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：59-61．

[2] Bano R, Mushtaq A, Adhi M，et al. Incidence and outcome of small for gestational age foetuses: an experience from a secondary care hospital[J]．J Pak Med Assoc，2013，63(11):1422-1424．

[3] Eiríksdóttir VH, Asgeirsdóttir TL, Bjarnadóttir RI，et al. Low birth weight, small for gestational age and preterm births before and after the economic collapse in Iceland: apopulation based cohort study[J]．PLoS One，2013，8(12):e80499．

[4] Saenger P, Czernichow P, Hughes I，et al. Small for gestational age: short stature and beyond[J]．Endocr Rev，2007，28(2):219-251．

[5] 王慶紅，楊于嘉，魏克倫，等．我國(guó)小于胎齡兒現(xiàn)狀分析[J]．中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2009，24(3)：177-180．

[6] Saggese G, Fanos M, Simi F. SGA children: auxological and metabolic outcomes the role of GH treatment[J]．J Matern Fetal Neonatal Med，2013，26 Suppl 2:64-67．

[7] Somm E, Vauthay DM, Guérardel A，et al. Early metabolic defects in dexamethasone-exposed and undernourished intrauterine growth restricted rats[J]．PLoS One，2012，7(11):e50131．

[8] Argente J, Mehls O, Barrios V. Growth and body composition in very young SGA children[J]．Pediatr Nephrol，2010，25(4):679-685．

[9] Carrascosa A, Audí L, Fernández-Cancio M，et al. Growth hormone secretory status evaluated by growth hormone peak after two pharmacological growth hormone release stimuli did not significantly influence the two-year catch-up growth induced by growth hormone therapy in 318 prepubertal short children with idiopathic growth retardation[J]．Horm Res Paediatr，2011，75(2):106-114．

[10] Iniguez G, González CA, Argandona F，et al. Expression and protein content of IGF-I and IGF-I receptor in placentas from small, adequate and large forgestational age newborns[J]．Horm Res Paediatr，2010，73(5):320-327．

[11] de Zegher F, Hokken-Koelega A．Growth hormone therapy for children born small for gestational age: height gain is less dose dependent over the long term than over the short term[J]．Pediatrics，2005，115(4):e458-462．

[12] Henwood MJ, Grimberg A, Moshang T Jr．Expanded spectrum of recombinant human growth hormone therapy[J]．Curr Opin Pediatr，2002，14(4):437-442．

[13] Huang Y, Chang Y. Regulation of pancreatic islet beta-cell mass by growth factor and hormone signaling[J]．Prog Mol Biol Transl Sci，2014，121:321-349．

[14] Lebl J, Lebenthal Y, Kolouskova S，et al.Metabolic impact of growth hormone treatment in short children born small for gestational age[J]. Horm Res Paediatr，2011，76(4):254-261．

[15] Saenger P, Czernichow P, Hughes I，et al．Small for gestational age: short stature and beyond[J]．Endocr Rev，2007，28(2):219-251．

[16] Dahlgren J, Wikland KA，Swedish Study Group for Growth Hormone Treatment. Final height in short children born small for gestational age treated with growth hormone[J]．Pediatr Res，2005，57(2):216-222．

[17] Henwood MJ, Grimberg A, Moshang T Jr．Expanded spectrum of recombinant human growth hormone therapy[J].Curr Opin Pediatr，2002，14(4):437-442．

[18] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組.矮身材兒童診治指南[J].中華兒科雜志,2008,46(6):428-430．

[19] Cohen P, Germak J, Rogol AD，et al．Variable degree of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor (IGF) sensitivity in children with idiopathic short stature compared with GH-deficient patients: evidence from an IGF-based dosing study of short children[J]．J Clin Endocrinol Metab，2010，95(5):2089-2098．

[20] Siklar Z, Ocal G, Berberoglu M，et al．Combined evaluation of IGF-1 and IGFBP-3 as an index of efficacy and safety in growth hormone treated patients[J]．J Clin Res Pediatr Endocrinol，2009，1(5):240-243．

[21] Cabrol S, Perin L, Colle M，et al．Evolution of IGF-1 in children born small for gestational age and with growth retardation, treated by growth hormone adapted to IGF-1 levels after 1 year[J]．Horm Res Paediatr，2011，76(6):419-427．

[22] Bell J, Parker KL, Swinford RD，et al．Long-term safety of recombinant human growth hormone in children[J]．J Clin Endocrinol Metab，2010，95(1):167-177．

[23] Trivin C, Souberbielle JC, Aubertin G，et al．Diagnosis of idiopathic growth hormone deficiency: contributions of data on the acid-labile subunit, insulin-like growth factor (IGF)-I and-II, and IGF binding protein-3[J]．J Pediatr Endocrinol Metab，2006，19(4):481-489．

[24] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組,《中華兒科雜志》編輯委員會(huì),梁雁，等.基因重組人生長(zhǎng)激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議[J].中華兒科雜志,2013,51(6):426-432.

[25] Divall SA, Radovick S. Growth Hormone and Treatment Controversy; Long Term Safety of rGH[J]. Curr Pediatr Rep，2013，1(2):128-132.

[26] Reynolds CM, Li M, Gray C.Early-life growth hormone treatment to offspring of undernourished mothers alters metabolic parameters in primary adipocytes in adulthood[J]．Growth Factors,2014,32(1):34-40．

[27] Phillip M, Lebenthal Y, Lebl J，et al. European multicentre study in children born small for gestational age with persistent short stature: comparison of continuous and discontinuous growth hormone treatment regimens[J]. Horm Res,2009,71(1):52-59.

[28] Sas T, Mulder P, Hokken-Koelega A. Body composition, blood pressure, and lipid metabolism before and during long-term growth hormone(GH) treatment in children with short stature born small for gestational age either with or without GH deficiency[J]. J Clin Endocrinol Metab,2000,85(10):3786-3792.

[29] Labarta JI, Ruiz JA, Molina I，et al.Growth and growth hormone treatment in short stature children born small for gestational age[J].Pediatr Endocrinol Rev,2009,6 Suppl 3:350-357.

(本文編輯：劉穎)

110032 沈陽(yáng)，沈陽(yáng)市兒童醫(yī)院兒童保健科

廖新(1977-)，女，副主任醫(yī)師。研究方向：兒童生長(zhǎng)發(fā)育及相關(guān)疾病的診治。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.03.002

R584.2+1

A

1674-3865(2015)03-0195-04

2015-05-18)