選擇性COX-2抑制劑與肺癌的免疫

梁崧 張卿

選擇性COX-2抑制劑與肺癌的免疫

梁崧 張卿

肺癌是腫瘤相關(guān)性死亡率第一的惡性腫瘤，多數(shù)患者臨床發(fā)現(xiàn)時已是晚期，這與肺癌在機(jī)體內(nèi)發(fā)生“免疫逃逸”及對機(jī)體的“免疫抑制”有關(guān)。單純化療藥物的毒、副作用對機(jī)體產(chǎn)生的不良反應(yīng)，會使機(jī)體免疫功能下降，加重腫瘤的“免疫逃逸”及“免疫抑制”，一些腫瘤免疫因子參與其中。通過了解肺癌相關(guān)的免疫因子在肺癌中的表達(dá)及作用，探討COX-2抑制劑與肺癌免疫的關(guān)系，進(jìn)而為肺癌的免疫治療方面探索新的治療方法。

環(huán)氧化酶-2抑制劑；肺癌；免疫

肺癌是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，在我國，近年來肺癌的發(fā)病率和死亡率也居惡性腫瘤的首位[1].。因此，對于肺癌的治療和預(yù)防顯得尤為重要。目前治療肺癌常用的方法主要有手術(shù)治療、化療、放療、靶向治療等綜合治療，但約70%～80%患者臨床發(fā)現(xiàn)已屬晚期[2].，已有廣泛的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，多數(shù)已喪失手術(shù)機(jī)會或已無法耐受手術(shù)，只能接受化療。目前非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)提倡鉑方案的化療，但其毒副作用較強(qiáng)，在殺傷大量癌細(xì)胞的同時，也殺傷了大量的正常細(xì)胞，使得機(jī)體的免疫力下降?；熕幬锫?lián)合選擇性環(huán)氧化酶-2(cyclo-oxygenase，COX-2)抑制劑可降低單純化療藥物所引起的不良反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞因子來增加腫瘤的免疫。腫瘤分泌的COX-2可誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的表達(dá)，其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。其中，一些腫瘤免疫抑制因子如吲哚胺2，3雙加氧酶(IDO)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、半乳糖凝集素-3(galectin-3)可被Treg誘導(dǎo)而在肺癌細(xì)胞中呈高表達(dá)，叉頭框蛋白p3(Foxp3)為Treg標(biāo)志，而COX-2抑制劑可抑制Treg功能[3].，可能影響上面4種免疫因子表達(dá)，故通過它們的變化可間接推斷出COX-2抑制劑對肺癌免疫方面的影響，本文將對上述4種免疫因子在肺癌中的表達(dá)及作用方面做一綜述。

1 COX-2、COX-2抑制劑及其對腫瘤的影響

COX-2是COX的同工酶，定位于核膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，它是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素過程中的限速酶，僅在細(xì)胞受到刺激時迅速從頭合成，參與體內(nèi)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)。COX-2過度表達(dá)可導(dǎo)致前列腺素合成增加，通過下調(diào)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和促進(jìn)腫瘤血管的生成而發(fā)揮致癌作用。已有研究表明COX-2在人體多種腫瘤中有廣泛表達(dá)，多數(shù)正常組織中檢測不到[4].。薛群研究結(jié)果顯示，COX-2在非小細(xì)胞肺癌組織中有較高水平的表達(dá)[5].，COX-2在NSCLC中的增強(qiáng)表達(dá)，并與腫瘤的發(fā)生、浸潤、轉(zhuǎn)移預(yù)后密切相關(guān)[6].。這為COX-2抑制劑用于肺癌的防治提供了重要線索和靶目標(biāo)。

COX-2抑制劑主要通過抑制環(huán)氧化酶發(fā)揮抗腫瘤作用，具有抑制腫瘤細(xì)胞增生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、改變腫瘤細(xì)胞周期及增強(qiáng)肺癌對化療的敏感性的作用。近年來，選擇性COX-2抑制劑塞來昔布[7].治療乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌等的基礎(chǔ)和臨床研究報道不斷涌現(xiàn)，但它與肺癌免疫相關(guān)的研究較少。郎哲等[8].研究顯示，尼美舒利單獨或聯(lián)合奧沙利鉑均能明顯抑制人肺癌裸鼠移植瘤的生長和移植瘤組織中COX-2、VEGF-C、VEGFR-3、survivin、β-catenin的表達(dá)，尼美舒利與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用提高了奧沙利鉑的抗腫瘤效果。另有研究表明，COX-2抑制劑能降低M2巨噬細(xì)胞的基因表達(dá)而提高細(xì)胞的免疫，可抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移[9].。COX-2抑制劑可通過提高免疫來對抗腦腫瘤生長，單獨用藥可延長生存期[10].。

2 TGF-β在肺癌的表達(dá)及作用

TGF-β家族，包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白、活化素、抑制素等。TGF-β分子量25 KD，是由兩個分子量為12.5 KD的亞基通過二硫鍵連接而成的同源二聚體，二聚體形式的TGF-β具有生物學(xué)活性。1985年TGF-β的基因克隆成功，并在大腸桿菌內(nèi)得到表達(dá)，在哺乳動物至少發(fā)現(xiàn)有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三個亞型，它們分別由不同的基因所編碼，通過同一種受體信號通路發(fā)揮功能[11].。而幾乎所有的腫瘤細(xì)胞內(nèi)可檢測到TGF-β mRNA，其中TGF-β1表達(dá)增高最為常見，TGF-β1也是研究TGF-β功能的焦點[12].。有研究表明，在腫瘤微環(huán)境中，各種各樣的細(xì)胞以自分泌和旁分泌的方式分泌TGF-β，包括腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、纖維母細(xì)胞[13].，TGF-β能夠促進(jìn)上皮細(xì)胞間葉化轉(zhuǎn)變/間葉細(xì)胞上皮化轉(zhuǎn)變(EMT/MET)，從而降低腫瘤細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)腫瘤中的血管生成以及逃脫免疫監(jiān)視[14].。TGF-β還與NSCLC發(fā)病有關(guān)，NSCLC患者血清TGF-β水平明顯高于肺良性疾病患者或正常人群，轉(zhuǎn)移患者高于無轉(zhuǎn)移的患者，化療后明顯降低，血清TGF-β水平可以作為NSCLC患者輔助診斷和疾病觀察的重要腫瘤標(biāo)志物之一[15].。TGF-β還在食管癌[16].、乳腺癌[17].、卵巢癌[18].等腫瘤中較正常人明顯增高。

3 Foxp3在腫瘤中的表達(dá)及作用

Foxp3是叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子家族的成員之一，其表達(dá)與人類自身免疫系統(tǒng)疾病及多種類型腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。人的Foxp3基因位于Xp11.23～q13.3，包含11個外顯子和10個內(nèi)含子，其cNDA全長1 869 bp。其表達(dá)產(chǎn)物為Foxp3蛋白，由431個氨基酸組成，含有3個區(qū)域，包括鋅指結(jié)構(gòu)域、亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域、叉頭狀結(jié)構(gòu)域，其中叉頭狀結(jié)構(gòu)域與核定位及DNA結(jié)合有關(guān)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)具有免疫無能性和免疫抑制性，CD4+.CD25+.Foxp3+.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞屬于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的一個亞群，以表達(dá)叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子為主要特征[19-20].，并以此區(qū)別于表達(dá)CD25(IL-2R)活化的CD4+.T細(xì)胞。Foxp3 mRNA的表達(dá)水平在肺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，其表達(dá)水平增高，能夠通過介導(dǎo)Treg的發(fā)育和活化，抑制機(jī)體產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸，使腫瘤得以進(jìn)行性生長。下調(diào)Foxp3基因的表達(dá)，降低Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能，將有助于提高機(jī)體的抗腫瘤免疫[21].。由于Treg在腫瘤免疫逃逸中具有重要作用，而Treg的發(fā)育和免疫抑制作用主要受Foxp3的調(diào)控[20-22].，所以提示，F(xiàn)oxp3與腫瘤的形成密切相關(guān)，且Foxp3在腫瘤的研究中日益受到重視[23-25].。有報道指出，肺癌患者體內(nèi)可出現(xiàn)Foxp3+.Treg的數(shù)量增加，并且Foxp3+.Treg數(shù)量的增加可能和腫瘤細(xì)胞的負(fù)荷有關(guān)[26-28].。Woo EY等[29].發(fā)現(xiàn)，在早期非小細(xì)胞肺癌患者外周血中即出現(xiàn)Foxp3+.Treg的增加，而Edward等[30].從肺癌組織中成功分離到腫瘤浸潤的Foxp3+.Treg，并在體外證實這種分離得到的Foxp3+.Treg可顯著抑制自體外周血淋巴細(xì)胞的增生。上述研究證實了Foxp3+.Treg與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。歷春博士[31].研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxp3在NSCLC組織中高表達(dá)，F(xiàn)oxp3的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期密切相關(guān)，與患者年齡、腫瘤大小、腫瘤的分化程度和組織學(xué)分型均無明顯相關(guān)性，F(xiàn)oxp3可能通過抑制機(jī)體的免疫功能和降低對化療藥物的敏感性而促進(jìn)肺癌的進(jìn)展。

4 IDO在肺癌中的表達(dá)及作用

IDO是人體肝外唯一催化色氨酸分子中吲哚環(huán)氧化裂解并沿犬尿氨酸途徑分解代謝的酶，在黏膜較多的肺、消化道、胸腺等器官中表達(dá)，正常組織微弱表達(dá)，在妊娠、器官移植和腫瘤等特殊或病理狀態(tài)下IDO表達(dá)增強(qiáng)，并參與介導(dǎo)局部免疫抑制[32].。人類IDO基因位于第8號染色體，長約15 000 bp，有10個外顯子和9個內(nèi)含子；啟動子端有多個重復(fù)序列元件，可對IFN-刺激產(chǎn)生反應(yīng)。編碼IDO相對分子質(zhì)量約42 000，由403個氨基酸組成，主要在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮作用，人體調(diào)控IDO表達(dá)主要是IFN-等細(xì)胞因子[33].。當(dāng)腫瘤抗原刺激巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞后，就會通過產(chǎn)生IDO來改變微環(huán)境內(nèi)色氨酸及其代謝產(chǎn)物的局部濃度來抑制T細(xì)胞的腫瘤抗原特異性克隆增生，而腫瘤細(xì)胞在IFN-刺激下產(chǎn)生的IDO也能夠使其免受機(jī)體的免疫系統(tǒng)攻擊。早在1986年，Hiroaki等[34].首次報道IDO表達(dá)在肺癌組織中明顯增強(qiáng)，其平均水平是良性病變的5倍，最高水平是良性病變的20余倍。近年來，有研究證實肺癌患者體內(nèi)除腫瘤組織中IDO mRNA水平高表達(dá)外，其癌旁組織亦有IDO表達(dá)[35-36].。在肺癌當(dāng)中，有研究[37].顯示IDO在肺癌組織中呈高表達(dá)，且與腫瘤轉(zhuǎn)移、進(jìn)展密切相關(guān)，并且化療對其表達(dá)有影響。另有研究結(jié)果顯示，與健康人對照組比較，肺癌患者體內(nèi)色氨酸度降低，而IDO呈現(xiàn)高活性狀態(tài)，且隨臨床分期的增加，IDO的活性有增高趨勢[38-39].。孫威等[40].研究結(jié)果表明NSCLC患者體內(nèi)IDO活性增強(qiáng)，且IDO活性與腫瘤大小成正相關(guān)，進(jìn)展期IDO活性明顯大于早期患者。

5 Galectin-3在肺癌中的表達(dá)及作用

Galectin-3是乳糖凝集素家族的一員，每種半乳糖凝集素均含有至少一個糖識別結(jié)構(gòu)域，每一個糖識別結(jié)構(gòu)域都能特異性識別β-半乳糖苷。目前，在哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)15種半乳糖凝集素，根據(jù)糖類識別結(jié)構(gòu)域不同可分為三類：一類為標(biāo)準(zhǔn)型，只含有一個糖識別結(jié)構(gòu)域，以單體或二聚體形式存在于體內(nèi)，包括Galectin-1、2、5、7、10、11、13、14和15；一類為串聯(lián)重復(fù)型，含有兩個不同的糖識別結(jié)構(gòu)域，包括Galectin-4、6、8、9和12；一類為嵌合體型，由一個糖識別結(jié)構(gòu)域和一個非凝集素結(jié)構(gòu)域組成，如Galectin-3[41-43].。Galectin-3在人體組織分布廣泛，主要分布于上皮細(xì)胞和髓樣/變形細(xì)胞，如大腸、小腸、腎臟、肺、胸腺、乳腺和前列腺上皮細(xì)胞及各種腺體的導(dǎo)管細(xì)胞等[44].，是半乳糖苷結(jié)合蛋白家族中研究最成熟的一員。研究表明，Galectin-3參與一系列生物學(xué)功能，包括細(xì)胞增生和分化，腫瘤細(xì)胞黏附，血管生成，細(xì)胞凋亡，腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移等[45-46].。在消化系統(tǒng)惡性腫瘤、肺癌、腦腫瘤細(xì)胞中，都已證明Galectin-3較其正常細(xì)胞有較高表達(dá)率[47].。Galectin-3在CD133＋.肺腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，在其細(xì)胞內(nèi)以及細(xì)胞膜上均有表達(dá)且均高于CD133－.細(xì)胞內(nèi)以及細(xì)胞膜的表達(dá)量[48].。王緒林等[49].研究發(fā)現(xiàn)小鼠lewis腫瘤對照組中Galectin-3呈高表達(dá)。黃志偉的研究中[50].，110例非小細(xì)胞肺癌組織中半乳糖凝集素-3蛋白陽性表達(dá)80例，陽性率為72.7%，癌旁組織和良性腫瘤組織中陽性表達(dá)及陽性率分別為15例(30%)，16例(32%)。本研究顯示在非小細(xì)胞肺癌中半乳糖凝集素-3的陽性率顯著高于正常肺組織和癌旁組織，說明其表達(dá)異常或許同肺癌發(fā)生有關(guān)。

6 展望

目前在肺癌的治療領(lǐng)域中，化療仍占主導(dǎo)地位，但化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，對正常細(xì)胞也有相當(dāng)程度的損害。毒性反應(yīng)成為化療時使用劑量受到的關(guān)鍵因素，也影響到了患者的生存質(zhì)量。腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移的能力間接上是由于COX-2對機(jī)體的抗腫瘤免疫的抑制，所以抑制COX-2以減少前列腺素的合成，就有可能阻斷腫瘤的發(fā)生。選擇性COX-2抑制劑可協(xié)同化療藥物，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、增強(qiáng)對肺癌細(xì)胞的免疫，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的生長，從而增強(qiáng)化療藥物療效，還可以減輕化療藥物的毒性，克服化療藥物的耐藥性，同時COX-2抑制劑還可以通過細(xì)胞因子的作用增強(qiáng)對化療的敏感性[51].。因此化療藥聯(lián)合COX-2抑制劑有望成為肺癌治療的新途徑，抑制COX-2的表達(dá)對于防止肺癌發(fā)生、發(fā)展可能具有重要意義。

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2014-11-20)

1005-619X(2015)03-0228-04

10.13517/j.cnki.ccm.2015.03.002

010059內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)重大科研項目(NYFYZD2012001)

張卿