膿毒癥胃腸功能障礙的研究新進(jìn)展

金水芳 江榮林?

膿毒癥胃腸功能障礙的研究新進(jìn)展

金水芳 江榮林?

膿毒癥是具有感染依據(jù)的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），是各種感染、重度燒創(chuàng)傷、休克及外科大手術(shù)后等臨床危急重癥患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是誘發(fā)膿毒性休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、多器官功能障礙綜合征（MODS）的重要原因［1，2］。近年來(lái)，膿毒癥發(fā)病率逐漸升高，其病死率高達(dá)30%～70%［3］，已成為危重病領(lǐng)域的重大課題和難題。隨著危急重癥醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，已證實(shí)胃腸道是膿毒癥的重要靶器官之一，膿毒癥最常累及胃腸道，造成腸黏膜上皮水腫，上皮細(xì)胞膜及細(xì)胞間連接斷裂，細(xì)胞壞死，上皮從絨毛頂端開(kāi)始脫落，甚至黏膜全層脫落而形成潰瘍，腸道通透性增加、腸屏障功能受損，腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素得以吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)而發(fā)生細(xì)菌易位，使SIRS加劇、失控，誘發(fā)MODS危及患者生命。本文探討近年來(lái)膿毒癥胃腸功能障礙的可能發(fā)生機(jī)制及其胃腸功能保護(hù)策略。

1 膿毒癥胃腸功能障礙的發(fā)生機(jī)制

膿毒癥的發(fā)展過(guò)程有多種機(jī)制參與，如炎癥反應(yīng)失控、免疫功能紊亂以及神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫失調(diào)等，胃腸系統(tǒng)在這一病理過(guò)程中也發(fā)生著劇烈變化［4］。胃腸內(nèi)、外嚴(yán)重感染均可致胃腸損害，尤其在嚴(yán)重感染時(shí)循環(huán)系統(tǒng)不穩(wěn)定，血流動(dòng)力學(xué)改變，胃腸是受影響最嚴(yán)重的器官［5］。腸道灌注不足及代謝改變是導(dǎo)致胃腸功能障礙的根本原因之一，但對(duì)胃腸道功能損害的機(jī)制和特征仍然不清楚，且缺乏統(tǒng)一的指標(biāo)評(píng)價(jià)。近年來(lái)有關(guān)胃腸功能障礙的機(jī)制研究，主要包括以下幾個(gè)方面。

1.1 胃腸道黏膜屏障的損害 正常胃腸道黏膜屏障由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障和免疫屏障等共同組成。機(jī)械屏障由腸道黏膜的上皮細(xì)胞和細(xì)胞間的緊密連接構(gòu)成，正常腸黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接與菌膜三者構(gòu)成腸道的機(jī)械屏障，通過(guò)調(diào)節(jié)具有免疫功能的細(xì)胞和細(xì)胞間水溶性介質(zhì)的流動(dòng)，從而有效阻止細(xì)菌及內(nèi)毒素等有害物質(zhì)穿透黏膜進(jìn)入深部組織。因而機(jī)械屏障是阻擋微生物入侵的第一道防線?；瘜W(xué)屏障是由黏膜上皮細(xì)胞分泌的黏液、消化液以及腸腔內(nèi)正常寄生菌產(chǎn)生的抑菌物質(zhì)構(gòu)成，黏液中含有的補(bǔ)體成分可增加溶菌酶及免疫球蛋白的抗菌作用，而黏蛋白可以阻止細(xì)菌等微生物粘附于上皮細(xì)胞，使其易隨胃腸蠕動(dòng)而排出體外。這些功能分別有相應(yīng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，是防止腸道內(nèi)有害物質(zhì)和病原體進(jìn)人機(jī)體內(nèi)環(huán)境，并維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一道重要屏障。腸道是人體最大的細(xì)菌庫(kù)，寄居著大約1013～1014個(gè)細(xì)菌，99%左右為專性厭氧菌，腸道內(nèi)常駐菌群的數(shù)量、分布相對(duì)恒定，形成一個(gè)相互依賴又相互作用的微生態(tài)系統(tǒng)，此微生態(tài)系統(tǒng)平衡即構(gòu)成腸道的生物屏障。腸黏膜上皮細(xì)胞分泌的以分泌型免疫球蛋白A（IgA）為主的抗體以及黏膜下淋巴組織共同組成免疫屏障，分泌型IgA是腸黏膜表面主要免疫效應(yīng)分子，對(duì)消化道黏膜防御起著重要作用，可抑制腸道內(nèi)的細(xì)菌黏附腸道粘膜表面，還可中和腸道內(nèi)的毒素、酶和病毒，尤其對(duì)腸道菌群中的革蘭陰性桿菌具有特殊的親和力，能包被細(xì)菌，封閉細(xì)菌與腸上皮細(xì)胞結(jié)合的特異部位，避免細(xì)菌穿透腸上皮發(fā)生易位，是阻止細(xì)菌易位的重要環(huán)節(jié)。它是防御病菌在腸道黏膜粘附和定植的一道重要防線［6］。

1.2 腸道細(xì)菌/內(nèi)毒素易位 正常生理狀態(tài)下，由于腸系膜淋巴結(jié)的作用，細(xì)菌不會(huì)易位。在胃腸外因素的作用下，胃腸道釋放毒素，使胃腸道通透性增加，導(dǎo)致胃腸道成為細(xì)菌入侵的門(mén)戶。當(dāng)胃腸道黏膜屏障受到損害時(shí)，一方面腸黏膜缺血缺氧使腸上皮細(xì)胞有氧代謝發(fā)生障礙，引起細(xì)胞水腫和壞死，細(xì)胞間緊密連接結(jié)構(gòu)斷裂，腸上皮通透性增加；另一方面引起細(xì)胞酸中毒，細(xì)胞代謝障礙導(dǎo)致組織損傷，胃酸、膽汁、粘多糖等分泌排出障礙，溶菌酶產(chǎn)生減少，細(xì)菌過(guò)度繁殖，腸道微生態(tài)失調(diào)，大量致病菌或條件致病菌生長(zhǎng)繁殖占優(yōu)勢(shì)，在腸道內(nèi)產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物和內(nèi)毒素。免疫屏障系統(tǒng)受侵害，胃腸黏膜相關(guān)淋巴組織受到損害，黏膜內(nèi)抗原的增加、B淋巴細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化同時(shí)受到影響，腸道組織血供減少，腸管動(dòng)力性障礙/擴(kuò)張，腸壁黏膜屏障破壞及黏膜通透性增加，腸黏液中分泌型IgA分泌減少，從而胃腸道內(nèi)的細(xì)菌及內(nèi)毒素會(huì)趁機(jī)發(fā)生易位，進(jìn)一步導(dǎo)致腸源性膿毒癥、菌毒血癥、SIRS、休克甚至MODS的發(fā)生［7］。

1.3 炎癥介質(zhì)和免疫功能紊亂 胃腸道是重要的免疫器官，人體分泌免疫球蛋白的細(xì)胞＞70%分布在胃腸道。胃腸免疫系統(tǒng)由胃腸道黏膜相關(guān)淋巴組織和彌散免疫細(xì)胞組成，當(dāng)消化道黏膜受到抗原作用后，黏膜內(nèi)淋巴組織隨即產(chǎn)生免疫應(yīng)答并向消化管分泌免疫球蛋白，以抵御細(xì)菌、病毒及其它有害物質(zhì)侵入，其免疫機(jī)制主要包括天然免疫和獲得性免疫兩種。最近的研究表明［8～10］，具有相同的亮氨酸重復(fù)區(qū)域及Toll-白細(xì)胞介素-1（IL-1）受體區(qū)域的Toll樣受體（TLRs），是非常重要的天然免疫跨膜受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，它能識(shí)別外界抗原，從而使機(jī)體通過(guò)免疫細(xì)胞表面的TLR來(lái)識(shí)別病原相關(guān)分子模式（PAMPs），并且刺激生成細(xì)胞因子。胃腸道的多種細(xì)胞均可以表達(dá)TLR，但不同的TLRs僅僅識(shí)別不同的病原體。考慮到腸道菌群以革蘭陰性桿菌為主，因此，在腸源性膿毒癥和MODS的發(fā)病中，主要以識(shí)別LPS為主的TLR2和TLR4起主導(dǎo)作用。正常情況腸黏膜，腸上皮細(xì)胞表達(dá)TLR3和TLR5，而幾乎不表達(dá)TLR2和TLR4，但當(dāng)腸道出現(xiàn)炎癥狀態(tài)時(shí)，卻可以檢測(cè)到TLR2和TLR4的表達(dá)。TLR2和TLR4可迅速識(shí)別革蘭陰性菌釋放的內(nèi)毒素，通過(guò)其他輔助蛋白的協(xié)同作用，活化并激活炎性細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，引發(fā)防御素和抗菌蛋白的大量急性釋放。獲得性免疫系統(tǒng)又稱特異性免疫系統(tǒng)，是天然免疫反應(yīng)的高級(jí)進(jìn)化形式，由經(jīng)典的抗體、淋巴細(xì)胞（包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞）和免疫器官組成，其主要特點(diǎn)為對(duì)外來(lái)抗原具有特異性識(shí)別、免疫記憶和清除的生物學(xué)功能。研究表明［11］，核轉(zhuǎn)錄因子可以與多種基因啟動(dòng)子的特殊位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合，在炎癥因子和免疫基因的表達(dá)中發(fā)揮重要作用。如NF-κB是真核細(xì)胞內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子，在MODS炎癥機(jī)制中起到重要作用，在許多編碼細(xì)胞因子和附分子基因調(diào)控區(qū)都存在κB位點(diǎn)，這尤其對(duì)于那些受NF-κB調(diào)控的基因及其表達(dá)的產(chǎn)物來(lái)說(shuō)，其感染導(dǎo)致MODS的重要臟器發(fā)病的主要細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)。在膿毒癥及胃腸炎癥性疾病發(fā)生時(shí)，由于NF-κB活性的改變，其可介導(dǎo)腸上皮細(xì)胞緊密連接，導(dǎo)致細(xì)胞通透性增加和腸道平滑肌細(xì)胞收縮性降低。當(dāng)膿毒癥發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，細(xì)菌LPS的多種免疫活性細(xì)胞被TLR4激活，釋放大量多種細(xì)胞因子和淋巴因子，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1、IL-6、IL-8、MIF、MCP-1和HMGB1，這些細(xì)胞因子對(duì)腸黏膜來(lái)說(shuō)均是潛在性的促炎因子，當(dāng)這些因子增多，導(dǎo)致免疫活性細(xì)胞的反應(yīng)強(qiáng)烈，炎癥反應(yīng)將明顯加重，機(jī)體處于SIRS狀態(tài)。更為重要的是，TNF-α可能是導(dǎo)致胃腸功能障礙最重要的炎癥因子之一，在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展中起到極其重要的作用，同時(shí)TNF-α還主導(dǎo)腸上皮細(xì)胞的更新作用［4］。隨著對(duì)膿毒癥研究的日益深入，膿毒癥胃腸道免疫機(jī)制牽涉到機(jī)體天然免疫系統(tǒng)與獲得性免疫系統(tǒng)，其狀態(tài)與膿毒癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸顯著相關(guān)。

膿毒癥的發(fā)生與胃腸道免疫功能紊亂密切相關(guān)，突出表現(xiàn)為細(xì)胞免疫功能受到抑制，其中大量免疫細(xì)胞特別是淋巴細(xì)胞凋亡進(jìn)而誘發(fā)免疫功能失調(diào)也被認(rèn)為是膿毒癥發(fā)生的重要機(jī)制之一［8，12］。膿毒癥患者的免疫反應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，因此，為了扭轉(zhuǎn)膿毒癥過(guò)程中免疫功能紊亂狀態(tài)，需要正確評(píng)估每位患者的免疫狀態(tài)，進(jìn)行個(gè)體化的調(diào)節(jié)治療，開(kāi)發(fā)、設(shè)計(jì)新的干預(yù)方案和策略，才能有效改善膿毒癥患者的預(yù)后。

2 膿毒癥胃腸功能的保護(hù)

膿毒癥的預(yù)后與疾病的早期診斷、充分容量補(bǔ)給、保護(hù)胃腸黏膜、恢復(fù)胃腸運(yùn)動(dòng)、維持腸道微生態(tài)平衡、有效抗生素治療及原發(fā)病治療等措施有密切關(guān)系。因此，預(yù)防及修復(fù)胃腸道損傷對(duì)改善患者的預(yù)后，已越來(lái)越引起關(guān)注?？紤]到胃腸功能障礙是重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）危重病患者死亡的主要原因之一，因而ICU危重癥預(yù)防性保護(hù)胃腸功能，應(yīng)注意和重視下面幾個(gè)途徑。

2.1 早期加強(qiáng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持 胃腸功能障礙患者早期加強(qiáng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，一方面可以供給腸道本身需要的特殊營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，維護(hù)腸黏膜正常的結(jié)構(gòu)與屏障功能，促進(jìn)內(nèi)臟血液循環(huán)和分泌，另一方面也有助于防止腸黏膜萎縮，促進(jìn)腸蠕動(dòng)及腸功能恢復(fù)，減少繼發(fā)感染的機(jī)會(huì)。研究表明早期腸道營(yíng)養(yǎng)可以降低腸淋巴組織和肝臟中大腸桿菌的易位數(shù)量，而早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)患者的免疫學(xué)指標(biāo)CD3、CD4、CD4/CD8、自然殺傷細(xì)胞活性明顯增強(qiáng)，血清前白蛋白也顯著升高［13，14］。

2.2 胃腸道微生態(tài)調(diào)節(jié) 胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)是最為重要、最為復(fù)雜的人體微生態(tài)系統(tǒng)。從腸道微生態(tài)角度維持胃腸道屏障功能的完整性和調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)平衡有著及其重要的臨床意義［15］。調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)平衡可以從兩方面入手，一方面選擇補(bǔ)充某些益生菌和微生態(tài)制劑，如乳酸桿菌和雙歧桿菌是胃腸道有益菌的主體，是胃腸道黏膜屏障的重要組成部分，與胃腸道的免疫、營(yíng)養(yǎng)及正常功能的維持緊密相關(guān)。另一方面選擇性殺滅某些潛在性致病菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌等，即通過(guò)選擇性應(yīng)用某些抗生素，清除腸道致病微生物和內(nèi)毒素，以調(diào)節(jié)腸道菌群、增加胃腸動(dòng)力、提高腸道局部免疫力并加快胃腸黏膜的更新修復(fù)。

2.3 藥物治療 由于胃腸道解剖結(jié)構(gòu)及功能的復(fù)雜性，至今無(wú)特效的藥物治療。藥物一定程度上可改善胃腸功能、修復(fù)及保護(hù)胃腸黏膜，減少細(xì)菌易位的發(fā)生，但其療效還是有限的。（1）谷氨酰胺（Glutamine）：谷氨酰胺是腸道黏膜細(xì)胞代謝必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)維持腸道黏膜上皮結(jié)構(gòu)的完整性有著及其重要的作用。臨床研究表明［16，17］，胃腸外營(yíng)養(yǎng)供給谷氨酰胺一方面可增加腸道營(yíng)養(yǎng)，有效地防止腸黏膜萎縮，降低胃腸通透性，保持正常腸道黏膜結(jié)構(gòu)及蛋白質(zhì)含量；另，一方面通過(guò)增強(qiáng)腸道細(xì)胞活性，改善腸道免疫功能，減少腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素的易位，從而減輕胃腸原發(fā)病引起的全身性炎癥反應(yīng)。作為腸動(dòng)力的主要來(lái)源，谷氨酰胺還可以保持腸道分泌型IgA漿細(xì)胞的數(shù)量平衡，維持腸黏膜淋巴組織的數(shù)量及功能，增強(qiáng)腸黏膜免疫屏障功能，降低細(xì)菌、毒素的易位發(fā)生的機(jī)會(huì)，減少腸源性感染的發(fā)生率。（2）胃腸激素類：包括生長(zhǎng)激素、胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）、血管活性腸肽（VIP）、三葉因子（TFF）等。一個(gè)RCT的前瞻性臨床對(duì)照表明生長(zhǎng)激素能夠刺激胃腸適應(yīng)和促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收，明顯降低胃腸外營(yíng)養(yǎng)的需求［18］。GLP-2是腸道L-內(nèi)分泌細(xì)胞合成的一種多肽類激素，主要通過(guò)介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)活性，是胃腸內(nèi)在的營(yíng)養(yǎng)因子，具有降低胃排空、蠕動(dòng)和胃酸分泌等作用，促進(jìn)胃腸黏膜生長(zhǎng)和調(diào)節(jié)損傷后的修復(fù)，來(lái)增強(qiáng)黏膜細(xì)胞屏障功能［19］。VIP是由免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生的一種活性多肽片段，與胃腸道疾病有著密切的關(guān)系，通過(guò)下調(diào)促炎癥細(xì)胞因子和上調(diào)抑炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，對(duì)治療膿毒性休克患者胃腸功能障礙具有重要價(jià)值，是膿毒癥休克治療中有潛力的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)［20］。TFF是三葉肽家族的一員，對(duì)胃腸黏膜具有保護(hù)作用的一類新型因子，在腸道杯狀細(xì)胞內(nèi)大量合成，通過(guò)促進(jìn)受損黏膜周圍完好的上皮細(xì)胞向黏膜損傷表面遷移覆蓋，并與黏液中的糖蛋白等物質(zhì)相互作用，形成能抵抗黏膜表層有害物質(zhì)的黏液凝膠層，來(lái)保護(hù)腸道黏膜的完整性［21］。（3）中藥：大量研究已證實(shí)中藥對(duì)腸道屏障有一定的保護(hù)作用，尤其是益氣溫陽(yáng)類（如參附注射液）和通里攻下類（如大黃，大承氣湯）的腸道的保護(hù)作用在臨床應(yīng)用中得到了證實(shí)［22～24］。參附注射液具有益氣溫陽(yáng)的作用，可增強(qiáng)小腸運(yùn)動(dòng)和平滑肌緊張度，并減少腸道內(nèi)毒素，清除氧自由基，改善腸系膜微循環(huán)，增加微循環(huán)灌注，防止缺血、缺氧所致腸黏膜損傷，從而促進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)改善。大黃可促進(jìn)腸蠕動(dòng)，縮小腸道細(xì)菌庫(kù)/內(nèi)毒素池，維護(hù)胃腸屏障功能；同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)大黃可以預(yù)防腸缺血后再灌注損傷，防止腸源性細(xì)菌/內(nèi)毒素易位，降低內(nèi)毒素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等靶細(xì)胞的刺激，使細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)造成的損傷易于控制，臟器功能逐步恢復(fù)。

綜上所述，胃腸道是人體最大的免疫器官之一，胃腸道既是SIRS、MODS時(shí)最易受損的靶器官，又是SIRS、MODS的啟動(dòng)器官。胃腸道損傷主要表現(xiàn)為腸黏膜機(jī)械屏障受損、胃腸道缺血缺氧、胃腸微生態(tài)紊亂，進(jìn)一步造成胃腸功能損傷，從而可導(dǎo)致細(xì)菌和內(nèi)毒素易位，進(jìn)而刺激大量細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)釋放，造成機(jī)體器官損傷，誘發(fā)MODS。所以胃腸道保護(hù)是防治膿毒癥的重點(diǎn)，而如何保護(hù)和及時(shí)修復(fù)胃腸道屏障功能又是研究的關(guān)鍵。

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浙江省中醫(yī)藥防治重大疾病攻關(guān)計(jì)劃（2012ZGG001）

310006 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

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